HCG (Human Chorionic Gonadotropin)

1. Panoramica e Avvertenza sulla Classificazione

La gonadotropina corionica umana (hCG) è un ormone glicoproteico prodotto fisiologicamente dal sinciziotrofoblasto della placenta in via di sviluppo dal momento dell'impianto. Salva il corpo luteo della gravidanza iniziale dalla luteolisi, mantiene la produzione di progesterone fino a quando l'unità fetoplacentare diventa autonoma e svolge ruoli aggiuntivi nell'immuno-tolleranza, nell'angiogenesi e nella recettività uterina [21][25].

Un punto di terminologia è importante fin dall'inizio: l'hCG non è strettamente un peptide. È una glicoproteina eterodimerica composta da due subunità associate non covalentemente, una catena alfa di 92 amminoacidi e una catena beta di 145 amminoacidi, con circa il 30% della sua massa costituita da oligosaccaridi N-linked e O-linked [20][21][25]. Il suo peso molecolare (circa 36,7 kDa) e la sua estesa glicosilazione post-traduzionale la collocano saldamente nella famiglia degli ormoni glicoproteici insieme all'ormone luteinizzante (LH), all'ormone follicolo-stimolante (FSH) e all'ormone tireostimolante (TSH) [20]. È inclusa qui, e in molti riferimenti a terapie peptidiche, perché i medici la prescrivono routinariamente negli stessi algoritmi di trattamento dei peptidi corti come la gonadorelin, la triptorelin e la buserelin, e perché agisce sullo stesso recettore (LHCGR) dell'LH endogeno. I lettori dovrebbero, tuttavia, comprendere che l'etichetta di peptide è una questione di consuetudine clinica piuttosto che di accuratezza biochimica.

L'hCG è approvata dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA) per tre indicazioni cliniche: (1) induzione dell'ovulazione e della gravidanza in donne infertili anovulatorie che sono state pre-trattate con un agente follicolo-stimolante; (2) casi selezionati di ipogonadismo ipogonadotropo maschile, con o senza supplementazione di FSH, per indurre la spermatogenesi e la produzione di androgeni testicolari; e (3) criptorchidismo prepuberale non dovuto a ostruzione anatomica [9][23]. È approvata con diversi nomi commerciali: Ovidrel (coriogonadotropina alfa ricombinante, EMD Serono), Pregnyl (hCG derivata da urine, Organon) e Novarel (hCG derivata da urine, Ferring) [23].

Off-label, l'hCG è ampiamente utilizzata in andrologia per preservare il volume testicolare e la spermatogenesi durante la terapia sostitutiva con testosterone (TRT), per riavviare la funzione endogena dopo esposizione ad steroidi anabolizzanti-androgeni (AAS) e come monoterapia in uomini selezionati con bassi livelli di testosterone sintomatici ma normali [3][12][15][16]. NON è approvata per la perdita di peso, e decenni di prove controllate, culminate in azioni di applicazione sostenute da parte della FDA e della FTC contro prodotti omeopatici e da banco, confermano che il protocollo dietetico di Simeons (hCG più 500 kcal/giorno) non produce una perdita di peso maggiore della sola restrizione calorica [4][5].

Classe molecolare

Eterodimero glicoproteico (non strettamente un peptide)

Subunità

Alfa 92 aa (condivisa con LH, FSH, TSH) + Beta 145 aa (specifico per CG, include peptide C-terminale)

Peso molecolare

Circa 36,7 kDa (fortemente glicosilato, ~30% di carboidrati in massa)

Recettore

LHCGR (recettore dell'ormone luteinizzante/corogonadotropina), GPCR accoppiato a Gs condiviso con LH

Emivita

hCG urinario circa 37 ore terminale; hCG ricombinante (corogonadotropina alfa) circa 36 ore dopo la somministrazione sottocutanea

Vie

Intramuscolare (hCG urinario), sottocutaneo (r-hCG, anche hCG urinario off-label)

Stato FDA

Approvato per l'induzione dell'ovulazione, la luteinizzazione, l'ipogonadismo ipogonadotropo maschile e il criptorchidismo. NON approvato per la perdita di peso.

Stato WADA

Proibito nei maschi in ogni momento (S2 Ormoni peptidici)

2. Struttura Molecolare

Architettura Eterodimerica

L'hCG è assemblata da due catene polipeptidiche geneticamente distinte che si associano non covalentemente per formare l'eterodimero biologicamente attivo [20][25]:

• Subunità Alfa (CGA): 92 amminoacidi, codificata dal singolo gene CGA sul cromosoma 6q14-q21. Questa subunità è condivisa con LH, FSH e TSH. Contiene dieci residui di cisteina che formano cinque legami disolfuro intracatena e due siti di glicosilazione N-linked in Asn52 e Asn78.
• Subunità Beta (CGB): 145 amminoacidi, codificata da un cluster di geni CGB sul cromosoma 19q13.3 (CGB1, CGB2, CGB3/5, CGB7, CGB8). La subunità beta è unica per la gonadotropina corionica e conferisce specificità biologica. Contiene dodici cisteine che formano sei legami disolfuro (incluso un nodo di cistina) e porta quattro siti di glicosilazione: due N-linked (Asn13, Asn30) e due O-linked (Ser121, Ser127) sul peptide C-terminale.

