SR9009 (Stenabolic)

1. Panoramica e Contesto Critico

SR9009, comunemente venduto con il nome commerciale Stenabolic, è un derivato sintetico di piccole molecole pirroliche con un peso molecolare di circa 437,9 dalton e la formula chimica C20H24ClN3O4S. È un agonista dei recettori nucleari REV-ERBα (gene NR1D1) e REV-ERBβ (gene NR1D2), che funzionano come repressori trascrizionali e sono componenti chiave dell'orologio circadiano dei mammiferi e delle reti geniche del metabolismo energetico [1][16].

Prima di tutto, i lettori dovrebbero comprendere tre affermazioni che definiscono la scienza onesta su SR9009:

1. SR9009 NON è un peptide. Non ha uno scheletro amminoacidico. È una piccola molecola sintetica sviluppata da un programma di chimica medicinale presso il The Scripps Research Institute (Florida) nel laboratorio di Thomas P. Burris. Appare sui siti web dei fornitori di peptidi e nelle comunità adiacenti ai peptidi puramente perché è stato trascinato nel più ampio mercato delle sostanze chimiche di ricerca insieme ai SARM e ad altri composti non peptidici. "Peptide" è un'etichetta di categoria, non una descrizione farmacologica, in quei contesti.

2. SR9009 NON è un SARM. Non si lega al recettore degli androgeni. Opera attraverso una famiglia di recettori nucleari completamente diversa (i REV-ERB) e non ha attività androgenica anabolica. Il marketing che implica la costruzione muscolare attraverso l'azione androgena è errato riguardo al meccanismo.

3. SR9009 orale non ha alcuna base di prove. Il laboratorio Burris, che ha progettato e caratterizzato SR9009, ha pubblicato che la molecola ha un altissimo smaltimento metabolico e una biodisponibilità orale funzionalmente nulla nei roditori. Lo stesso laboratorio, nel suo articolo di follow-up di chimica medicinale (Trump et al., J Med Chem 2013), si è esplicitamente allontanato da SR9009 come composto per dosaggio cronico a causa di questo problema, descrivendo composti successori ottimizzati con una biodisponibilità orale intorno al 23% come sonde in vivo utili [3]. Ogni esperimento sui roditori citato nel marketing di consumo — resistenza (Woldt 2013), aterosclerosi (Sitaula 2015), infarto miocardico (Stujanna 2017) — ha utilizzato iniezioni intraperitoneali (IP) a 100 mg/kg. Nessuno di questi esperimenti ha utilizzato il dosaggio orale. Un consumatore che ingerisce SR9009 in una capsula non sta riproducendo le condizioni in cui è stata osservata la biologia pubblicata.

Questa pagina è scritta per presentare la scienza onestamente, non per promuovere il composto. Non ci sono studi clinici sull'uomo su SR9009 di alcuna fase. La sostanza è stata aggiunta alla Lista delle Sostanze Proibite dell'Agenzia Mondiale Antidoping (WADA) nel 2016 sotto la classe S4.5 (modulatori ormonali e metabolici) [12][14].

Classe di Composti

Derivato pirrolico sintetico (piccola molecola); NON un peptide, NON un SARM

Peso Molecolare

~437.9 Da (C20H24ClN3O4S)

Bersaglio Molecolare

Recettori nucleari REV-ERBα (NR1D1) e REV-ERBβ (NR1D2)

Meccanismo

Agonista di REV-ERB; promuove il reclutamento del corepressore NCoR-HDAC3 e reprime i geni bersaglio metabolici e BMAL1

Potenza del Recettore

REV-ERBα EC50 ~670 nM; REV-ERBβ EC50 ~800 nM (Solt et al., Nature 2012)

Origine

Progettato e sintetizzato presso The Scripps Research Institute (Florida) nel laboratorio di Thomas P. Burris, riportato nel 2012

Biodisponibilità Orale

Circa 0-2% nei roditori; pubblicato come funzionalmente zero nel paper di ottimizzazione del laboratorio Burris (Trump et al., J Med Chem 2013)

