Galcanezumab (Emgality)

1. 概要

ガルカネズマブ（製品名：エムガルティ）は、片頭痛や群発頭痛の病態生理の中心的な役割を担う37アミノ酸からなる神経ペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を選択的に結合し、中和するヒト化免疫グロブリンG4（IgG4）モノクローナル抗体です。2018年9月27日に成人の片頭痛の予防的治療薬としてFDAの承認を受け、その後、2019年6月4日には、成人の発作性片頭痛発作の頻度を減少させるための最初で唯一のFDA承認治療薬として画期的な追加承認を受けました[4][7][8]。

イーライリリー・アンド・カンパニー（研究開発コード：LY2951742）によって完全に開発されたガルカネズマブは、フレマネズマブ（アイオビア）およびエプティネズマブ（ビエプティ）とともに、片頭痛予防のために承認された3つのリガンド標的抗CGRPモノクローナル抗体の一つです。CGRP受容体（CLR/RAMP1）をブロックするエレヌマブ（アイモビグ）とは異なり、ガルカネズマブは高親和性（解離定数KD 31 pM）と並外れた選択性でCGRPペプチド自体に結合し、アドレノメデュリン、アミリン、カルシトニン、インターメジンなどの構造的に関連するペプチドに対して10,000倍以上の選択性を示します[6][8][16]。

この抗体は約147 kDaの分子量を有し、2つの同一の免疫グロブリンカッパ軽鎖と2つの同一の免疫グロブリンガンマ-4重鎖から構成され、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞における組換えDNA技術によって製造されます。IgG4アイソタイプは、その最小限のエフェクター機能により選択され、抗体依存性細胞傷害（ADCC）や補体依存性細胞傷害（CDC）などのFc媒介免疫活性化の可能性を低減します。これは、慢性的な使用を目的とした中和抗体としては望ましくないものです[8][25]。

ガルカネズマブの半減期は約27日であり、月1回の皮下投与を可能にします。片頭痛予防では、初回投与量240 mgで定常状態濃度に達した後、月120 mgを投与します。発作性片頭痛では、群発期の発症時および群発期を通して月300 mg（連続3回の100 mg注射）を投与します[8][25]。

この抗体は、エピソード性片頭痛のEVOLVE-1およびEVOLVE-2試験、慢性片頭痛のREGAIN試験、治療抵抗性片頭痛のCONQUER試験、およびエピソード性片頭痛の第III相試験を含む広範な第III相臨床プログラムで検証されており、合計で3,500人以上の患者が登録されました[1][2][3][4][11]。

タイプ

ヒト化IgG4モノクローナル抗体

分子量

~147 kDa

標的

CGRPリガンド（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）

半減期

約27日

結合親和性

KD 31 pM（解離定数）

FDA承認（片頭痛）

2018年9月27日

FDA承認（クラスター頭痛）

2019年6月4日（発作性クラスター頭痛の最初のFDA承認治療薬）

投与

片頭痛の場合は月間120 mg SC（240 mgローディングドーズ後）、クラスター頭痛の場合は月間300 mg SC

開発元

Eli Lilly and Company

2. 開発経緯と規制上のマイルストーン

発見と前臨床開発

ガルカネズマブの開発は、CGRPが片頭痛の病態生理の中心的なメディエーターであることを確立した20年間の研究に根差しています。1990年のGoadsbyとEdvinssonによる、片頭痛発作中に頸静脈血中のCGRPレベルが上昇するという画期的な観察は、片頭痛におけるCGRPの関与を示す最初の直接的な生化学的証拠を提供しました[18]。その後の研究により、静脈内CGRP注入が感受性の高い個人に片頭痛様頭痛を引き起こすことが確認され、CGRPは単なるバイオマーカーではなく、片頭痛の因果的メディエーターであることが確立されました[16][17]。

イーライリリー・アンド・カンパニーは、CGRPリガンドを標的とするヒト化モノクローナル抗体であるLY2951742の開発を開始しました。同社は、アムジェンがエレヌマブで採用した受容体標的アプローチとは異なる薬理学的特性を提供する戦略として、受容体ではなくCGRPペプチド自体を標的とすることを選択しました。循環CGRPを隔離することにより、ガルカネズマブのようなリガンド標的抗体は、ペプチドが受容体を活性化するのを防ぎますが、他のカルシトニンファミリーペプチド（アドレノメデュリンなど）は共有受容体成分を介してシグナル伝達を継続できます[16][22][25]。