Rispetto all'LH-beta, l'hCG-beta ha un'estensione C-terminale di 24 amminoacidi (il peptide C-terminale, CTP), residui 121-145, che porta quattro O-glicani di tipo mucina legati alla serina. Questo CTP è unico per la gonadotropina corionica ed è il principale determinante della lunga emivita circolante dell'hCG, poiché gli O-glicani sialilati proteggono la molecola dalla clearance epatica tramite il recettore dell'asialoglicoproteina [21][25].

Glicosilazione e Bioattività

Il contenuto di carboidrati dell'hCG varia a seconda della fonte e del contesto fisiologico o patologico. L'hCG urinaria della gravidanza precoce contiene glicani altamente sialilati ed eterogenei; l'hCG iperglicosilata (H-hCG) dal citotrofoblasto invasivo ha distinte strutture O-linked core-2 e si ritiene che medi l'invasione trofoblastica [21]. La coriogonadotropina alfa ricombinante (Ovidrel), prodotta in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO), ha un profilo glicanico definito con pattern di sialilazione leggermente diversi dal prodotto urinario ma con legame equivalente al LHCGR e bioattività clinica [17][22][23].

La desialilazione in vitro accelera drasticamente la clearance e abolisce la bioattività in vivo senza influenzare il legame al recettore in vitro, sottolineando il ruolo farmacocinetico degli acidi sialici terminali [21].

3. Recettore e Meccanismo

LHCGR: Condiviso con l'Ormone Luteinizzante

L'hCG si lega e attiva il recettore dell'ormone luteinizzante/coriogonadotropina (LHCGR), un recettore accoppiato a proteina G a sette trasmembrane espresso nelle cellule tecali e granulari ovariche, nelle cellule di Leydig testicolari e a livelli inferiori nell'endometrio uterino, nel corpo luteo, nel trofoblasto e in specifici tessuti extragonadici [21][25]. L'LHCGR si accoppia principalmente alla proteina Gs, attivando l'adenilato ciclasi e aumentando il cAMP intracellulare, che guida la traslocazione della proteina di regolazione acuta steroideogenica (StAR) e la mobilizzazione del colesterolo nella membrana mitocondriale interna per la conversione in pregnenolone da parte di CYP11A1.

Sebbene hCG e LH condividano lo stesso recettore, differiscono nella cinetica di attivazione del recettore: l'hCG si lega con maggiore affinità e produce una risposta cAMP più sostenuta rispetto all'LH a concentrazioni equimolari, riflettendo le differenze nelle interazioni della regione cerniera delle loro subunità beta [21][25]. Clinicamente, ciò si traduce in un hCG sostanzialmente più potente su base molare e marcatamente più duraturo dell'LH, rendendo l'hCG il sostituto farmacologico pratico dell'LH nei regimi di sostituzione gonadotropinica.

Effetti Cellulari

Nelle cellule granulari e tecali ovariche, l'attivazione dell'LHCGR guida la produzione di androgeni dalle cellule tecali (substrato per l'aromatizzazione granulare) e, dopo il picco di LH di metà ciclo, induce la luteinizzazione, l'ovulazione e la secrezione di progesterone dal corpo luteo. Nelle cellule di Leydig, l'attivazione dell'LHCGR guida la biosintesi del testosterone che supporta concentrazioni di androgeni intratesticolari 50-100 volte superiori a quelle sieriche, necessarie per la spermatogenesi supportata dalle cellule di Sertoli [2][19]. Nel corpo luteo della gravidanza precoce, l'hCG placentare sostiene la produzione di progesterone che mantiene l'integrità deciduale [21].

Testosterone Intratesticolare (ITT)

Un'osservazione fondamentale in endocrinologia riproduttiva maschile è che la spermatogenesi dipende da concentrazioni di testosterone intratesticolare 50-100 volte superiori a quelle sieriche, che non possono essere mantenute dalla terapia sostitutiva sistemica con testosterone a nessun dosaggio clinicamente accettabile. Quando il testosterone esogeno sopprime l'LH tramite feedback negativo, le cellule di Leydig cessano la produzione endogena di testosterone, l'ITT scende all'1-2% del basale e la spermatogenesi fallisce [2][19]. L'hCG bypassa il blocco ipotalamo-ipofisario stimolando direttamente l'LHCGR delle cellule di Leydig, ripristinando l'ITT nonostante la soppressione ipofisaria [2]. Questo meccanismo è la logica per la co-somministrazione di hCG a basso dosaggio durante la TRT per preservare la fertilità [3][12][15][16].

