Hexarelin

Panoramica

L'hexarelin (examorelina, EP 23905) è un secretagogo sintetico dell'ormone della crescita esapeptidico sviluppato nei primi anni '90 da Romano Deghenghi e colleghi presso Europeptides [3]. La sua sequenza amminoacidica è His-D-2-metil-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂, con un peso molecolare di circa 887 Da. L'hexarelin è stato progettato come una modifica strutturale del GHRP-6, incorporando una sostituzione con D-2-metiltriptofano che conferisce una maggiore stabilità metabolica e una maggiore potenza di rilascio di GH [1][3].

Tra i peptidi di rilascio dell'ormone della crescita (GHRP), l'hexarelin produce il rilascio acuto di GH più potente negli esseri umani. Nel fondamentale studio clinico del 1994 di Ghigo et al., l'hexarelin endovenoso a 1-2 μg/kg ha indotto picchi robusti di GH in volontari sani attraverso molteplici vie di somministrazione, tra cui endovenosa, sottocutanea, intranasale e orale [1]. Tuttavia, l'hexarelin eleva anche il cortisolo e la prolattina a dosi efficaci di rilascio di GH, distinguendolo da secretagoghi più selettivi come l'ipamorelin [4][20].

L'aspetto farmacologicamente più distintivo dell'hexarelin è la dimostrazione di effetti cardioprotettivi diretti indipendenti dal rilascio di GH, mediati dal legame al recettore scavenger CD36 sui cardiomiociti [11]. Questa duplice attività recettoriale (GHS-R1a e CD36) ha portato a indagini cliniche di Fase II sia per la diagnosi di deficit di GH che per indicazioni cardiache, sebbene lo sviluppo sia stato infine interrotto [19][24].

Peso Molecolare

887.04 Da

Sequenza

His-D-2-methyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂

Emivita

~70 minuti (IV)

Vie Studiate

Endovenosa, sottocutanea, intranasale, orale

Stato FDA

Non approvato (Fase II interrotta)

Stato WADA

Proibito ai sensi della S2 (ormoni peptidici, fattori di crescita)

Recettori Chiave

GHS-R1a (recettore della grelina), CD36 (cardiaco)

Meccanismo d'Azione

L'hexarelin esercita i suoi effetti biologici attraverso due distinti sistemi recettoriali, rendendolo unico tra i secretagoghi dell'ormone della crescita.

Attivazione del Recettore GHS-R1a (Recettore della Ghrelina)

L'hexarelin si lega al recettore secretagogo dell'ormone della crescita di tipo 1a (GHS-R1a), un recettore accoppiato a proteine G espresso principalmente sulle cellule somatotropiche dell'ipofisi anteriore e in molteplici regioni cerebrali [3][24]. L'attivazione del recettore innesca la segnalazione della fosfolipasi C, la produzione di inositolo 1,4,5-trifosfato e i conseguenti aumenti del calcio intracellulare, portando all'esocitosi del GH [3].

L'effetto di rilascio del GH dell'hexarelin è complementare e sinergico con l'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH). Mentre il GHRH agisce attraverso il recettore GHRH tramite un percorso dipendente da cAMP, l'hexarelin attiva il GHS-R1a attraverso un meccanismo dipendente dalla fosfolipasi C. La somministrazione combinata di hexarelin a basso dosaggio con GHRH produce un rilascio sinergico di GH che supera di gran lunga la risposta a uno dei due agenti da soli [1][9].

L'hexarelin stimola anche il rilascio di GH a livello ipotalamico promuovendo l'attività dei neuroni GHRH e antagonizzando il tono della somatostatina, fornendo un duplice sito d'azione (ipotalamico e ipofisario) [3][24].

Legame al Recettore CD36 (Cardiaco)

L'identificazione del CD36 come recettore specifico dell'hexarelin nel tessuto cardiaco rappresenta una scoperta fondamentale nella farmacologia dei GHRP. Papotti et al. (2000) hanno dimostrato per primi che i siti di legame del GHS erano presenti alla massima densità nel miocardio umano, superando il legame in tutti gli altri tessuti periferici esaminati, inclusi surreni, gonadi, arterie e fegato [10].

Bodart et al. (2002) hanno successivamente identificato il CD36, una glicoproteina multifunzionale da 88 kDa espressa sui cardiomiociti e sulle cellule endoteliali microvascolari, come il recettore cardiaco specifico responsabile degli effetti cardiovascolari dell'hexarelin [11]. Utilizzando il cross-linking fotoaffinità con derivati dell'hexarelin radiomarcati, hanno mappato il sito di legame alla sequenza CD36-(Asn132-Glu177), con Met169 come residuo di contatto primario [11].

Criticamente, gli effetti cardioprotettivi dell'hexarelin erano assenti nei cuori di topi CD36-null e ratti spontaneamente ipertesi geneticamente deficienti di CD36, confermando la dipendenza recettoriale di questi effetti [11].