第II相概念実証

最初の臨床的検証は、2014年にThe Lancet Neurologyに掲載されたDodickらの第II相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験から得られました[6]。この研究では、エピソード性片頭痛患者218人を対象に、LY2951742 150 mgまたはプラセボを2週間に1回、12週間皮下投与しました。この試験では、プラセボと比較して月経痛日数の有意な減少が示され、抗CGRPリガンド抗体療法の概念実証を確立し、第III相開発プログラムの基盤を提供しました[6]。

第III相臨床プログラム

イーライリリーは、複数の片頭痛サブタイプと群発頭痛を網羅する包括的な第III相プログラムを設計しました。EVOLVE-1（北米、90施設）およびEVOLVE-2（グローバル、109施設）試験は、エピソード性片頭痛におけるガルカネズマブの効果を評価しました[1][2]。REGAIN試験は、慢性片頭痛における有効性を評価しました[3]。CONQUER試験は、特に2〜4種類の予防薬カテゴリーで効果不十分だった治療抵抗性片頭痛患者を対象としました[11]。さらに2つの第III相試験で、エピソード性および慢性群発頭痛におけるガルカネズマブの効果が評価されました[4][5]。

FDA承認タイムライン

ガルカネズマブの規制上の道のりは効率的に進みました。イーライリリーは、EVOLVE-1、EVOLVE-2、およびREGAIN試験のデータに基づき生物製剤ライセンス申請（BLA）を提出し、FDAは2018年9月27日に成人の片頭痛の予防的治療薬としてエムガルティを承認しました。これにより、エレヌマブ（2018年5月）およびフレマネズマブ（2018年9月）に続く、その年3番目の抗CGRPモノクローナル抗体となりました[8]。

2019年6月4日、FDAは第III相群発頭痛試験に基づき、成人の発作性群発頭痛の治療薬としてガルカネズマブの追加承認を付与しました。これは歴史的なマイルストーンとなりました。エムガルティは、ベラパミルやリチウムなどのオフラベル治療薬で管理されてきたエピソード性群発頭痛発作の頻度を減少させるために特別に承認された最初で唯一のFDA承認薬となりました[4][7]。群発頭痛の適応症は、FDAから画期的な治療薬指定および優先審査を受け、重度の満たされていない医療ニーズを反映しました。

欧州医薬品庁（EMA）は2018年11月に片頭痛予防薬としてガルカネズマブを承認しましたが、群発頭痛の適応症はヨーロッパでは承認されませんでした。

3. 作用機序

CGRPリガンドの中和

ガルカネズマブは、ピコモル親和性（KD 31 pM）でCGRPリガンドに結合し、安定な抗体-抗原複合体を形成することで、CGRPがその受容体と相互作用するのを防ぎ、治療効果を発揮します[8][25]。この抗体はCGRPペプチド上の構造エピトープに結合し、細胞外空間から効果的に隔離し、下流のシグナル伝達カスケードを活性化する能力をブロックします。CGRPが生理学的効果を発揮するにはCLR/RAMP1受容体複合体に結合する必要があるため、遊離ペプチドの中和はCGRP媒介シグナル伝達を完全に排除します[16][22]。

ガルカネズマブの選択性プロファイルは驚異的です。構造的に関連するペプチドであるアドレノメデュリン、アミリン、カルシトニン、およびインターメジン（アドレノメデュリン2としても知られる）に対して、CGRPに対して10,000倍以上の選択性を示します[8]。この優れた選択性により、ガルカネズマブは、CGRPと構造的な相同性を共有するものの異なる生理学的役割を持つ他のカルシトニンペプチドファミリーメンバーの生物学的機能に干渉しないことが保証されます。

片頭痛の病態生理におけるCGRP

CGRPは、片頭痛の病態生理の根底にある神経血管インターフェースである三叉神経血管系において中心的な位置を占めています。片頭痛発作中、三叉神経感覚ニューロンの活性化は、硬膜血管に分布する末梢終末および三叉神経尾状核（TNC）の中枢終末の両方からのCGRP放出を誘発します[17][18][22]。