4. Farmacocinetica

hCG Urinaria (Pregnyl, Novarel)

Dopo iniezione intramuscolare, l'hCG urinaria viene assorbita lentamente, raggiungendo la concentrazione sierica di picco a circa 6-12 ore. La biodisponibilità è elevata (circa 60-80%). L'emivita di eliminazione terminale è di circa 37 ore, guidata dalla clearance renale della glicoproteina intatta [22][23]. Dopo una dose IM di 5.000 UI, l'hCG sierica rimane rilevabile per 10-14 giorni, il che è clinicamente rilevante per l'interferenza con i test di gravidanza dopo il trattamento per la fertilità.

hCG Ricombinante (Ovidrel, coriogonadotropina alfa)

L'hCG ricombinante sottocutanea alla dose di etichetta di 250 μg produce una concentrazione sierica di picco di circa 100 UI/L a 12-24 ore con un'emivita terminale di circa 30-36 ore [1][17][22][23]. La biodisponibilità dopo iniezione sottocutanea è di circa 40-50%. 250 μg di r-hCG sono approssimativamente bioequivalenti a 6.000-7.000 UI di hCG urinaria per l'endpoint clinico di innesco della maturazione follicolare finale, sebbene lo studio pivotale originale l'abbia confrontata con 10.000 UI di hCG urinaria e abbia dimostrato la non inferiorità [1].

Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione

L'hCG si distribuisce in un volume simile al volume plasmatico (circa 6-10 L), coerente con la sua limitata penetrazione tissutale oltre le gonadi e il tratto riproduttivo. Non viene metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450; la clearance è principalmente renale, con una componente epatica minore. L'hCG intatta è rilevabile nelle urine, costituendo la base dei test di gravidanza urinari [21][23].

Popolazioni Speciali

Non è necessario un aggiustamento della dose per l'insufficienza epatica o renale nei normali intervalli clinici; tuttavia, i dati clinici in caso di insufficienza renale avanzata sono limitati. Nell'obesità, il dosaggio IM può essere meno affidabile a causa di depositi sottocutanei involontari, sebbene le dosi di etichetta tengano conto dei pesi tipici dei pazienti [23].

5. Indicazioni Approvate

Induzione dell'Ovulazione e Luteinizzazione

Dopo un ciclo di ormone follicolo-stimolante (FSH ricombinante, gonadotropina menopausale umana o un ciclo con inibitore dell'aromatasi/clomifene) per reclutare e sviluppare un follicolo dominante, l'hCG viene somministrata come singola dose "trigger" per mimare il picco di LH di metà ciclo, inducendo la maturazione finale dell'ovocita, la rottura del follicolo e l'ovulazione circa 36-40 ore dopo [1][9][17][24]. Nella tecnologia di riproduzione assistita, il prelievo ovocitario viene programmato per 34-36 ore dopo il trigger.

Dosaggio approvato:

• hCG Urinaria (Pregnyl, Novarel): 5.000-10.000 UI per via intramuscolare come singola iniezione
• hCG Ricombinante (Ovidrel): 250 μg per via sottocutanea come singola iniezione

Lo studio pivotale Chang 2001 ha randomizzato 297 donne sottoposte a IVF-ET a 250 μg di r-hCG, 500 μg di r-hCG o 10.000 UI di hCG urinaria [1]. I tassi di gravidanza, la resa ovocitaria e i tassi di fecondazione sono risultati equivalenti tra i bracci. La dose di 500 μg di r-hCG ha aumentato la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) senza migliorare i tassi di gravidanza, stabilendo 250 μg come standard e 500 μg come non sicuro. Le reazioni nel sito di iniezione sono state significativamente più frequenti con l'hCG urinaria IM rispetto alla r-hCG SC [1].

Una revisione Cochrane del 2016 ha aggregato 18 studi (oltre 2.300 donne) sul trigger con hCG ricombinante rispetto a quella urinaria e non ha trovato differenze significative nei nati vivi, nelle gravidanze in corso o nella resa ovocitaria [17]. La scelta tra le formulazioni è quindi in gran parte guidata dalla disponibilità, dal costo e dalle preferenze del paziente.

Per le pazienti a rischio elevato di OHSS (in particolare quelle con conteggi di follicoli antrali superiori a 20 o concentrazioni di estradiolo superiori a 4.000 pg/mL), l'ASRM raccomanda un trigger con agonista del GnRH (ad esempio, triptorelin 0,2 mg o leuprolide 1-2 mg) al posto dell'hCG, poiché il trigger con agonista produce un picco endogeno di LH senza la prolungata stimolazione dell'LHCGR che guida la fisiopatologia dell'OHSS [9]. I trigger duali che combinano un agonista del GnRH con hCG a basso dosaggio sono una strategia di compromesso emergente.

Ipogonadismo Ipogonadotropo Maschile

Negli uomini con ipogonadismo ipogonadotropo (HH) congenito o acquisito, inclusa la sindrome di Kallmann, la carenza isolata di LH, i tumori ipofisari o l'apoplessia, l'emocromatosi e l'ipogonadismo indotto da oppioidi, l'hCG sostituisce l'LH assente per guidare la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig [11][12][18]. Il dosaggio tipico è di 1.000-2.500 UI SC o IM due o tre volte alla settimana, titolato per ripristinare un livello di testosterone sierico medio-normale. La monoterapia con hCG raggiunge un testosterone eugonadale in circa il 90% degli uomini con ipogonadismo secondario [12].