Vie con Efficacia Pubblicata

Endovenosa (IV) e intraperitoneale (IP) solo nei topi; nessun dato di efficacia orale supporta la forma del prodotto venduta ai consumatori

Studi Clinici

Nessuno; zero studi clinici sull'uomo sono stati completati o registrati per SR9009

Stato Regolatorio

Non approvato per alcun uso da FDA, EMA o alcuna autorità regolatoria; solo prodotto chimico di ricerca

Stato WADA

Proibito (aggiunto alla Lista delle Sostanze Proibite WADA nel 2016 come modulatore metabolico sotto la classe S4.5, ormoni e modulatori metabolici)

Dose Preclinica Tipica

100 mg/kg/giorno IP nei topi (paper endurance Woldt 2013; paper aterosclerosi Sitaula 2015; paper cardiaco Stujanna 2017)

Ligando Endogeno del Bersaglio

Eme (identificato come ligando fisiologico di REV-ERBα/β da Raghuram et al. 2007 e Yin et al. 2007)

2. Biologia dei REV-ERB - Perché il Bersaglio è Interessante

Recettori nucleari e orologio circadiano

REV-ERBα e REV-ERBβ sono recettori ormonali nucleari. Come altri membri della superfamiglia dei recettori nucleari, hanno un dominio di legame al DNA che riconosce elementi di risposta specifici nel genoma e un dominio di legame al ligando che accetta regolatori di piccole molecole. Insolitamente tra i recettori nucleari, i REV-ERB mancano della classica elica di attivazione AF-2 richiesta per reclutare coattivatori; funzionano essenzialmente come repressori trascrizionali obbligati che reclutano il complesso NCoR (co-repressore del recettore nucleare) insieme alla istone deacetilasi 3 (HDAC3) ai geni bersaglio [16].

Il ligando fisiologico di REV-ERBα e REV-ERBβ è l'eme. Raghuram e colleghi (2007) e Yin e colleghi (2007) hanno dimostrato indipendentemente che l'eme si lega al dominio di legame del ligando REV-ERB con stechiometria 1:1 e stabilizza il recettore [16]. Il legame dell'eme modula il reclutamento del corepressore, fornendo un collegamento tra lo stato dell'eme cellulare (che varia con il metabolismo ossidativo) e l'output trascrizionale.

Nel circuito di feedback trascrizione-traduzione dell'orologio circadiano centrale, REV-ERBα reprime la trascrizione di BMAL1 (ARNTL), il gene master del braccio positivo dell'orologio. Poiché BMAL1 guida l'espressione dei bersagli del dimero CLOCK-BMAL1, REV-ERBα funziona come un freno ritmico critico per l'orologio. La perdita di REV-ERBα produce un periodo circadiano accorciato; il guadagno di funzione (tramite agonisti) attenua BMAL1 e perturba le reti geniche a valle controllate dall'orologio [1].

Output metabolici dell'attività REV-ERB

Oltre alla repressione di BMAL1, REV-ERBα e REV-ERBβ reprimono direttamente centinaia di geni metabolici nel fegato, nel muscolo scheletrico, nel tessuto adiposo e nei macrofagi. Le categorie di geni bersaglio REV-ERB riportate includono:

• Lipogenesi e sintesi del colesterolo (geni bersaglio SREBP, via HMGCR)
• Metabolismo degli acidi biliari
• Gestione del glucosio
• Biogenesi mitocondriale (paradossalmente, la perdita di REV-ERBα riduce la capacità ossidativa mitocondriale nel muscolo nonostante sia un repressore — l'effetto netto dipende dai geni che reprime)
• Autofagia (regolata indirettamente tramite BMAL1 e altri intermedi)
• Infiammazione (via NF-kB dei macrofagi; inflamosoma NLRP3) [2][6][9]

L'effetto netto dell'agonismo farmacologico REV-ERB negli studi sui roditori è stato tipicamente quello di aumentare la spesa energetica, ridurre i lipidi plasmatici e il glucosio, ridurre la massa grassa nell'obesità indotta dalla dieta e attenuare le risposte infiammatorie [1][4][6][9]. Poiché questi effetti assomigliano ad alcune delle conseguenze dell'allenamento di resistenza, il programma di farmacologia REV-ERB è stato rapidamente etichettato dai media scientifici come "esercizio in una pillola" o "cardio in una pillola" — una cornice che è diventata il discorso di marketing per i consumatori quando SR9009 è trapelato nel mercato delle sostanze chimiche di ricerca.