末梢では、CGRPは硬膜動脈の血管拡張を引き起こし、血漿タンパク質の漏出を促進し、肥満細胞の脱顆粒を刺激し、これらすべてが神経原性炎症を駆動します。この炎症カスケードは、血管周囲の痛覚線維を感作し、痛覚信号伝達の閾値を低下させます[16][17]。三叉神経節内では、分泌されたCGRPが、CLR/RAMP1受容体を発現する近傍ニューロンおよび衛星グリア細胞に作用し、痛覚信号を増幅・維持する傍分泌シグナル伝達ループを確立します。中枢では、TNCで放出されたCGRPがグルタミン酸作動性シナプス伝達を促進し、視床および皮質に投射する二次ニューロンの中枢性感作に寄与します[17][22]。

ガルカネズマブは、CGRPが受容体に結合する前にリガンドを中和することにより、この病理学的カスケードをその発生源で遮断し、CGRP駆動性の神経原性炎症、末梢性感作、および中枢性疼痛増幅を防ぎます。

群発頭痛におけるCGRP

群発頭痛におけるCGRPの役割は、片頭痛における関与と特徴を共有しますが、視床下部および副交感神経（三叉神経自律神経）反射を中心とした異なる病態生理も関与します。群発頭痛発作中、活性化された三叉神経感覚線維からCGRPが放出され、重度の片側性眼窩周囲痛および頭蓋自律神経症状（流涙、結膜充血、鼻閉）に寄与します[4][17]。発作性群発頭痛におけるガルカネズマブの有効性は、CGRP中和が群発発作の根底にある三叉神経血管系の活性化を遮断できることを示唆していますが、慢性群発頭痛での失敗は、この疾患の慢性形態を維持する追加的または異なる病態生理学的メカニズムが存在する可能性を示唆しています[4][5]。

リガンド標的 vs. 受容体標的

リガンド標的抗体（ガルカネズマブ、フレマネズマブ、エプティネズマブ）と受容体標的抗体（エレヌマブ）の区別は、薬理学的な意味合いを持ちます。リガンド標的抗体は循環CGRPを中和しますが、他のカルシトニンファミリーペプチドがCLR/RAMP1複合体を介してシグナル伝達を継続することを許可します。受容体標的抗体は、どのリガンドが活性化しようとしても受容体をブロックします[19][21]。

このメカニズムの違いは、臨床現場で観察される異なる副作用プロファイルに寄与する可能性があります。エレヌマブは、ガルカネズマブなどのリガンド標的抗体と比較して、便秘の発生率が高いことが報告されています。これは、完全な受容体ブロックが消化管におけるCGRPの運動促進および分泌促進機能を無効にするためと考えられます。リガンド標的抗体は、CGRP以外のペプチドによる残存受容体活性化を一部維持し、この効果を軽減する可能性があります[19][21]。

4. 臨床試験

EVOLVE-1試験（第III相、エピソード性片頭痛）

EVOLVE-1試験は、ガルカネズマブのエピソード性片頭痛における有効性を確立するために設計された2つの同一の重要な第III相研究のうちの1つでした[1]。2018年にJAMA NeurologyにStauffer、Dodickらによって発表されたこの無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験には、北米の90施設でエピソード性片頭痛（月経痛日数4〜14日）を有する858人の患者（平均年齢40.7歳、女性83.7%）が登録されました。

患者は、月1回皮下投与されるガルカネズマブ120 mg（初回投与量240 mg）、ガルカネズマブ240 mg、またはプラセボのいずれかに無作為に割り付けられ、6ヶ月間投与されました。主要評価項目は、月経痛日数のベースラインからの全体的な平均変化でした。ガルカネズマブ120 mgおよび240 mgは、プラセボの2.8日と比較して、月経痛日数をそれぞれ4.7日および4.6日減少させました（いずれもp値は0.001以下で統計学的に有意）[1]。

50%奏効率（月経痛日数が少なくとも50%減少した患者の割合）は、ガルカネズマブ120 mg群で62.3%、ガルカネズマブ240 mg群で60.9%であり、プラセボ群の38.6%と比較して有意に高値でした。75%奏効率は、120 mg群および240 mg群でそれぞれ38.8%および38.5%であり、プラセボ群の19.3%と比較して有意に高値でした[1]。両用量とも、急性期治療薬の使用を必要とする月経痛日数の数を有意に減少し、患者は機能改善および障害軽減を報告しました[1][12]。