Per gli uomini con HH che desiderano la fertilità, l'hCG da sola può essere sufficiente quando il volume testicolare è superiore a 4 mL al basale (indicando una certa esposizione precedente all'FSH, tipicamente ad esordio post-puberale), ma è necessaria la combinazione hCG + FSH negli uomini con HH ad esordio prepuberale o con volume testicolare ridotto [6][7][8][18]. I regimi combinati aggiungono FSH ricombinante 75-150 UI tre volte alla settimana una volta che l'hCG ha ripristinato la funzione delle cellule di Leydig e riespanso il volume testicolare per 2-6 mesi. La meta-analisi Muir 2025 ha riportato la spermatogenesi nell'86% con hCG + FSH combinato rispetto al 40% con hCG da sola, con un tempo mediano per il primo spermatozoo di 7-12 mesi [8].

I predittori di successo dell'induzione della spermatogenesi, stabiliti in più coorti e confermati meta-analiticamente [6][7][8], includono:

• Volume testicolare basale superiore a 4 mL (predittore più forte)
• Assenza di storia di criptorchidismo
• Esordio post-puberale piuttosto che prepuberale dell'HH
• Nessuna precedente esposizione ad androgeni esogeni
• Livello basale più elevato di inibina B sierica

Criptorchidismo

L'hCG ha un'approvazione storica della FDA per il criptorchidismo prepuberale (testicolo non disceso non dovuto a ostruzione anatomica) nei ragazzi di età pari o superiore a 4 anni. Il dosaggio tipico è di 1.500 UI IM due volte alla settimana per 5 settimane (totale 15.000 UI divise in 10 dosi), con alternative adattate all'età che vanno da 250 UI a 1.500 UI per iniezione [10]. Il meccanismo coinvolge la maturazione del gubernacolo guidata dal testosterone e il passaggio nel canale inguinale.

Tuttavia, le linee guida contemporanee, comprese le linee guida dell'American Urological Association del 2014 e aggiornate del 2025 sul criptorchidismo, NON raccomandano la terapia ormonale come trattamento primario. Una meta-analisi di sette studi randomizzati controllati aggregati da Saal e analisi successive ha riscontrato un tasso medio di discesa di circa il 20% per i veri testicoli non discesi, non significativamente migliore del placebo, con testicoli retrattili (che scendono spontaneamente e non richiedono trattamento) che gonfiano i tassi di risposta apparenti nella letteratura più vecchia [10]. L'orchidopessi, tipicamente eseguita a 6-18 mesi di età, è il trattamento definitivo. L'hCG è ora raramente utilizzata nella pratica nordamericana, sebbene mantenga un ruolo in selezionati centri europei come adiuvante pre-operatorio per facilitare l'intervento chirurgico o nel criptorchidismo bilaterale non palpabile come test diagnostico della presenza testicolare (un aumento del testosterone conferma il tessuto di Leydig funzionale).

6. Uso Off-Label nella Salute Maschile

Preservazione della Fertilità Durante la TRT

L'uso off-label più comune dell'hCG è la co-somministrazione con la terapia sostitutiva con testosterone negli uomini che desiderano preservare la fertilità o il volume testicolare. Il testosterone esogeno sopprime il rilascio ipotalamico di GnRH e ipofisario di LH/FSH, riducendo il testosterone intratesticolare a circa l'1-2% del basale e arrestando la spermatogenesi in settimane o mesi. Circa il 40% degli uomini in TRT a dosaggio standard diventa azoospermico entro 6 mesi [3][12][15][16].

Coviello et al. (2005) hanno fornito le basi meccanicistiche dimostrando che l'hCG preservava dose-dipendente l'ITT negli uomini con soppressione gonadotropinica indotta da testosterone: 125 UI a giorni alterni preservavano l'ITT al 75% del basale, 250 UI a giorni alterni al 93% del basale e 500 UI a giorni alterni aumentavano effettivamente l'ITT al 126% del basale [2]. Hsieh et al. (2013) hanno tradotto questo nella pratica clinica, dimostrando che uomini ipogonadici in terapia con testosterone più 500 UI di hCG IM a giorni alterni non presentavano casi di azoospermia a 1 anno e preservavano i parametri seminali, raggiungendo al contempo un normale testosterone sierico [3].

I protocolli off-label tipici includono:

• Preservazione della fertilità: testosterone (cipionato, enantato o gel transdermico) a dosaggio standard più hCG 500 UI SC a giorni alterni, o 1.000 UI due volte alla settimana
• Preservazione del volume testicolare (nessun obiettivo di fertilità): testosterone più hCG 1.000-1.500 UI settimanali

Questi regimi sono approvati nella linea guida Endocrine Society 2018 come opzione per gli uomini che iniziano la TRT e desiderano preservare la fertilità [11], sebbene la linea guida non arrivi a raccomandare la co-somministrazione routinaria di hCG in tutti i pazienti in TRT.