Perché REV-ERB è un bersaglio farmacologico genuinamente attraente

Mettendo da parte SR9009 stesso, REV-ERB è un plausibile bersaglio farmacologico. La sovrapposizione della disfunzione circadiana con le malattie metaboliche, cardiovascolari e infiammatorie è ben consolidata. Gli agonisti REV-ERB potrebbero, in linea di principio, riequilibrare i ritmi tissutali in condizioni simili al lavoro a turni, sopprimere l'attivazione patologica dell'inflamosoma e modulare il metabolismo del cancro. Diversi programmi accademici e industriali hanno da allora perseguito agonisti REV-ERB migliorati con biodisponibilità orale e specificità superiori [3][15]. SR9009 è meglio compreso come un primo composto strumento del laboratorio Burris che ha aperto questo campo senza essere esso stesso simile a un farmaco.

3. Il Programma di Scoperta Burris Scripps e il Paper Solt 2012 su Nature

Origine a Scripps Florida

SR9009 è stato progettato e sintetizzato presso il The Scripps Research Institute a Jupiter, Florida, nel laboratorio di Thomas P. Burris, insieme al chimico medicinale Theodore M. Kamenecka. La sonda precedente del laboratorio, GSK4112, aveva una farmacocinetica scadente e attività fuori bersaglio su LXR. SR9009 e SR9011 sono stati progettati come analoghi della serie pirrolica con una maggiore potenza come agonisti REV-ERB (EC50 sub-micromolare) [1][3].

Cosa ha effettivamente mostrato il paper Solt 2012 su Nature

Solt et al., Nature, 29 marzo 2012 (volume 485, pagine da 62 a 68) è il paper fondamentale [1]. I suoi esperimenti principali sono stati:

• Saggi basati su cellule di reclutamento di cofattori e geni reporter che confermano SR9009 e SR9011 come agonisti REV-ERB con valori di EC50 di circa 670 nM (REV-ERBα) e 800 nM (REV-ERBβ) e selettività rispetto a LXR.
• Dosi in vivo su topi a 100 mg/kg per via intraperitoneale (IP), due volte al giorno, per testare gli effetti sui geni circadiani e metabolici nell'ipotalamo, nel fegato, nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo bianco. L'espressione dei geni dell'orologio centrale (BMAL1, CLOCK, CRY, PER e bersagli a valle) è stata alterata come previsto.
• Esperimenti metabolici su topi obesi indotti dalla dieta (DIO) che hanno mostrato una riduzione della massa grassa, un miglioramento del profilo lipidico plasmatico, una riduzione del glucosio plasmatico e un aumento del consumo di ossigeno dopo dosi IP ripetute.

Cosa il paper NON ha mostrato e NON ha affermato:

• NON ha dimostrato l'efficacia mediante somministrazione orale.
• NON ha riportato il composto come candidato farmaco.
• NON ha condotto studi sull'uomo.
• NON ha stabilito una farmacocinetica compatibile con il dosaggio cronico nell'uomo.

Il paper è stato una prova di concetto che l'agonismo sintetico REV-ERB potrebbe produrre effetti metabolici misurabili nei topi. È stato accolto come un paper fondamentale nella farmacologia circadiana — non come un risultato clinico.

Il follow-up di chimica medicinale (Trump 2013) che il marketing di consumo ignora

Entro 14 mesi dal paper su Nature, un team di chimica medicinale — inclusi collaboratori strettamente legati al programma originale di Scripps — ha pubblicato "Optimized chemical probes for REV-ERBα" sul Journal of Medicinal Chemistry (Trump et al., 2013) [3]. Il paper afferma esplicitamente, nella sua introduzione e nei risultati, che:

• La serie pirrolica madre (inclusi SR9009 e SR9011) ha un alto smaltimento metabolico.
• La biodisponibilità orale dei composti madri è molto scarsa, rendendo difficile un'esposizione orale significativa anche a dosi elevate.
• La serie come originariamente divulgata non è adatta per studi di dosaggio in vivo a lungo termine per via orale.