Effetti Neuroendocrini Oltre il GH

A differenza dell'ipamorelin, l'hexarelin attiva molteplici vie neuroendocrine a dosi di rilascio di GH:

• ACTH e cortisolo: Stimolazione dose-dipendente, con un aumento massimo del cortisolo di circa il 40% a 0,5 μg/kg IV [4]
• Prolattina: Aumento di circa l'80% rispetto al basale a dosi standard [4]
• Aldosterone: Modesti aumenti osservati a dosi più elevate [4]

Questi effetti endocrini "off-target" sono dose-dipendenti, con basse dosi (0,25 μg/kg) che producono minimi cambiamenti del cortisolo e della prolattina pur mantenendo una significativa attività di rilascio del GH [4][9].

Confronto con Altri Secretagoghi dell'Ormone della Crescita

| Composto | Potenza GH | Effetto Cortisolo | Effetto Prolattina | Effetto ACTH | Desensibilizzazione | |---|---|---|---|---|---| | Hexarelin | Più alta [1] | Significativo [4] | Significativo [4] | Significativo [4] | Marcata [15] | | GHRP-6 | Alta [20] | Moderato [20] | Moderato [20] | Moderato [20] | Moderata | | GHRP-2 | Alta [20] | Moderato [20] | Moderato [20] | Moderato [20] | Moderata | | Ipamorelin | Moderata [20] | Minimo [20] | Minimo [20] | Minimo [20] | Lieve |

Applicazioni Ricercate

Tutte le applicazioni elencate di seguito sono sperimentali. L'hexarelin non è approvato per uso clinico in alcuna indicazione.

Diagnosi di Deficit di GH

L'hexarelin da solo e in combinazione con GHRH è stato studiato come test di stimolazione del GH per la diagnosi di deficit di GH nell'adulto (GHD). Aimaretti et al. (1999) hanno dimostrato che il test combinato a basso dosaggio di hexarelin (0,25 μg/kg) più GHRH era sensibile quanto il test di tolleranza all'insulina (ITT, il gold standard) per la diagnosi di GHD nell'adulto [9]. Questa combinazione offriva il vantaggio di evitare l'ipoglicemia indotta dall'insulina mantenendo l'accuratezza diagnostica.

Nei pazienti con GHD, il picco medio di GH dopo GHRH più hexarelin è stato paragonabile a quello dopo GHRH più arginina, ed entrambi hanno superato la risposta all'ITT da sola [9]. Il test ha distinto tra pazienti con GHD e soggetti normali con elevata sensibilità e specificità quando sono stati applicati valori di cut-off appropriati.

Funzione Cardiaca e Cardioprotezione

Gli effetti cardiaci dell'hexarelin rappresentano il suo potenziale terapeutico più distintivo e sono stati studiati in molteplici contesti clinici:

Pazienti ipopituitarici (Bisi et al. 1999): In sette uomini adulti con grave deficit di GH, l'hexarelin endovenoso (2 μg/kg) ha aumentato la FEVS dal 50 ± 1% al 57 ± 2% (P <0,05), nonostante un rilascio trascurabile di GH (picco 1,9 ± 0,9 μg/L rispetto a 45,7 ± 3,6 μg/L nei controlli) [6]. Questa è stata una delle prime dimostrazioni cliniche che gli effetti cardiaci dell'hexarelin si verificano indipendentemente dal rilascio di GH.

Volontari sani (Broglio et al. 1999): In soggetti maschi normali, l'hexarelin ha aumentato la FEVS dal 64,0 ± 1,5% al 70,7 ± 3,0% (P <0,03), con l'effetto che appariva a 15 minuti, raggiungeva il picco a 30 minuti e durava fino a 60 minuti [7]. In particolare, la somministrazione di GH umano ricombinante non ha influenzato la FEVS negli stessi volontari, supportando un meccanismo indipendente dal GH.

Chirurgia di bypass coronarico (Imazio et al. 2002): In 24 pazienti maschi con malattia coronarica sottoposti a intervento di bypass, l'hexarelin endovenoso ha indotto un rapido aumento della FEVS (P <0,001), dell'indice cardiaco (P <0,001) e della gittata cardiaca (P <0,001) della durata fino a 90 minuti, senza cambiamenti significativi nella resistenza vascolare sistemica [12]. Questo effetto cardiotropo non era condiviso dal GHRH o dal GH ricombinante, confermando l'attivazione di specifici recettori cardiovascolari GHS.

Cardiomiopatia grave (Broglio et al. 2002): In pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra dovuta a cardiomiopatia dilatativa e ischemica, l'hexarelin ha dimostrato effetti inotropi positivi indipendenti dal GH, con miglioramenti simili della FEVS osservati in pazienti con e senza capacità residua di secrezione di GH [13].

Protezione dall'Ischemia-Riperfusione

Cardioprotezione indipendente dal GH nei ratti (Locatelli et al. 1999): L'hexarelin ha protetto dal danno da ischemia-riperfusione anche in ratti ipofisectomizzati privi della capacità di rilascio di GH, e ha prevenuto la disfunzione vasodilatatrice endoteliale negli anelli aortici di animali ipofisectomizzati [8]. Questo studio ha fornito prove definitive che i benefici cardiaci dell'hexarelin sono indipendenti dal GH.