Recupero Dopo TRT o Steroidi Anabolizzanti-Androgeni

Gli uomini che hanno assunto testosterone esogeno o steroidi anabolizzanti-androgeni e desiderano recuperare la funzione endogena affrontano un asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) che può richiedere mesi o più per riavviarsi. L'hCG combinata con modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM, tipicamente citrato di clomifene o tamoxifene) e talvolta FSH ricombinante e/o inibitori dell'aromatasi accelera il recupero [15][16].

Wenker et al. (2015) hanno riportato che tra 49 uomini con azoospermia o grave oligozoospermia dopo precedente uso di testosterone o AAS, il trattamento con hCG 3.000 UI a giorni alterni più clomifene 25 mg al giorno (+/- anastrozolo, +/- FSH) ha ripristinato gli spermatozoi nell'eiaculato o ha prodotto un miglioramento significativo in 47 su 49 uomini (96%), con un tempo mediano di recupero di 4,6 mesi [15]. La vecchia tradizione clinica si riferiva a questo come "terapia post-ciclo" (PCT) nella letteratura del bodybuilding, ma l'andrologia moderna l'ha formalizzata in un protocollo di recupero basato sull'evidenza [15][16].

Monoterapia con hCG in Uomini Sintomatici nell'Intervallo Eugonadale

La Vignera et al. (2019) hanno valutato la monoterapia con hCG (2.000 UI due volte alla settimana per 3 mesi) in 41 uomini con sintomi suggestivi di ipogonadismo ma con testosterone totale superiore a 300 ng/dL [13]. Il testosterone medio è aumentato da 336 a 527 ng/dL, con un miglioramento significativo del punteggio ADAM (Androgen Deficiency in the Aging Male), della funzione erettile IIEF-5 e delle misure di vitalità. Il volume testicolare e la spermatogenesi sono stati preservati. Questo approccio è filosoficamente attraente perché aumenta il testosterone tramite la steroidogenesi intratesticolare fisiologica piuttosto che la sostituzione esogena, sebbene non sia stato validato in studi randomizzati più ampi.

7. Confronto con Gonadorelin, Buserelin, Triptorelin e SERM

Per gli uomini che desiderano preservare o ripristinare la fertilità durante o dopo la terapia con androgeni, l'hCG è una delle diverse strategie disponibili, ognuna operante a un livello diverso dell'asse HPG:

• hCG: agisce direttamente sull'LHCGR delle cellule di Leydig, bypassando l'ipotalamo e l'ipofisi. Efficace durante la TRT (perché non richiede un'ipofisi intatta). Gold standard per la preservazione della fertilità durante la TRT [2][3][12][16].
• Gonadorelin (GnRH nativo, peptide 1-10): agisce sui recettori GnRH ipofisari per stimolare il rilascio endogeno di LH e FSH. Richiede un'ipofisi intatta e solitamente somministrazione pulsatile tramite pompa a infusione, rendendola impraticabile per l'uso ambulatoriale di routine. Utilizzata in contesti specialistici per l'induzione della fertilità nell'HH.
• Buserelin, triptorelin, leuprolide (analoghi agonisti del GnRH): causano un iniziale flare seguito da desensibilizzazione ipofisaria e soppressione di LH/FSH endogeni. Utilizzati per indicazioni di soppressione (cancro alla prostata, endometriosi, pubertà precoce centrale) e come trigger ovulatorio nell'IVF; NON utilizzati per la preservazione della fertilità maschile perché sopprimono piuttosto che stimolare le gonadotropine.
• Kisspeptin-10 / kisspeptin-54: sperimentale; stimola i neuroni GnRH ipotalamici. Richiede un'ipofisi intatta. In fase di studio come trigger alternativo e per l'HH.
• Clomifene / enclomifene, tamoxifene (SERM): bloccano il feedback ipotalamico degli estrogeni, aumentando LH/FSH endogeni. Efficaci negli uomini con asse HPG intatto e ipogonadismo secondario, ma insufficienti da soli durante la TRT perché il testosterone esogeno sopprime l'asse centralmente.
• Inibitori dell'aromatasi (anastrozolo, letrozolo): riducono l'estradiolo, sollevando il feedback degli estrogeni sull'ipotalamo. Ruolo adiuvante, non terapia primaria.

La conseguenza pratica: durante l'uso di TRT o AAS, l'hCG è l'unica opzione che preserva la funzione testicolare, poiché agisce a valle dell'asse ipotalamo-ipofisario soppresso. Durante il recupero dell'HPG dopo la cessazione degli androgeni, vengono utilizzate combinazioni di hCG + SERM +/- inibitore dell'aromatasi +/- rFSH per accelerare il ripristino [15][16].