Gli analoghi ottimizzati (ad esempio, il loro composto 4, GSK2945) sono stati riportati con una biodisponibilità orale di circa il 23% e un'emivita di circa 2 ore, un profilo che gli autori descrivono come finalmente adatto per il dosaggio orale cronico a 20-30 mg/kg. Il messaggio inequivocabile di Trump 2013 è che SR9009 stesso è un cattivo farmaco orale ed è stato superato all'interno del programma di chimica medicinale. I prodotti di consumo continuano tuttavia a vendere SR9009 in forma di capsule orali e liquidi sublinguali.

4. Il Divario di Biodisponibilità Orale in Dettaglio

I fatti farmacocinetici

I dati PK pubblicati per SR9009 nei roditori indicano:

• La somministrazione IV produce un'esposizione plasmatica misurabile coerente con il raggiungimento della circolazione sistemica da parte del composto, ma con un'emivita breve e un alto smaltimento [3].
• La gavaggio orale a 1 mg/kg nei topi è stato riportato per produrre un'esposizione plasmatica dell'ordine del 2% (e in alcuni esperimenti effettivamente non rilevabile in fasi successive) rispetto alla somministrazione IV alla stessa dose [3].
• Il metabolismo del composto madre nei microsomi epatici umani genera almeno otto metaboliti di Fase I; la molecola è un substrato per un rapido metabolismo ossidativo [5][13].
• Nei campioni di urina di controllo antidoping umano (n=1.511) esaminati da Geldof et al. (2016), né il SR9009 madre né i suoi metaboliti sono stati rilevati in condizioni di screening di routine, coerentemente con una bassa biodisponibilità orale dopo l'uso da parte dei consumatori, finestre di rilevamento basse o entrambe [5].

Perché questo è importante per i consumatori

Ogni studio di efficacia sui roditori citato per giustificare SR9009 come composto per le prestazioni, la resistenza, cardiovascolare o antinfiammatorio ha utilizzato il dosaggio parenterale (iniezione IP) a dosi di 100 mg/kg al giorno. Le esposizioni sistemiche raggiunte in quegli esperimenti non sono riproducibili ingerendo una capsula orale di SR9009. La dose IP nei topi di 100 mg/kg è già molto alta su base per chilogrammo; tradotta tramite scalatura equivalente umana corrisponderebbe a dosi assolute molto elevate che i consumatori non stanno assumendo, e anche se i consumatori assumessero tali dosi per via orale, i dati di biodisponibilità orale pubblicati prevedono che l'esposizione plasmatica sarebbe ancora una piccola frazione dell'equivalente IP.

In parole povere: la biologia che ha reso interessante SR9009 è stata prodotta iniettando topi con dosi elevate. Il prodotto venduto agli esseri umani è una capsula orale o una goccia sublinguale di un composto con una biodisponibilità orale approssimativamente nulla nella specie in cui è stata dimostrata la biologia. Le prove che SR9009 orale a dosi di consumo produca effetti biologici significativi nell'uomo non sono deboli; sono inesistenti.

Si noti inoltre che le formulazioni sublinguali e transdermiche commercializzate come soluzioni al problema della biodisponibilità non hanno dati farmacocinetici umani controllati a supporto di tali affermazioni. L'assorbimento attraverso la mucosa orale e la pelle per una molecola di queste dimensioni e logP non è scontato, e le affermazioni dei fornitori sulla biodisponibilità sublinguale non sono prove pubblicate.

5. Il Paper Woldt 2013 sulla Resistenza (la fonte della rivendicazione "cardio in una pillola")

Woldt e colleghi (2013, Nature Medicine) è lo studio singolo più citato nel marketing di SR9009 [2]. Le caratteristiche chiave e le parti spesso omesse:

Cosa ha mostrato il paper

• REV-ERBα modula la biogenesi mitocondriale e l'autofagia nel muscolo scheletrico del topo.
• I topi knockout per Rev-erbα avevano una ridotta capacità di esercizio; al contrario, l'attivazione farmacologica con SR9009 nei topi wild-type ha aumentato la capacità di corsa.
• I topi trattati con SR9009 hanno mostrato un aumento di circa il 50% nel tempo e nella distanza di corsa in un test standardizzato al tapis roulant.