EVOLVE-2試験（第III相、エピソード性片頭痛）

EVOLVE-2試験は、EVOLVE-1のグローバルでの同一設計の再現試験であり、2018年にCephalalgiaにSkljarevski、Matharuらによって発表されました[2]。この研究には、11カ国（米国、英国、オランダ、スペイン、チェコ共和国、ドイツ、アルゼンチン、イスラエル、韓国、台湾、メキシコ）の109施設でエピソード性片頭痛を有する915人の患者が登録されました。

患者は、月1回皮下投与されるガルカネズマブ120 mg（初回投与量240 mg）、ガルカネズマブ240 mg、またはプラセボのいずれかに無作為に割り付けられ、6ヶ月間投与されました。ガルカネズマブ120 mgおよび240 mgは、プラセボの2.3日と比較して、月経痛日数をそれぞれ4.3日および4.2日減少させました（プラセボとの群間差はそれぞれ2.0日および1.9日）[2]。両用量とも、片頭痛関連機能障害の軽減および患者の全般的な重症度印象の改善を含む、すべての主要な副次的評価項目においてプラセボに対する優位性を示しました。注射部位痛が最も一般的な治療関連有害事象であり、両ガルカネズマブ用量群でプラセボ群と比較して有意に多くの注射部位反応が認められました[2]。

両EVOLVE試験にわたる効果発現の分析により、ガルカネズマブは月経痛日数を急速に減少させ、1ヶ月目からプラセボとの統計学的に有意な差が観察され、迅速な治療効果の証拠が示されました[24]。

REGAIN試験（第III相、慢性片頭痛）

REGAIN試験は、2018年にNeurologyにDetke、Goadsbyらによって発表され、慢性片頭痛におけるガルカネズマブの有効性を確立しました[3]。この第III相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験には、慢性片頭痛（月15日以上の頭痛、うち少なくとも8日が片頭痛）を有する1,113人の患者が登録され、プラセボ（n=558）、ガルカネズマブ120 mg（初回投与量240 mg）（n=278）、またはガルカネズマブ240 mg（n=277）に2:1:1で無作為に割り付けられ、3ヶ月間の二重盲検治療期間の後、9ヶ月間の非盲検延長期間が設けられました。

両ガルカネズマブ用量群とも、プラセボと比較して月経痛日数を統計学的に有意に減少させました。ガルカネズマブ120 mg群では月経痛日数が4.8日、ガルカネズマブ240 mg群では4.6日減少し、プラセボ群では2.7日でした（両比較ともp値は0.001以下）[3]。ガルカネズマブ治療群の患者は、機能および障害スコアにおいても統計学的に有意かつ臨床的に意味のある改善を報告しました。

12ヶ月間の非盲検延長期間のデータは特に印象的でした。慢性片頭痛患者の65.1%がエピソード性片頭痛の頻度に移行し、44.2%が低頻度エピソード性片頭痛に、21.5%が非常に低頻度エピソード性片頭痛に3ヶ月以上連続して移行しました[3]。この慢性からエピソード性への移行は、最も障害の多い片頭痛の形態を持つ患者にとって、疾患負担の臨床的に意味のある変化を表しています。

発作性群発頭痛試験（第III相）

2019年にNew England Journal of MedicineにGoadsby、Dodickらによって発表された発作性群発頭痛の第III相試験は、頭痛医学における歴史的なマイルストーンとなりました[4]。この無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験には、活動期の群発期にある発作性群発頭痛患者106人が登録され、ガルカネズマブ300 mg（n=49）またはプラセボ（n=57）に無作為に割り付けられ、ベースライン時および1ヶ月目に皮下投与されました。

主要評価項目は、1週目から3週目までの週あたりの群発頭痛発作頻度のベースラインからの全体的な平均変化でした。ガルカネズマブ300 mg群では、プラセボ群の5.2回と比較して週あたり3.5回多い8.7回の週あたり発作数を減少させました（95% CI: 0.2〜6.7; p=0.04）[4]。週あたりの発作頻度が50%以上減少した患者の割合は、ガルカネズマブ群で71%、プラセボ群で53%でした。有害事象において、注射部位痛を報告したガルカネズマブ治療患者の8%を除き、群間に実質的な差はありませんでした[4]。