Infarto miocardico acuto (McDonald et al. 2018): Nei topi con IM indotto da legatura dell'arteria coronaria, l'hexarelin (0,3 mg/kg/giorno per 21 giorni) ha significativamente migliorato la funzione LV dopo 14 giorni e ridotto la massa LV, il collagene interstiziale e la concentrazione di collagene a 21 giorni [17].

Effetti Anti-fibrotici

Fibrosi cardiaca ipertensiva (Zhang et al. 2012): Cinque settimane di trattamento con hexarelin in ratti spontaneamente ipertesi hanno significativamente ridotto la fibrosi cardiaca diminuendo la deposizione di collagene interstiziale e perivascolare, riducendo l'espressione di collagene I e III, aumentando l'attività di MMP-2 e MMP-9 e attenuando l'ipertrofia LV e la disfunzione diastolica [18]. Questi effetti sono stati aboliti da un antagonista selettivo del GHS-R, confermando l'azione mediata dal recettore.

Effetti Anti-apoptotici

L'hexarelin inibisce l'apoptosi dei cardiomiociti attraverso molteplici vie. Sun et al. (2003) hanno dimostrato che l'hexarelin protegge i cardiomiociti di ratto dall'apoptosi indotta dall'angiotensina II inibendo l'attività della caspasi-3, diminuendo l'espressione della Bax pro-apoptotica e aumentando l'espressione della Bcl-2 anti-apoptotica [23].

Effetti Metabolici

Berlanga-Acosta et al. (2017) hanno dimostrato che l'hexarelin (200 μg/kg due volte al giorno per 12 giorni) ha migliorato le aberrazioni metaboliche lipidiche nei topi MKR insulino-resistenti, producendo un aumento del 3,3% della massa magra e una diminuzione della massa grassa [22]. Negli anziani, il picco di risposta del GH all'hexarelin era correlato negativamente con la massa grassa corporea, l'IMC e la percentuale di grasso corporeo, con la massa grassa totale che fungeva da predittore della magnitudo della risposta del GH [15].

Crescita Pediatrica

Laron et al. (1995) hanno somministrato hexarelin intranasale (60 μg/kg tre volte al giorno) a 8 bambini bassi prepuberi per un massimo di 8 mesi. Il trattamento ha aumentato i livelli di IGF-I da 10,4 ± 3,9 a 14,1 ± 4,6 nmol/L e ha aumentato la velocità media di crescita da 5,3 ± 0,8 a 8,3 ± 1,7 cm/anno [16]. Si è verificata una parziale desensibilizzazione del GH, ma non ha abolito l'effetto promotore della crescita.

Riepilogo delle Evidenze Cliniche

Le evidenze cliniche per l'hexarelin spaziano dalla fisiologia del GH, all'endocrinologia diagnostica e alla medicina cardiovascolare:

Rilascio di GH e Relazione Dose-Risposta:

• Ghigo et al. (1994): Primo studio sull'uomo che dimostra l'attività di rilascio del GH dell'hexarelin attraverso vie IV, SC, intranasale e orale in 12 volontari sani. La dose IV di 1-2 μg/kg ha prodotto picchi robusti di GH [1].
• Imbimbo et al. (1994): Studio dose-risposta che stabilisce l'ED50 di 0,48 ± 0,02 μg/kg per il rilascio di GH, con un plateau del GH a circa 140 mU/L corrispondente a 1,0 μg/kg [2].
• Arvat et al. (1997): Ha caratterizzato le risposte dose-dipendenti di cortisolo (aumento di circa il 40% a 0,5 μg/kg) e prolattina (aumento di circa l'80%), stabilendo il profilo ormonale attraverso le dosi [4].

Variazioni legate all'età:

• Arvat et al. (1997): Ha dimostrato che l'hexarelin è un potente stimolo per il GH nei bambini puberi e negli adulti, ma produce risposte ridotte nei bambini prepuberi e negli anziani, con risposte di GH, prolattina, ACTH e cortisolo che mostrano diversi schemi legati all'età [5].

Applicazioni diagnostiche:

• Aimaretti et al. (1999): L'hexarelin a basso dosaggio (0,25 μg/kg) combinato con GHRH ha eguagliato la sensibilità del test di tolleranza all'insulina per la diagnosi di GHD nell'adulto in uno studio di confronto controllato [9].

Effetti cardiaci:

• Bisi et al. (1999): Miglioramento della FEVS in adulti con deficit di GH nonostante un rilascio trascurabile di GH (n=7 pazienti GHD + 9 controlli) [6].
• Broglio et al. (1999): Aumento della FEVS dal 64% al 71% in volontari sani; nessun effetto sulla FEVS da GH ricombinante (n=7) [7].
• Imazio et al. (2002): FEVS, indice cardiaco e gittata cardiaca sono aumentati significativamente in 24 pazienti CAD durante l'intervento di bypass [12].
• Broglio et al. (2002): Ha confermato effetti cardiaci indipendenti dal GH in pazienti con cardiomiopatia grave [13].