Cosa viene spesso omesso nel marketing

• La via di somministrazione era l'iniezione intraperitoneale, non orale.
• La dose era di 100 mg/kg due volte al giorno, per un massimo di 30 giorni.
• La resistenza è stata misurata nei topi, non negli esseri umani. Nessuno studio sull'uomo ha replicato questo risultato.
• Anche alcuni endpoint in vivo successivamente attribuiti a SR9009 sono stati dimostrati da studi di knockout genetico verificarsi in assenza di REV-ERB, mettendo in dubbio se SR9009 operi effettivamente attraverso il suo bersaglio nominale in tutti i fenotipi a esso attribuiti [8][11].

Il salto dall'endurance del topo IP 100 mg/kg a una capsula orale umana commercializzata come "cardio in una pillola" non è supportato dalla scienza pubblicata.

6. Effetti Indipendenti da REV-ERB — Il Problema Dierickx 2019

Un paper fondamentale e spesso ignorato è Dierickx et al., PNAS, 2019 [8]. Gli autori hanno utilizzato cellule staminali embrionali di topo ed epatociti in cui sia REV-ERBα che REV-ERBβ erano stati geneticamente eliminati (doppio knockout) come sfondo genetico pulito per chiedere se gli effetti cellulari di SR9009 richiedessero effettivamente REV-ERB. La risposta è stata: spesso no.

Risultati chiave:

• SR9009 ha ridotto la vitalità cellulare nelle cellule a doppio knockout in misura simile alle cellule di controllo.
• SR9009 ha alterato la trascrizione genica e il metabolismo cellulare in cellule che non hanno REV-ERBα o REV-ERBβ.
• Gli autori concludono esplicitamente che gli effetti di SR9009 non possono essere attribuiti esclusivamente a REV-ERB e avvertono che gli investigatori che utilizzano SR9009 come sonda farmacologica per la biologia REV-ERB devono tenerne conto.

Uno studio cardiaco successivo del 2022 ha confermato lo stesso schema in vivo: SR9009 ha migliorato la funzione cardiaca dopo sovraccarico di pressione anche nei topi privi di REV-ERBα/β nei cardiomiociti [11].

L'implicazione pratica è che molti degli effetti osservati nei precedenti paper su SR9009 — inclusi fenotipi antitumorali, antinfiammatori e metabolici — potrebbero essere effetti fuori bersaglio della molecola piuttosto che vera biologia REV-ERB. La storia della validazione del bersaglio REV-ERB è quindi parzialmente disconnessa dalla storia della farmacologia di SR9009. Il marketing di SR9009 li confonde come se fossero la stessa cosa, il che non è vero.

7. Farmacologia Preclinica — Cosa è Stato Effettivamente Testato (e Come)

Fenotipi circadiani e metabolici (Solt 2012, dosaggio IP)

100 mg/kg IP di SR9009 due volte al giorno hanno modificato l'espressione genica controllata dall'orologio, ridotto i trigliceridi e il colesterolo sierici, migliorato l'omeostasi del glucosio e diminuito la massa grassa nei topi obesi indotti dalla dieta [1].

Resistenza e biogenesi mitocondriale (Woldt 2013, dosaggio IP)

100 mg/kg IP due volte al giorno hanno aumentato i marcatori di biogenesi mitocondriale nel muscolo scheletrico, aumentato la capacità ossidativa e aumentato il tempo di corsa al tapis roulant di circa il 50% nei topi [2].

Aterosclerosi (Sitaula 2015, dosaggio IP)

100 mg/kg/giorno IP per 7 settimane hanno ridotto le dimensioni delle placche nei topi nulli per il recettore LDL su dieta occidentale e hanno spostato la polarizzazione dei macrofagi da M1 verso M2 [4].