8. La Dieta Simeons: Non Efficace, Azione di Applicazione della FDA

Nel 1954, l'endocrinologo britannico Albert T.W. Simeons pubblicò un protocollo che combinava iniezioni giornaliere di hCG da 125 UI con una dieta altamente restrittiva di 500 kcal/giorno, sostenendo che l'hCG mobilizzasse "grasso anormale" senza perdita muscolare e sopprimesse la fame [4][5]. Il protocollo è stato da allora ripreso in numerose iterazioni commerciali, tra cui gocce omeopatiche, spray e pellet commercializzati direttamente ai consumatori.

Le prove scientifiche sono inequivocabili sul fatto che l'hCG non contribuisca alla perdita di peso oltre la restrizione calorica della dieta stessa:

• Lijesen et al. 1995 hanno condotto una meta-analisi basata su criteri di 14 studi controllati sull'hCG per l'obesità, incluso il protocollo Simeons e le sue varianti. Non c'è stato alcun effetto consistente dell'hCG sulla perdita di peso, sulla ridistribuzione del grasso, sulla fame o sul senso di benessere rispetto all'iniezione placebo più la stessa dieta. Gli autori hanno concluso che l'hCG non è efficace come terapia adiuvante per l'obesità né supportata nel causare perdita di peso o ridistribuzione del grasso [4].
• La FDA non ha mai approvato l'hCG per la perdita di peso. L'etichettatura approvata dell'hCG riporta un avvertimento specifico che l'hCG non ha dimostrato di essere un'efficace terapia adiuvante nel trattamento dell'obesità, che non vi sono prove sostanziali che aumenti la perdita di peso oltre la restrizione calorica, o causi una distribuzione del grasso più "attraente", o che diminuisca la fame e il disagio associati alle diete a bassissimo contenuto calorico [23].
• Applicazione FDA/FTC (dicembre 2011). In un'azione congiunta, la FDA e la FTC hanno emesso sette lettere di avvertimento ai distributori di prodotti omeopatici da banco a base di hCG per la perdita di peso [5]. Le agenzie hanno dichiarato che l'hCG non è un ingrediente attivo omeopatico approvato, non è elencato nella Farmacopea Omeopatica degli Stati Uniti, e che qualsiasi prodotto contenente hCG etichettato per la perdita di peso è un nuovo farmaco non approvato. Le lettere richiedevano la rimozione dal mercato entro 15 giorni sotto minaccia di sequestro, ingiunzione e perseguimento penale. Successive azioni di applicazione della FTC nel 2014 e oltre hanno preso di mira ulteriori distributori che facevano affermazioni sulla perdita di peso [5].
• Preoccupazioni per la sicurezza del protocollo. La dieta da 500 kcal/giorno stessa, indipendentemente dall'hCG, presenta rischi documentati tra cui la formazione sintomatica di calcoli biliari, disturbi elettrolitici (in particolare ipokaliemia), aritmie cardiache, malnutrizione con perdita proteica e perdita di massa magra. I pazienti dovrebbero essere informati che qualsiasi peso perso con il protocollo Simeons è attribuibile alla sola restrizione calorica, viene frequentemente recuperato e viene ottenuto a costo di un notevole rischio medico [4][5].

La persistenza del protocollo Simeons nelle cliniche commerciali per la perdita di peso, nelle farmacie galeniche per telemedicina e nel marketing diretto al consumatore, nonostante oltre 70 anni di prove controllate uniformemente negative, rappresenta uno dei casi più duraturi di marketing che supera la scienza in endocrinologia. Prescrittori, pazienti e ricercatori dovrebbero considerare l'hCG prescritta o venduta per la perdita di peso come al di fuori dei confini della medicina basata sull'evidenza.

9. Sintesi delle Evidenze Cliniche

10. Dosaggio nella Ricerca

Il dosaggio dipende fortemente dall'indicazione. L'induzione dell'ovulazione utilizza una singola dose trigger, mentre i regimi per l'ipogonadismo maschile e la fertilità utilizzano un dosaggio cronico di mantenimento.

11. Sicurezza ed Effetti Collaterali

Donne

La principale preoccupazione per la sicurezza dell'hCG nelle donne è la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), una complicanza potenzialmente grave della stimolazione ovarica precipitata dalla prolungata stimolazione dell'LHCGR da parte dell'hCG (e perpetuata dall'ulteriore aumento dell'hCG nella gravidanza precoce) [9][17]. L'OHSS si manifesta come ingrossamento ovarico bilaterale, distensione addominale, ascite, versamento pleurico, emoconcentrazione, ipercoagulabilità e, nei casi gravi, tromboembolismo, insufficienza renale e morte. I fattori di rischio includono giovane età, basso peso corporeo, sindrome dell'ovaio policistico, conteggio dei follicoli antrali superiore a 20, picco di estradiolo superiore a 4.000 pg/mL e sviluppo di più di 20 follicoli. Il trigger con agonista del GnRH riduce sostanzialmente il rischio di OHSS rispetto al trigger con hCG nei cicli di IVF con protocollo antagonista [9].