Identificazione del recettore:

• Papotti et al. (2000): Ha identificato il miocardio come il tessuto con la più alta densità di siti di legame GHS tra tutti i tessuti periferici umani [10].
• Bodart et al. (2002): Ha identificato il CD36 come recettore cardiaco per l'hexarelin; effetti assenti nei topi CD36-null [11].

Studi cardiaci preclinici:

• Locatelli et al. (1999): Cardioprotezione in ratti ipofisectomizzati, stabilendo definitivamente l'indipendenza dal GH [8].
• Zhang et al. (2012): Effetti anti-fibrotici in ratti ipertesi tramite meccanismi mediati dal GHS-R [18].
• McDonald et al. (2018): Funzione miocardica preservata e fibrosi ridotta post-IM in topi [17].

Somministrazione cronica:

• Rahim et al. (1998): La terapia con hexarelin per 16 settimane ha mostrato un'attenuazione progressiva della risposta del GH, con un calo significativo alla settimana 4 e alla settimana 16. La composizione corporea non è cambiata significativamente [15].
• Rahim et al. (1999): L'hexarelin cronico alla dose studiata non ha prodotto una sovra-stimolazione sostenuta dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene o della secrezione di prolattina [14].

Farmacocinetica

Somministrazione Endovenosa

La farmacocinetica dell'hexarelin è stata caratterizzata in volontari sani:

• Inizio del rilascio di GH: Entro 5 minuti dall'iniezione in bolo IV
• Tempo al picco di GH: 15-30 minuti dopo la somministrazione IV
• Emivita di eliminazione: Circa 70 minuti (IV), sostanzialmente più lunga del GHRP-6 (t1/2 di distribuzione di 7,6 minuti)
• Volume di distribuzione: Circa 0,3-0,5 L/kg, indicando una distribuzione oltre il volume plasmatico nel fluido extracellulare
• Legame proteico: Moderato; non ampiamente caratterizzato
• Metabolismo: Degradazione peptidica epatica e renale; la sostituzione con D-2-metiltriptofano in posizione 2 fornisce una maggiore resistenza alle amminopeptidasi rispetto al GHRP-6, contribuendo all'emivita più lunga e alla maggiore potenza dell'hexarelin
• Clearance: Principalmente attraverso degradazione enzimatica; l'escrezione renale del peptide intatto è minima
• Dose-proporzionalità: La risposta del GH raggiunge un plateau a circa 1,0 mcg/kg IV (ED50 = 0,48 mcg/kg), oltre il quale ulteriori aumenti della dose producono un innalzamento sproporzionato di cortisolo e prolattina senza benefici aggiuntivi di GH [2]

Somministrazione Sottocutanea

• Biodisponibilità: Circa 50-70% rispetto alla IV, basata su confronti del rilascio di GH
• Tmax per il picco di GH: 30-60 minuti dopo l'iniezione SC
• Durata del impulso di GH: 60-120 minuti prima del ritorno al basale
• Dosaggio clinico (studi cronici): 1,5 mcg/kg SC due volte al giorno nello studio di Rahim et al. di 16 settimane [15]

Somministrazione Intranasale

• Biodisponibilità: Inferiore alla SC; circa il 20-30% dell'attività di rilascio del GH IV
• Tmax per il picco di GH: 30-45 minuti dopo la somministrazione intranasale
• Dosaggio clinico: 60 mcg/kg tre volte al giorno nello studio pediatrico di Laron et al. [16]
• Vantaggio: Via non invasiva adatta all'uso pediatrico cronico

Somministrazione Orale

• Biodisponibilità: Molto bassa (inferiore al 5-10% della IV), sebbene sia stato osservato un rilascio di GH rilevabile dopo somministrazione orale a dosi elevate
• Non pratico per uso clinico a causa della degradazione da acido gastrico e del metabolismo epatico di primo passaggio

Relazioni Dose-Risposta

Dose-Risposta del Rilascio di GH

Imbimbo et al. (1994) hanno stabilito la curva dose-risposta definitiva del GH per l'hexarelin IV [2]:

• 0,25 mcg/kg IV: Rilascio significativo di GH con minimi aumenti di cortisolo/prolattina; utilizzato in combinazione con GHRH per test diagnostici [9]
• 0,5 mcg/kg IV: Risposta quasi massima del GH con circa il 40% di aumento del cortisolo e un aumento misurabile della prolattina [4]
• 1,0 mcg/kg IV: Plateau della risposta del GH a circa 140 mU/L (circa 46 mcg/L); ulteriori aumenti della dose non aumentano proporzionalmente il GH [2]
• 2,0 mcg/kg IV: Nessun ulteriore aumento del GH sopra 1,0 mcg/kg; utilizzato in studi cardiaci in cui si desidera la massima attivazione di GHS-R1a/CD36 [6][12]
• ED50 per il rilascio di GH: 0,48 ± 0,02 mcg/kg IV [2]
• Effetto tetto del GH: Il plateau della risposta del GH a 1,0 mcg/kg contrasta con i continui aumenti dose-dipendenti di cortisolo e prolattina, rendendo le dosi più basse più selettive per il GH