Infarto miocardico e ischemia-riperfusione (Stujanna 2017; Reitz 2019; dosaggio IP)

100 mg/kg/giorno IP dopo MI sperimentale hanno migliorato la sopravvivenza e la funzione LV [6]. Anche un singolo giorno di dosaggio di SR9009 dopo lesione I/R ha soppresso l'inflamosoma NLRP3 e prevenuto la progressione verso l'insufficienza cardiaca nei topi [9].

Selettività antitumorale (Sulli et al., Nature 2018; dosaggio IP)

SR9009 e SR9011 IP erano selettivamente citotossici per le cellule tumorali e le cellule senescenti indotte da oncogeni in coltura cellulare e in topi PDX di glioblastoma, risparmiando il tessuto normale; il meccanismo proposto era l'inibizione simultanea dell'autofagia e della lipogenesi de novo [7]. Tuttavia, lavori successivi (Dierickx 2019 e studi sul cancro alla prostata) hanno dimostrato che almeno una parte dell'effetto antitumorale è indipendente da REV-ERB [8].

Riepilogo del pacchetto preclinico

Ogni risultato di rilievo proviene da dosaggi IP o IV su topi. Nessun modello preclinico è stato costruito sul dosaggio orale con SR9009 nella sua forma originale. Non esistono dati sull'uomo.

8. Perché SR9009 è nella Lista delle Sostanze Proibite WADA (2016)

L'Agenzia Mondiale Antidoping ha aggiunto SR9009 alla sua Lista delle Sostanze Proibite nel 2016 sotto la classe S4 (modulatori ormonali e metabolici), specificamente S4.5 (altri modulatori metabolici) [12][14]. La logica non era che SR9009 sia un comprovato aiuto ergogenico nell'uomo — non esistono tali dati umani — ma piuttosto:

• Il suo meccanismo (agonismo REV-ERB, potenziamento della biogenesi mitocondriale nei modelli preclinici) conferirebbe plausibilmente un vantaggio di resistenza se efficace nell'uomo.
• È già disponibile sul mercato delle sostanze chimiche di ricerca e viene utilizzato da atleti e bodybuilder.
• Il paper Woldt 2013 sull'endurance nei topi (dosaggio IP) ha ricevuto un'ampia attenzione e una cornice mediatica esplicita come mimico dell'esercizio fisico.

La posizione della WADA non implica che SR9009 funzioni nell'uomo; implica che il sistema antidoping ha scelto un inserimento precauzionale. Sono stati sviluppati materiali di riferimento certificati per i laboratori di controllo antidoping [12], e sono stati identificati metaboliti di SR9009 per lo screening mirato delle urine [13][14].

Gli atleti in qualsiasi sport regolamentato dalla WADA, comprese le competizioni allineate alla NCAA e la maggior parte delle federazioni olimpiche, possono risultare positivi a SR9009 o ai suoi metaboliti, e questa è un'infrazione sanzionabile indipendentemente dal fatto che la dose assunta abbia avuto effetti biologici.

9. Sicurezza e Tossicologia — Cosa Sappiamo e Cosa Non Sappiamo

Cosa abbiamo

• Studi a breve termine sui roditori a 100 mg/kg IP (da settimane a qualche mese) generalmente non hanno riportato tossicità grossolana nei paper pubblicati [1][2][4][6].
• Nessun pacchetto di tossicologia cronica organo-specifica del tipo richiesto per l'abilitazione all'IND è stato divulgato pubblicamente per SR9009.
• Nessun dato di genotossicità, cancerogenicità, tossicità riproduttiva o dello sviluppo è stato pubblicato in forma peer-reviewed.

Cosa non abbiamo

• Zero dati di sicurezza sull'uomo. Non ci sono studi di Fase 1. Non esiste una NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) o una dose massima tollerata nell'uomo.
• Nessun dato farmacocinetico nell'uomo per alcuna via.
• Nessun dato sulle interazioni farmacologiche. Poiché SR9009 subisce un esteso metabolismo di Fase I [5][13], interazioni con il citocromo P450 e stato di inibitore/induttore sono plausibili ma non studiate.
• Nessun dato sugli effetti dell'agonismo cronico REV-ERB nell'uomo, inclusa la possibile interruzione del ritmo sonno-veglia, dell'umore, dell'omeostasi del glucosio e dei ritmi cardiovascolari negli adulti ambulatoriali.