Altri eventi avversi nelle donne includono gravidanza multipla (circa 20-30% nei cicli stimolati con gonadotropine con trigger hCG), reazioni nel sito di iniezione (meno con r-hCG SC rispetto a hCG urinaria IM), gravidanza ectopica (arricchita nelle popolazioni IVF), nausea, mal di testa e affaticamento.

Uomini

La terapia con hCG negli uomini è generalmente ben tollerata. Gli effetti collaterali comunemente riportati includono:

• Ginecomastia e dolorabilità mammaria: la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig stimolata dall'hCG è accompagnata da un aumento dell'aromatizzazione intratesticolare e sistemica in estradiolo. L'aumento dell'estradiolo può causare ginecomastia, ritenzione idrica e labilità dell'umore. L'inibizione adiuvante dell'aromatasi (anastrozolo 0,25-0,5 mg due volte alla settimana) può essere utilizzata in casi selezionati, sebbene l'uso routinario non sia raccomandato a causa dei rischi di eccessiva soppressione dell'estradiolo.
• Policitemia: simile al testosterone esogeno, la produzione di androgeni guidata dall'hCG può aumentare l'ematocrito. Si raccomanda il monitoraggio routinario dell'ematocrito, con salasso o riduzione della dose se l'ematocrito supera il 52-54%.
• Reazioni locali all'iniezione: lievi, più comuni con hCG urinaria IM rispetto a r-hCG SC.
• Acne e cambiamenti dell'umore: riflettono le variazioni di androgeni ed estradiolo.
• Dolore testicolare: raro, solitamente autolimitante.

Bambini

Nel contesto del criptorchidismo pediatrico, l'hCG può precipitare effetti simili alla pubertà precoce, tra cui sviluppo di peli pubici, crescita del pene, acne e accelerazione della maturazione ossea. Questi effetti sono generalmente reversibili dopo la cessazione del trattamento ma hanno contribuito a una ridotta attenzione per la terapia ormonale nei bambini [10].

Generale

• Tromboembolismo: la terapia con ormoni glicoproteici, in particolare nell'OHSS, è stata associata a tromboembolismo venoso. L'immobilizzazione prolungata durante OHSS grave dovrebbe indurre anticoagulazione profilattica.
• Reazioni allergiche: rare; sono stati segnalati casi di anafilassi con hCG derivata da urine ma non con forme ricombinanti.
• Rischio di gravidanza ectopica nelle donne sottoposte ad ART è considerato correlato alla procedura piuttosto che al farmaco.

Controindicazioni

Le controindicazioni includono ipersensibilità nota all'hCG, tumori pregressi o attivi dipendenti dagli ormoni sessuali (incluso il carcinoma della prostata negli uomini), disfunzione tiroidea o surrenalica incontrollata, emorragia ginecologica non diagnosticata e pubertà precoce. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di cardiopatie, nefropatie o epilessia.

Stato WADA

L'hCG è proibita negli uomini in ogni momento secondo la Lista delle Sostanze Proibite dell'Agenzia Mondiale Antidoping (WADA), Sezione S2 (Ormoni Peptidici, Fattori di Crescita, Sostanze Correlate e Mimetici). Non è proibita nelle donne perché si verifica fisiologicamente in gravidanza e perché la sua azione simile all'LH è rilevante solo negli uomini. Gli atleti maschi competitivi non dovrebbero usare l'hCG in o fuori competizione senza un'esenzione per uso terapeutico.

12. Stato Regolatorio

L'hCG è in uso clinico continuo dagli anni '30-'40, inizialmente come estratti placentari grezzi e dagli anni '50-'60 come preparazioni purificate derivate da urine (Pregnyl, Novarel, Profasi). La coriogonadotropina alfa ricombinante (Ovidrel, EMD Serono; Ovitrelle nell'UE) è stata approvata dalla FDA nel settembre 2000 e dall'EMA nel 2001 [1][23].

Indicazioni approvate (U.S. FDA):

• Induzione dell'ovulazione e della gravidanza in donne infertili anovulatorie pre-trattate con terapia follicolo-stimolante
• Induzione della maturazione follicolare finale e della luteinizzazione in donne infertili sottoposte a tecnologia di riproduzione assistita (ART)
• Casi selezionati di ipogonadismo ipogonadotropo maschile
• Criptorchidismo prepuberale non dovuto a ostruzione anatomica (storico; le attuali linee guida favoriscono l'orchidopessi)

Esplicitamente NON approvato (con etichettatura negativa esplicita o azione normativa):

• Perdita di peso, ridistribuzione del grasso o soppressione dell'appetito (protocollo dietetico Simeons) [4][5][23]

Le farmacie galeniche possono produrre legalmente hCG per indicazioni approvate dalla FDA in forme farmaceutiche non disponibili in commercio (ad esempio, flaconi multidose a concentrazioni personalizzate). La commercializzazione di hCG per la perdita di peso è una violazione federale indipendentemente dal fatto che si tratti di un prodotto galenico o manifatturiero [5].