Hexarelin vs. GHRP-6: Confronto Dose-Risposta GH

• Picco di risposta del GH (dosi IV equimolari): L'hexarelin produce livelli di picco di GH circa 1,5-2 volte superiori rispetto al GHRP-6 a dosi comparabili
• Confronto ED50: L'ED50 dell'hexarelin (0,48 mcg/kg) è inferiore all'ED50 del GHRP-6 (circa 0,7-1,0 mcg/kg), riflettendo una maggiore potenza
• Classifica di potenza tra i GHRP: Hexarelin maggiore di GHRP-2 maggiore di GHRP-6 maggiore di ipamorelin per il picco di rilascio del GH
• Classifica di selettività (GH vs. cortisolo/prolattina): Ipamorelin molto maggiore di GHRP-6 maggiore di GHRP-2 maggiore di hexarelin

Dose-Risposta di Cortisolo e Prolattina

Arvat et al. (1997) hanno caratterizzato il profilo ormonale dose-dipendente [4]:

• Cortisolo:
  • 0,25 mcg/kg: Aumento minimo (inferiore al 10%)
  • 0,5 mcg/kg: Circa il 40% di aumento rispetto al basale
  • 1,0-2,0 mcg/kg: Aumento del 50-80% rispetto al basale
• Prolattina:
  • 0,25 mcg/kg: Aumento minimo (inferiore al 15%)
  • 0,5 mcg/kg: Circa il 40-50% di aumento
  • 1,0-2,0 mcg/kg: Circa l'80% di aumento rispetto al basale
• ACTH: Segue il modello di risposta del cortisolo

Cronologia della Desensibilizzazione

La somministrazione cronica di hexarelin produce un'attenuazione progressiva della risposta del GH (tachifilassi):

• In vitro: La risposta al calcio all'hexarelin si desensibilizza entro 2-5 minuti dalla prima esposizione a livello del recettore GHS-R1a
• Settimana 1-2 (clinica): La risposta iniziale robusta del GH viene mantenuta
• Settimana 4 (clinica): Calo statisticamente significativo della risposta di picco del GH (riduzione di circa il 30-50% rispetto alla risposta iniziale) [15]
• Settimana 16 (clinica): Ulteriore calo; risposta del GH circa il 40-60% del picco iniziale [15]
• Recupero dopo interruzione: La sensibilità del GHS-R1a ritorna al basale entro circa 4 settimane dalla cessazione [15]
• Effetti sulla crescita nonostante la desensibilizzazione: Nello studio pediatrico di Laron, la velocità di crescita è rimasta elevata (8,3 cm/anno vs 5,3 cm/anno basale) nonostante una parziale desensibilizzazione del GH nel corso di 8 mesi, suggerendo che anche gli impulsi di GH attenuati possono essere biologicamente sufficienti [16]
• Implicazione pratica: I protocolli ciclici (ad esempio, 4-8 settimane di assunzione, 2-4 settimane di interruzione) sono comunemente discussi per mitigare la desensibilizzazione, sebbene nessuno studio controllato abbia convalidato un regime ciclico specifico

Efficacia Comparativa

Hexarelin vs. GHRP-6 (Composto Genitore)

| Parametro | Hexarelin | GHRP-6 | |---|---|---| | Picco di rilascio GH | Più alto tra i GHRP | Alto | | ED50 GH (IV) | 0,48 mcg/kg | ~0,7-1,0 mcg/kg | | Aumento cortisolo | Significativo (+40-80%) | Moderato (+20-40%) | | Aumento prolattina | Significativo (+80%) | Moderato (+30-50%) | | Stimolazione dell'appetito | Moderata | Forte (GHRP più forte) | | Stabilità metabolica | Migliorata (D-2-metilTrp) | Standard | | Emivita IV | ~70 minuti | Distribuzione 7,6 min, eliminazione 2,5 h | | Desensibilizzazione | Marcata (significativa entro la settimana 4) | Moderata | | Affinità cardiaca CD36 | Alta (dimostrata negli esseri umani) | Presente ma meno caratterizzata | | Sviluppo clinico | Fase II (interrotto) | Strumento diagnostico + preclinico |

Hexarelin vs. Ipamorelin (GHS Selettivo)

L'ipamorelin è stato specificamente sviluppato per superare i limiti di selettività dell'hexarelin [20]:

• Rilascio di GH: L'ipamorelin produce un rilascio moderato di GH rispetto al rilascio massimo di GH dell'hexarelin; a dosi equimolari, l'hexarelin raggiunge un picco di GH circa 1,5-2 volte superiore.
• Selettività: L'ipamorelin non eleva cortisolo, ACTH o prolattina nemmeno a dosi 200 volte superiori all'ED50 del GH [20]. L'hexarelin eleva tutti e tre gli ormoni a dosi standard di rilascio del GH [4].
• Desensibilizzazione: L'ipamorelin mostra una tachifilassi meno marcata rispetto all'hexarelin con uso cronico.
• Effetti cardiaci: L'hexarelin ha dimostrato benefici cardiaci indipendenti dal GH tramite CD36; l'ipamorelin non è stato studiato per indicazioni cardiache.
• Compromesso nell'utilità clinica: L'hexarelin è superiore per studi cardiaci acuti e test di stimolazione massima del GH; l'ipamorelin è preferito per l'aumento cronico del GH in cui la selettività ormonale è importante.