Preoccupazioni teoriche

• L'agonismo REV-ERB influisce fortemente sull'orologio circadiano. L'interruzione dell'output normale dell'orologio può, in linea di principio, produrre disturbi del sonno-veglia, disregolazione metabolica e compromissione dell'entrainment a lungo termine. L'effetto di promozione della veglia nei topi [10] solleva interrogativi sull'effetto sull'architettura del sonno umano.
• Molti dei fenotipi di SR9009 sono indipendenti da REV-ERB [8][11]. Il meccanismo molecolare di questi effetti fuori bersaglio non è stato identificato, e le implicazioni per la sicurezza di un composto biologicamente attivo attraverso vie sconosciute sono intrinsecamente incerte.
• Poiché la via orale è così scarsamente assorbita [3], alcuni consumatori aumentano le dosi o tentano vie parenterali. L'iniezione di materiale di grado chimico di ricerca da fornitori non regolamentati comporta rischi aggiuntivi di sterilità e impurità che non hanno nulla a che fare con la farmacologia di SR9009 stesso.

10. Come Leggere le Affermazioni di Marketing di SR9009

Affermazioni di marketing comuni su SR9009 e come si rapportano alla scienza reale:

• Cardio in una pillola. Fonte: copertura mediatica di Woldt 2013. Studio reale: topi, dosaggio IP, 100 mg/kg, due volte al giorno. Non una pillola orale. Non nell'uomo.

• Brucia grassi senza esercizio. Fonte: dati sull'espansione energetica e sui topi DIO di Solt 2012. Studio reale: topi, dosaggio IP. La biodisponibilità orale nella stessa specie è funzionalmente nulla [3].

• Migliora la resistenza del 50%. Fonte: Woldt 2013. Studio reale: tapis roulant per topi, iniezione IP.

• Attiva specificamente REV-ERB. Parzialmente corretto farmacologicamente (l'agonismo REV-ERB è stato dimostrato in saggi basati su cellule) ma incompleto — una frazione significativa degli effetti in vivo si è dimostrata indipendente da REV-ERB [8][11].

• Sicuro perché non ormonale. L'assenza di azione androgenica non equivale a sicurezza. Non esistono dati di sicurezza sull'uomo per SR9009 per alcuna via. Non ormonale è un'affermazione vera; sicuro non è supportato.

11. Confronto con Sostanze Chimiche di Ricerca Correlate

SR9009 è spesso raggruppato con GW501516 (Cardarine, un agonista PPARδ) e con i SARM (ostarine, LGD-4033, RAD140), sebbene farmacologicamente siano classi completamente diverse.

• GW501516 (agonista PPARδ) ha dati simili sulla resistenza preclinica e manca similmente di dati di efficacia o sicurezza sull'uomo; è stato inoltre segnalato per segnali di cancerogenicità in studi biennali su roditori che hanno portato GlaxoSmithKline a interromperne lo sviluppo. SR9009 non ha studi di cancerogenicità comparabili registrati.

• Ostarine, LGD-4033 e RAD140 sono SARM che agiscono sul recettore degli androgeni. SR9009 non ha attività androgenica né legame al recettore degli androgeni. L'etichettatura errata di SR9009 come SARM è un errore di categoria riscontrato in alcune descrizioni di prodotti dei fornitori.

• Il filo conduttore comune in questo gruppo di composti non è il meccanismo; è la presenza sul mercato. Sono tutti venduti attraverso gli stessi canali, spesso in formati simili, alla stessa base di clienti, e condividono la caratteristica di non avere alcun programma di studi clinici completato.