この試験は、2019年6月のFDA承認につながり、エムガルティは「自殺頭痛」と表現されることもある重度の痛みを伴う疾患である発作性群発頭痛の頻度を減少させるために特別に承認された最初で唯一のFDA承認治療薬となりました[4][7]。

慢性群発頭痛試験（第III相）

発作性群発頭痛試験とは対照的に、2020年にCephalalgiaにDodick、Goadsbyらによって発表された第III相慢性群発頭痛試験は、主要評価項目を達成しませんでした[5]。この研究には、慢性群発頭痛患者237人が登録され、12週間月1回ガルカネズマブ300 mgまたはプラセボに1:1で無作為に割り付けられました。

ガルカネズマブは、1週目から12週目までの週あたりの群発頭痛発作頻度をプラセボと比較して有意に減少しませんでした。主要な副次的評価項目も達成されませんでした[5]。発作性群発頭痛での陽性結果とは対照的な慢性群発頭痛での陰性結果は、これらの2つの形態の群発頭痛の根底にある可能性のある異なる病態生理学的メカニズムを浮き彫りにしています。定義上、1ヶ月以上の寛解期間がない慢性群発頭痛は、末梢CGRP中和にあまり反応しない持続的な中枢性感作または視床下部機能障害が関与している可能性があります[5]。

CONQUER試験（第IIIb相、治療抵抗性片頭痛）

2020年にThe Lancet NeurologyにMullenersらによって発表されたCONQUER試験は、2〜4種類の標準的な予防薬カテゴリーで効果不十分だった治療抵抗性片頭痛患者におけるガルカネズマブの有効性を特に検討しました[11]。この第IIIb相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験には、12カ国64施設で462人の患者（エピソード性または慢性片頭痛）が登録されました。

患者は、月1回ガルカネズマブ120 mg（初回投与量240 mg、n=232）またはプラセボ（n=230）に無作為に割り付けられ、3ヶ月間投与された後、3ヶ月間の非盲検延長期間が設けられました。月経痛日数の平均変化は、ガルカネズマブ群で-4.4日、プラセボ群で-1.3日であり、治療差は3.1日でした（p値は0.001以下）[11]。3〜4種類の予防薬で効果不十分だった患者群では、ガルカネズマブ群の50%以上奏効率は41.0%であり、プラセボ群の12.7%と比較して有意に高値でした。月経痛日数の平均減少数は、プラセボ群の1.03日に対し5.49日でした[11]。

これらの結果は、ガルカネズマブが治療が困難な集団においても有効であることを確認し、EVOLVE-1およびEVOLVE-2試験の事後解析の結果と一致しており、過去の予防治療で効果不十分だった患者においても有効性が維持されていることを示しました[10][11]。

5. 臨床的エビデンスの概要

6. 他の抗CGRPモノクローナル抗体との比較

ガルカネズマブは、片頭痛予防のためにFDA承認された4つの抗CGRPモノクローナル抗体クラスに属します。このクラスの中で、発作性群発頭痛の適応症も持つ唯一の薬剤です。

| 特徴 | ガルカネズマブ（エムガルティ） | エレヌマブ（アイモビグ） | フレマネズマブ（アイオビア） | エプティネズマブ（ビエプティ） | |---|---|---|---|---| | 標的 | CGRPリガンド | CGRP受容体（CLR/RAMP1） | CGRPリガンド | CGRPリガンド | | 抗体タイプ | ヒト化IgG4 | 完全ヒトIgG2 | ヒト化IgG2-delta-a | ヒト化IgG1 | | 投与経路 | SC（プレフィルドペン/シリンジ） | SC（オートインジェクター/シリンジ） | SC（オートインジェクター/シリンジ） | IV点滴 | | 片頭痛投与量 | 月120 mg（初回投与量240 mg後） | 月70 mgまたは140 mg | 月225 mgまたは四半期675 mg | 四半期100 mgまたは300 mg IV | | 初回投与量 | 240 mg（120 mg x 2回） | 不要 | 不要（四半期投与は675 mg） | 不要 | | 半減期 | 約27日 | 約28日 | 約31日 | 約27日 | | FDA承認 | 2018年9月 | 2018年5月 | 2018年9月 | 2020年2月 | | その他の適応症 | 発作性群発頭痛 | 片頭痛のみ | 片頭痛のみ | 片頭痛のみ | | 開発元 | イーライリリー | アムジェン/ノバルティス | テバ | ルンドベック |