13. Peptidi Correlati

See also: Gonadorelin, Kisspeptin-10, Triptorelin, Buserelin

14. Riferimenti

1. [1] Chang P, Kenley S, Burns T, et al. (2001). Recombinant human chorionic gonadotropin (rhCG) in assisted reproductive technology: results of a clinical trial comparing two doses of rhCG (Ovidrel) to urinary hCG (Profasi) for induction of final follicular maturation in in vitro fertilization-embryo transfer. Fertility and Sterility. DOI PubMed
2. [2] Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ, et al. (2005). Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
3. [3] Hsieh TC, Pastuszak AW, Hwang K, Lipshultz LI. (2013). Concomitant intramuscular human chorionic gonadotropin preserves spermatogenesis in men undergoing testosterone replacement therapy. Journal of Urology. DOI PubMed
4. [4] Lijesen GK, Theeuwen I, Assendelft WJ, Van Der Wal G. (1995). The effect of human chorionic gonadotropin (HCG) in the treatment of obesity by means of the Simeons therapy: a criteria-based meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology. DOI PubMed
5. [5] U.S. Food and Drug Administration and Federal Trade Commission. (2011). FDA, FTC Act to Remove 'Homeopathic' HCG Weight Loss Products from the Market (joint warning letters, December 2011). FDA News Release.
6. [6] Liu PY, Baker HW, Jayadev V, et al. (2009). Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
7. [7] Rastrelli G, Corona G, Mannucci E, Maggi M. (2014). Factors affecting spermatogenesis upon gonadotropin-replacement therapy: a meta-analytic study. Andrology. DOI PubMed
8. [8] Muir R, Ramasamy R, Grober E, et al. (2025). Efficacy of gonadotropin treatment for induction of spermatogenesis in men with pathologic gonadotropin deficiency: a meta-analysis. Clinical Endocrinology. DOI PubMed
9. [9] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. (2020). Use of exogenous gonadotropins for ovulation induction in anovulatory women: a committee opinion. Fertility and Sterility. DOI
10. [10] Saal W. (1996). Hormonal treatment of undescended testis: pooled analysis of controlled randomized studies. Urologe A. PubMed
11. [11] Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. (2018). Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
12. [12] Lee JA, Ramasamy R. (2018). Indications for the use of human chorionic gonadotropic hormone for the management of infertility in hypogonadal men. Translational Andrology and Urology. DOI PubMed
13. [13] La Vignera S, Condorelli RA, Cimino L, et al. (2019). Human chorionic gonadotropin monotherapy for the treatment of hypogonadal symptoms in men with total testosterone greater than 300 ng/dL. International Journal of Impotence Research. DOI PubMed
14. [14] Depenbusch M, von Eckardstein S, Simoni M, Nieschlag E. (2002). Maintenance of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men with human chorionic gonadotropin alone. European Journal of Endocrinology. DOI PubMed
15. [15] Wenker EP, Dupree JM, Langille GM, et al. (2015). The use of HCG-based combination therapy for recovery of spermatogenesis after testosterone use. Journal of Sexual Medicine. DOI PubMed
16. [16] Ramasamy R, Armstrong JM, Lipshultz LI. (2015). Preserving fertility in the hypogonadal patient: an update. Asian Journal of Andrology. DOI PubMed
17. [17] Al-Inany HG, Youssef MA, Ayeleke RO, et al. (2016). Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology (with updated analysis of recombinant vs urinary hCG trigger). Cochrane Database of Systematic Reviews. DOI PubMed
18. [18] Salenave S, Trabado S, Maione L, et al. (2012). Male acquired hypogonadotropic hypogonadism: diagnosis and treatment. Annales d'Endocrinologie. DOI PubMed
19. [19] Matsumoto AM, Karpas AE, Paulsen CA, Bremner WJ. (1983). Reinitiation of sperm production in gonadotropin-suppressed normal men by administration of follicle-stimulating hormone. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
20. [20] Pierce JG, Parsons TF. (1981). Glycoprotein hormones: structure and function. Annual Review of Biochemistry. DOI PubMed
21. [21] Cole LA. (2010). Biological functions of hCG and hCG-related molecules. Reproductive Biology and Endocrinology. DOI PubMed
22. [22] Trinchard-Lugan I, Khan A, Porchet HC, Munafo A. (2002). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human chorionic gonadotrophin in healthy male and female volunteers. Reproductive BioMedicine Online. DOI PubMed
23. [23] U.S. Food and Drug Administration. (2010). Ovidrel (choriogonadotropin alfa injection) prescribing information. FDA Label.
24. [24] Kolibianakis EM, Papanikolaou EG, Tournaye H, et al. (2007). Triggering final oocyte maturation using different doses of human chorionic gonadotropin: a randomized pilot study in patients undergoing ovarian stimulation for IVF. Fertility and Sterility. DOI PubMed
25. [25] Rahnama R, Mahmoudi AR, Kazemnejad S, et al. (2017). Structure and biological functions of human chorionic gonadotropin: a comprehensive overview. International Journal of Molecular Sciences. DOI PubMed