Effetti Cardiaci di Hexarelin CD36 vs. Terapia Cardiaca Standard

Gli effetti cardiaci dell'hexarelin sono meccanicisticamente distinti da tutte le terapie convenzionali per l'insufficienza cardiaca:

• Miglioramento della FEVS: +5-7 punti percentuali entro 15-60 minuti dall'hexarelin IV (effetto acuto), rispetto a mesi per inibitori ACE/ARB (+3-5 punti), beta-bloccanti (+5-8 punti in 6-12 mesi) o sacubitril/valsartan (+3-5 punti).
• Meccanismo: Effetto inotropo positivo diretto tramite CD36 (non adrenergico, non inibizione dell'attivazione neuroormonale), dimostrato in pazienti con deficit di GH in cui il GH non può contribuire [6][13].
• Anti-fibrotico: Riduce la deposizione di collagene cardiaco e la fibrosi in modelli ipertesi [18], una proprietà condivisa con gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi ma attraverso un percorso diverso.
• Limitazione: Tutti gli effetti cardiaci dimostrati solo in studi acuti o a breve termine; non esistono studi di outcome sull'insufficienza cardiaca cronica.

Dosaggio nella Ricerca Pubblicata

Le seguenti dosi sono state utilizzate in contesti di ricerca clinica. Queste informazioni sono fornite solo a scopo educativo e non costituiscono consulenza medica o raccomandazione d'uso.

| Protocollo | Dose | Frequenza | Via | Fonte | |---|---|---|---|---| | Test di stimolazione GH (agente singolo) | 1-2 μg/kg | Dose singola | Endovenosa | Ghigo et al. 1994 [1]; Imbimbo et al. 1994 [2] | | Test diagnostico combinato (con GHRH) | 0,25 μg/kg + 1 μg/kg GHRH | Dose singola | Endovenosa | Aimaretti et al. 1999 [9] | | Studi sulla funzione cardiaca | 2 μg/kg | Dose singola | Endovenosa | Bisi et al. 1999 [6]; Imazio et al. 2002 [12] | | Intranasale (crescita pediatrica) | 60 μg/kg | 3 volte al giorno | Intranasale | Laron et al. 1995 [16] | | Somministrazione SC cronica | 1,5 μg/kg | Due volte al giorno | Sottocutanea | Rahim et al. 1998 [15] | | Cardioprotezione preclinica (topo) | 0,3 mg/kg/giorno | Giornalmente per 21 giorni | Intraperitoneale | McDonald et al. 2018 [17] |

Studi dose-ranging hanno dimostrato che la curva dose-risposta del GH raggiunge un plateau a circa 1,0 μg/kg IV, con un'ED50 di 0,48 μg/kg [2]. Il test combinato hexarelin + GHRH utilizza una dose ridotta di hexarelin (0,25 μg/kg) per minimizzare l'aumento di cortisolo e prolattina mantenendo la sensibilità diagnostica [9].

Sicurezza ed Effetti Collaterali

Effetti Avversi Osservati (Tassi Quantitativi)

L'hexarelin è stato generalmente ben tollerato negli studi clinici a dosi standard. Tassi di eventi avversi da studi umani pubblicati:

• Rossore e calore nel sito di iniezione: Circa il 10-20% dei soggetti che ricevono bolo IV; transitorio (meno di 10 minuti)
• Leggera sensazione di fame: 5-15% (meno pronunciata rispetto all'incidenza di circa il 30-50% con GHRP-6)
• Ritenzione idrica: Riportata a dosi più elevate e con uso cronico; incidenza non ben quantificata ma clinicamente lieve
• Rigidità articolare: Dose-dipendente, reversibile; meno del 5% a dosi diagnostiche standard
• Vertigini: Meno del 5%, transitorie
• Mal di testa: Meno del 5%
• Eventi avversi gravi: Zero attribuiti all'hexarelin in tutti gli studi clinici pubblicati (esposizione umana totale superiore a 500 soggetti in studi pubblicati) [19][21]
• Reazioni nel sito di iniezione: Lievi, meno del 5%, auto-risolventi

Effetti Collaterali Ormonali (Quantitativi)

La principale preoccupazione per la sicurezza dell'hexarelin rispetto a secretagoghi del GH più selettivi è la sua attivazione dose-dipendente dell'asse HPA:

• Aumento del cortisolo:
  • A 0,25 mcg/kg IV: aumento inferiore al 10% (clinicamente insignificante)
  • A 0,5 mcg/kg IV: circa il 40% di aumento rispetto al basale [4]
  • A 1,0-2,0 mcg/kg IV: aumento del 50-80% rispetto al basale [4]
  • Somministrazione cronica (16 settimane, 1,5 mcg/kg SC BID): Nessuna sovra-stimolazione sostenuta dell'asse HPA; i livelli di cortisolo sono tornati alla normalità tra le dosi [14]
• Aumento della prolattina:
  • A 0,25 mcg/kg IV: aumento inferiore al 15%
  • A 0,5 mcg/kg IV: circa il 40-50% di aumento
  • A 1,0 mcg/kg IV: circa l'80% di aumento rispetto al basale [4]
  • Somministrazione cronica: Nessun aumento progressivo significativo della prolattina nel corso di 16 settimane di somministrazione SC due volte al giorno [14]
• Stimolazione dell'ACTH: Parallela alla risposta del cortisolo, dose-dipendente [4]
• Significato clinico: Nonostante gli aumenti ormonali acuti, non sono stati riportati casi di galattorrea, caratteristiche cushingoide o eventi avversi endocrini clinicamente significativi in nessuno studio sull'hexarelin.

Desensibilizzazione e Tachifilassi

La desensibilizzazione è la limitazione più significativa dell'uso cronico di hexarelin:

• Studi in vitro hanno dimostrato una marcata desensibilizzazione della risposta al calcio all'hexarelin entro 2-5 minuti dalla prima dose, direttamente a livello del secondo messaggero del recettore GHS [15].
• Nello studio clinico di 16 settimane di Rahim et al. (1998), la risposta del GH all'hexarelin è diminuita significativamente entro la settimana 4 e ulteriormente entro la settimana 16 [15].
• La sensibilità del recettore è tornata al basale entro circa 4 settimane dall'interruzione, supportando l'uso di protocolli ciclici [15].
• La desensibilizzazione parziale del rilascio di GH non ha completamente abolito gli effetti promotori della crescita negli studi pediatrici (Laron et al. 1995) [16].

Rischi Teorici a Lungo Termine

Come per qualsiasi agente che stimola l'asse GH-IGF-1, le preoccupazioni teoriche includono:

• Insulino-resistenza e intolleranza al glucosio
• Potenziale influenza sulla proliferazione delle cellule neoplastiche
• Effetti dell'elevazione cronica del cortisolo (a dosi elevate e sostenute)

Non esistono dati di sicurezza a lungo termine oltre le 16 settimane nell'uomo [15][21].

Stato Regolatorio e Antidoping

L'hexarelin è proibito dall'Agenzia Mondiale Antidoping nella categoria S2 (Ormoni peptidici, fattori di crescita, sostanze correlate e mimetici) in ogni momento [25]. Non è approvato da alcuna agenzia regolatoria per uso clinico. I prodotti ottenuti al di fuori della produzione farmaceutica regolamentata comportano rischi di contaminazione, etichettatura errata e potenza incoerente.

Peptidi Correlati

See also: GHRP-6, Ipamorelin, CJC-1295

• GHRP-6 — Il composto genitore da cui è stato derivato l'hexarelin. Il GHRP-6 ha una minore potenza di rilascio del GH, produce una maggiore stimolazione dell'appetito tramite effetti di fame simili alla ghrelina e ha un moderato aumento di cortisolo/prolattina. Manca la modificazione metiltriptofano che conferisce all'hexarelin maggiore stabilità e affinità per il recettore cardiaco.

• Ipamorelin — Il secretagogo dell'ormone della crescita più selettivo, sviluppato specificamente per eliminare l'aumento di cortisolo, prolattina e ACTH osservato con hexarelin e altri GHRP. L'ipamorelin ha una minore potenza di rilascio acuto del GH rispetto all'hexarelin, ma può essere utilizzato per periodi più lunghi senza desensibilizzazione significativa o effetti collaterali ormonali [20].

• CJC-1295 — Un analogo del GHRH che agisce attraverso il recettore GHRH piuttosto che il GHS-R1a. Spesso discusso insieme ai GHRP poiché le vie di segnalazione GHRH e GHS-R1a producono un rilascio sinergico di GH. La combinazione hexarelin + GHRH sfrutta questa sinergia per i test diagnostici [9].

Riferimenti

1. [1] (). . . DOI
2. [2] (). . . DOI
3. [3] (). . . DOI
4. [4] (). . .
5. [5] (). . .
6. [6] (). . . DOI
7. [7] (). . .
8. [8] (). . . DOI
9. [9] (). . . DOI
10. [10] (). . . DOI
11. [11] (). . . DOI
12. [12] (). . . DOI
13. [13] (). . .
14. [14] (). . . DOI
15. [15] (). . . DOI
16. [16] (). . . DOI
17. [17] (). . . DOI
18. [18] (). . . DOI
19. [19] (). . . DOI
20. [20] (). . . DOI
21. [21] (). . . DOI
22. [22] (). . . DOI
23. [23] (). . .
24. [24] (). . . DOI
25. [25] (). . .