有効性の比較

無作為化対照試験および観察研究の両方において、4つの抗CGRPモノクローナル抗体すべてが、片頭痛予防において、薬理学的クラス効果と一致して、ほぼ同等の有効性と忍容性を示します[19][25]。ネットワークメタアナリシスは、絶対的な有効性の差はわずかであり、患者固有の要因が最適な抗体の選択を決定する可能性があることを示唆しています。

ガルカネズマブは、片頭痛予防と発作性群発頭痛の軽減の両方の適応症を持つ唯一の抗CGRP抗体であるという、二重適応症という区別された臨床的利点を有しています[4][7]。治療開始時の初回投与量の使用により、ガルカネズマブは最初の投与後に定常状態血清濃度に達することができ、そうでなければ必要となる3ヶ月間の漸進的増加期間を排除し、治療効果の迅速な発現に貢献します[24]。

治療抵抗性集団において、CONQUER試験では、3〜4種類の予防薬で効果不十分だった患者において、ガルカネズマブ120 mgの50%以上奏効率が41.0%であることが示されました。これは、同様の集団におけるエレヌマブ140 mg（LIBERTY試験）で約30%、フレマネズマブ（FOCUS試験）で34%という報告値と比較して良好です[11][13][19]。

抗CGRP抗体間の切り替え

一方の抗CGRP抗体に十分な反応が得られない患者が、他方の抗体に切り替えることで利益を得る可能性があることを示すエビデンスがあります。これには、リガンド標的アプローチと受容体標的アプローチ間の切り替えも含まれます。実臨床研究では、一方の抗CGRP抗体に反応しなかった患者の約30〜50%が、代替薬に切り替えた後に有意な反応を得ることが示されており、共有されたCGRP経路以外の患者固有の要因が個々の抗体反応に影響を与える可能性が示唆されています[19][23]。

7. 投与と用量

片頭痛予防

片頭痛予防では、ガルカネズマブは、120 mgの皮下注射を2回、異なる部位に連続して行う初回投与量240 mgで開始されます。その後の月1回の維持用量は、1回の皮下注射で投与される120 mgです。初回投与量戦略は、最初の投与後に迅速に定常状態血清濃度を達成するように特別に設計されており、120 mgの月1回投与のみでは必要となる3ヶ月間の漸進的増加期間を排除します[8][24][25]。

発作性群発頭痛

発作性群発頭痛では、用量は300 mgであり、群発期の発症時に100 mgの皮下注射を3回連続して行います。治療は群発期の期間中、月1回継続されます。群発頭痛におけるより高い用量は、疾患の異なる病態生理と重症度を反映しています[4][7]。

投与デバイス

ガルカネズマブは、患者による自己投与用の単回投与プレフィルドペン（オートインジェクター）または単回投与プレフィルドシリンジとして利用可能です。注射部位は腹部、大腿部、上腕の後部、または臀部であり、注射間のローテーションが推奨されます。プレフィルドペンは自己投与の容易さを考慮して設計されており、注射完了を示す視覚的なインジケーターを備えています[8][25]。

溶液は2〜8℃で冷蔵保存し、注射前に室温に戻すために約30分間放置する必要があります。冷蔵庫から取り出した後は、室温（最大30℃）で最大7日間保存できます。溶液は、透明からかすかに濁った、無色からわずかに黄色で、目に見える粒子がない必要があります[8]。

8. 安全性と忍容性

全体的な安全性プロファイル

ガルカネズマブは、臨床試験全体で良好な安全性プロファイルを示しており、有害事象の発生率は一般的に、有効治療群とプラセボ群の間で同様でした。EVOLVE-1、EVOLVE-2、およびREGAIN試験を統合した安全性解析では、最も一般的な治療関連有害事象は、注射部位痛（10.1〜11.6%）、注射部位反応（9.9〜14.5%）、および鼻咽頭炎でした[1][2][3][9]。