12. Dosaggio nella Ricerca Pubblicata

13. Farmacocinetica

Endovenosa (topi)

• Breve emivita plasmatica (dell'ordine di decine di minuti) [3]
• Elevato smaltimento totale (il laboratorio Burris definisce esplicitamente SR9009 un composto ad alto smaltimento)
• Distribuzione non completamente caratterizzata in dati umani peer-reviewed

Intraperitoneale (topi; via preclinica tipica)

• 100 mg/kg due volte al giorno è la dose utilizzata nella quasi totalità dei paper fondamentali [1][2][4][6]
• Produce un'esposizione tissutale misurabile sufficiente a modulare i geni bersaglio REV-ERB in più organi
• Non è una via accessibile ai consumatori

Orale (topi)

• Biodisponibilità orale di circa il 2% rispetto alla IV negli studi PK su topi citati dal laboratorio Burris [3]
• Non sufficiente a riprodurre le concentrazioni plasmatiche associate all'efficacia IP a qualsiasi dose orale plausibile
• I composti successori di chimica medicinale (Trump 2013, composto 4 / GSK2945, circa 23% di F orale, circa 2 ore di emivita) sono stati esplicitamente sviluppati perché SR9009 stesso non era utilizzabile per questa via [3]

Orale e sublinguale (umani)

• Non esistono dati PK umani pubblicati per alcuna via
• Le affermazioni dei fornitori sulla biodisponibilità sublinguale non sono supportate da studi farmacocinetici umani peer-reviewed
• Il rilevamento di SR9009 o dei suoi metaboliti nelle urine umane a livello di popolazione (Geldof 2016, n=1.511 campioni antidoping di routine) è stato negativo nelle condizioni di screening utilizzate, coerentemente con un'esposizione bassa o finestre di rilevamento basse [5]

Metabolismo

• Esteso metabolismo ossidativo di Fase I; almeno otto metaboliti identificati nei microsomi epatici umani [5][13]
• Sono stati sviluppati metodi di rilevamento sia del composto madre che dei metaboliti per il controllo antidoping in campioni umani ed equini [12][13][14]

14. Stato Normativo

• FDA: Non approvato per alcuna indicazione. Non è un farmaco sperimentale (nessuna richiesta IND attiva è stata divulgata pubblicamente). Non è un ingrediente di integratori alimentari ai sensi del DSHEA.
• EMA: Nessuna autorizzazione; non in revisione centralizzata.
• WADA (dal 2016): Proibito in tutti gli sport, in ogni momento, come modulatore metabolico sotto la classe S4.5 [12][14].
• Venduto come: sostanza chimica di ricerca, tipicamente etichettata non per consumo umano, attraverso fornitori online non regolamentati. Questa etichettatura non rende il composto sicuro e non protegge gli utenti dalle conseguenze relative alla protezione dei consumatori e all'antidoping.

15. In Sintesi per il Lettore

• SR9009 è un composto strumento REV-ERB agonista reale e scientificamente interessante dal laboratorio Burris presso Scripps Florida.
• La biologia preclinica è reale ma si basa interamente sul dosaggio IP e IV nei topi.
• Il composto ha essenzialmente una biodisponibilità orale nulla nella specie di roditori in cui è stata dimostrata la biologia, e lo stesso laboratorio Burris ha abbandonato SR9009 come veicolo per dosaggio cronico ed è passato a successori ottimizzati.
• Molti fenotipi pubblicati di SR9009 sono ora noti per essere indipendenti da REV-ERB, il che significa che la molecola opera attraverso almeno alcune vie fuori bersaglio non identificate.
• Non ci sono studi clinici sull'uomo, dati farmacocinetici sull'uomo o dati di sicurezza sull'uomo.
• È nella Lista delle Sostanze Proibite WADA e può comportare sanzioni per gli atleti negli sport regolamentati.
• La capsula orale venduta ai consumatori come Stenabolic non è una riproduzione degli esperimenti di laboratorio che hanno reso famoso SR9009. L'affermazione scientificamente difendibile riguardo a SR9009 orale a dosi di consumo è: non ci sono prove che produca alcun effetto biologico.

16. Composti Correlati

See also: GW501516 (Cardarine; PPARδ agonist), Ostarine (MK-2866; SARM), LGD-4033 (Ligandrol; SARM)

17. Riferimenti

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