1. Ghigo E, Arvat E, Gianotti L, Imbimbo BP, Lenaerts V, Deghenghi R, Camanni F. Growth hormone-releasing activity of hexarelin, a new synthetic hexapeptide, after intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral administration in man. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(3):693-698. PubMed: 8126144
2. Imbimbo BP, Mant T, Edwards M, et al. Growth hormone-releasing activity of hexarelin in humans: a dose-response study. Eur J Clin Pharmacol. 1994;46(5):421-425. PubMed: 7957536
3. Deghenghi R, Cananzi MM, Torsello A, Battisti C, Muller EE, Locatelli V. GH-releasing activity of hexarelin, a new growth hormone releasing peptide, in infant and adult rats. Life Sci. 1994;54(18):1321-1328. PubMed: 7910650
4. Arvat E, Di Vito L, Broglio F, et al. Hexarelin-induced growth hormone, cortisol, and prolactin release: a dose-response study. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(7):2439-2443. PubMed: 8954038
5. Arvat E, Ceda GP, Di Vito L, et al. The GH, prolactin, ACTH and cortisol responses to hexarelin, a synthetic hexapeptide, undergo different age-related variations. J Endocrinol Invest. 1997;20(Suppl):S25-30. PubMed: 9437229
6. Bisi G, Podio V, Valetto MR, et al. Cardiac effects of hexarelin in hypopituitary adults. Eur J Pharmacol. 1999;381(1):31-38. PubMed: 10528131
7. Broglio F, Benso A, Valetto MR, et al. Acute cardiovascular and hormonal effects of GH and hexarelin, a synthetic GH-releasing peptide, in humans. J Endocrinol Invest. 1999;22(Suppl 5):31-36. PubMed: 10342360
8. Locatelli V, Rossoni G, Schweiger F, et al. Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology. 1999;140(9):4024-4031. PubMed: 10465272
9. Aimaretti G, Baffoni C, Broglio F, et al. Low dose hexarelin and growth hormone-releasing hormone as a diagnostic tool for the diagnosis of GH deficiency in adults. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(8):2633-2637. PubMed: 10443652
10. Papotti M, Ghe C, Cassoni P, et al. Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3803-3807. PubMed: 11061542
11. Bodart V, Febbraio M, Bhatt M, et al. CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circ Res. 2002;90(8):844-849. PubMed: 11988484
12. Imazio M, Bobbio M, Broglio F, et al. Effects of acute hexarelin administration on cardiac performance in patients with coronary artery disease during bypass surgery. Eur J Pharmacol. 2002;448(2-3):193-200. PubMed: 12144941
13. Broglio F, Benso A, Gottero C, et al. GH-independent cardiotropic activities of hexarelin in patients with severe left ventricular dysfunction due to dilated and ischemic cardiomyopathy. Eur J Endocrinol. 2002;146(4):S73-78. PubMed: 11959048
14. Rahim A, O'Neill PA, Shalet SM. The effect of chronic hexarelin administration on the pituitary-adrenal axis and prolactin. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;50(3):309-313. PubMed: 10341859
15. Rahim A, O'Neill PA, Shalet SM. Growth hormone status during long-term hexarelin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(5):1644-1649. PubMed: 9589671
16. Laron Z, Frenkel J, Deghenghi R, Anin S, Klinger B, Silbergeld A. Intranasal administration of the GHRP hexarelin accelerates growth in short children. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43(5):631-635. PubMed: 8548949
17. McDonald H, Peart J, Kurniawan N, et al. Hexarelin treatment preserves myocardial function and reduces cardiac fibrosis in a mouse model of acute myocardial infarction. Physiol Rep. 2018;6(9):e13699. PubMed: 29756411
18. Zhang G, Yin X, Qi Y, et al. Chronic administration of hexarelin attenuates cardiac fibrosis in the spontaneously hypertensive rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;303(6):H703-711. PubMed: 22842067
19. Mao Y, Tokudome T, Bhatt S. The cardiovascular action of hexarelin. J Geriatr Cardiol. 2014;11(3):253-258. PubMed: 25278975
20. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561. PubMed: 9849822
21. Sigalos JT, Pastuszak AW. The safety and efficacy of growth hormone secretagogues. Sex Med Rev. 2018;6(1):45-53. DOI: 10.1016/j.sxmr.2017.02.004
22. Berlanga-Acosta J, et al. Hexarelin, a growth hormone secretagogue, improves lipid metabolic aberrations in nonobese insulin-resistant male MKR mice. Endocrinology. 2017;158(10):3174-3187. PubMed: 28977588
23. Sun Y, Lu Q, et al. Hexarelin protects rat cardiomyocytes from angiotensin II-induced apoptosis in vitro. Regul Pept. 2003;115(3):189-196. PubMed: 14615277
24. Ishida J, Saitoh M, Ebner N, Springer J, Anker SD, von Haehling S. Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. JCSM Rapid Commun. 2020;3(1):25-37. DOI: 10.1002/rco2.9
25. World Anti-Doping Agency. The 2024 Prohibited List International Standard. Montreal: WADA; 2024. Available at: https://www.wada-ama.org/en/prohibited-list