重篤な有害事象は、試験全体でガルカネズマブ治療患者の3%未満に発生し、有害事象による中止は5%未満でした。臨床開発プログラムにおいて、ガルカネズマブ治療に起因する死亡は報告されていません[9][25]。

注射部位反応

注射部位反応は、最も一般的な有害事象のクラスであり、注射部位の痛み、紅斑、掻痒、硬結が含まれます。これらの反応は一般的に軽度から中等度の重症度であり、継続的な治療により軽減する傾向があります。ガルカネズマブでプラセボと比較して注射部位反応の発生率が高いことは、皮下投与されるすべての抗CGRP抗体に共通するクラス効果です[1][2][9]。

長期安全性

Camporealeらによって実施された第III相、長期、非盲検安全性研究では、片頭痛患者におけるガルカネズマブの最大12ヶ月間の治療効果が評価されました[9]。登録された患者の77.8%が、12ヶ月間の非盲検治療期間を完了しました。重篤な有害事象は患者の3.7%に発生し、4.8%が有害事象により中止しました。どちらかの用量群で10%以上の患者に報告された治療関連有害事象には、注射部位痛、鼻咽頭炎、上気道感染症、注射部位反応、背部痛、および副鼻腔炎が含まれました。長期治療による新たな安全性シグナルは確認されませんでした[9]。

12ヶ月間の非盲検期間全体での月経痛日数の平均減少は、120 mg群で5.6日、240 mg群で6.5日であり、機能改善と頭痛関連障害の軽減が持続しました[9]。

免疫原性

ガルカネズマブ治療患者の一部で、抗薬物抗体（ADA）が検出されています。ベースライン時、治療関連ADAは、患者の約3.5%（120 mg）および5.2%（240 mg）で観察されました。最大12ヶ月間の治療延長により、最大12.5%の患者が抗ガルカネズマブ抗体を開発し、そのほとんどが中和抗体陽性でもありました[8][9]。

重要なことに、抗ガルカネズマブ抗体の存在は、臨床試験において薬物動態、安全性、または有効性に有意な影響を与えないことが示されていますが、利用可能な長期データは限られています。この免疫原性プロファイルは、他のヒト化抗CGRPモノクローナル抗体と比較して同等であり、それらは3%から14%の治療関連ADA発生率を報告しています[8][9][19]。

心血管系への配慮

CGRPは強力な血管拡張作用、虚血再灌流障害時の心保護作用、および降圧的な拮抗調節を含む保護的な心血管機能を有する可能性があるため、CGRP経路阻害の長期的な心血管安全性に関する理論的な懸念が提起されています[20][21]。安心すべきことに、ガルカネズマブの臨床試験および市販後調査では、心血管系有害事象、高血圧、または血管合併症の発生率の増加は示されていません。

エレヌマブとは異なり、CGRPの血管拡張機能の受容体レベルでのブロックに起因すると考えられる市販後高血圧報告に関連しているエレヌマブとは異なり、ガルカネズマブのリガンド標的メカニズムは、他の内因性ペプチドによるCGRP受容体応答性を部分的に維持する可能性があり、心血管リスクを軽減する可能性があります。しかし、確立された心血管疾患、制御されていない高血圧、および脳血管疾患を有する患者は、主要試験から大部分除外されており、継続的な監視が適切です[20][21]。

消化器系への影響

ガルカネズマブの臨床試験における便秘の発生率は、エレヌマブと比較して比較的低く、リガンド標的抗体と受容体標的抗体間の薬理学的な区別と一致しています。FDA有害事象報告システム（FAERS）のデータによると、ガルカネズマブの便秘報告率は、エレヌマブの1,000人あたり4.90件に対し、1,000人あたり約0.76件であり、作用機序の違いを反映しています[19][21]。

9. 分子および薬理学的詳細

ガルカネズマブは、分子量約147 kDaのヒト化IgG4モノクローナル抗体です。この抗体は、2つの同一の免疫グロブリンカッパ軽鎖と2つの同一の免疫グロブリンガンマ-4重鎖から構成されています。これは、治療用モノクローナル抗体の確立された発現システムであるチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞における組換えDNA技術によって製造されます[8][25]。

IgG4サブクラスは、IgG1およびIgG3サブクラスと比較してFcガンマ受容体および補体成分C1qへの親和性が低下しているため、ガルカネズマブに特別に選択されました。これにより、可溶性抗原の中和という治療目標が単純な中和である場合に望ましくないエフェクター媒介免疫応答のリスクが最小限に抑えられます。IgG4抗体は、インビボでFabアーム交換を起こす可能性があります（異なるIgG4抗体間で半分子が交換されるプロセス）。ただし、ガルカネズマブに対するこの現象の臨床的意義は、有効性または安全性に関する懸念とは関連付けられていません[8][25]。

ガルカネズマブの薬物動態プロファイルは、皮下投与されるモノクローナル抗体の特徴を示しています。皮下注射後の最高血漿濃度（Tmax）までの時間は約5日です。中央値体重74 kgでは、推定される集団の表観クリアランス（CL/F）は0.00785 L/h、表観分布容積は7.33 Lです。消失半減期は約27日です[8][25]。

ガルカネズマブの重要な薬物動態学的特徴は、その初回投与量戦略です。開始時の240 mg初回投与量（2回の120 mg注射）により、最初の投与後に定常状態血清濃度が達成され、そうでなければ必要となる数ヶ月間の漸進的増加期間が不要になります。初回投与量がない場合、定常状態は約4回目の月1回投与後に達成されます[8][24][25]。

ガルカネズマブは、内因性IgGと同じ代謝経路で排除され、網状内皮系によるタンパク質分解を受けて小ペプチドおよびアミノ酸に分解されます。肝臓のチトクロームP450酵素によって代謝されないため、臨床的に有意な薬物相互作用は知られていません。これは、ガルカネズマブおよび他の抗CGRPモノクローナル抗体を、薬物動態学的相互作用の可能性があるCYP3A4基質である低分子CGRP受容体拮抗薬であるゲパントクラスとは区別するものです[8][25]。

非特許名ガルカネズマブ-gnlmの接尾辞「-gnlm」は、生物製剤価格競争およびイノベーション法（Biologics Price Competition and Innovation Act）の規定により、個々の生物学的製剤を識別するためにFDAによって割り当てられた識別可能な接尾辞を示します。

10. 治療中止と効果の持続性

臨床試験および実臨床分析からのエビデンスは、ガルカネズマブ治療が中止された場合に何が起こるかを調査しています。Raffaelliらによる研究では、慢性片頭痛患者におけるエレヌマブとガルカネズマブの両方の治療中止の影響が評価されました[23]。中止後、片頭痛の頻度は、抗体の薬物動態学的消失と一致して、約2〜3ヶ月かけて徐々に治療前のレベルに戻りました。

EVOLVE-1およびEVOLVE-2試験には、治療後5ヶ月間の追跡期間が含まれており、その間、最後の投与後、血清中濃度が数ヶ月かけて治療効果のあるレベルを下回るにつれて、ガルカネズマブの治療効果は徐々に衰退し、月経痛日数はベースラインレベルに戻りました。このパターンは、抗体の約27日の半減期と一致しています[1][2][23]。

第III相試験からのデータはまた、EVOLVE-1、EVOLVE-2、およびREGAIN試験全体を通して、ガルカネズマブの予防効果は治療中に持続し、耐容性や有効性の低下の証拠はないことを示しています[1][2][3][24]。

11. 薬物動態

吸収とバイオアベイラビリティ

皮下注射後、ガルカネズマブはリンパ系を介して吸収され、バイオアベイラビリティは約65%です。これは、抗CGRPモノクローナル抗体の中で中間的な値です（フレマネズマブ55-66%、エレヌマブ約82%、エプティネズマブ100% IV）[8][25]。最高血漿濃度（Tmax）までの平均時間は約5日であり、皮下投与されたIgG分子に典型的なゆっくりとしたリンパ吸収速度論と一致しています。

分布と排泄

表観分布容積は約7.33 Lであり、主に血管内および間質コンパートメント内での分布を示し、深部組織への浸透は最小限です[8][25]。表観クリアランス（CL/F）は、中央値体重74 kgで0.00785 L/h（0.188 L/日）です。

消失半減期は約27日であり、月1回の投与を支持します。すべての治療用モノクローナル抗体と同様に、ガルカネズマブは、肝臓のCYP450代謝ではなく、網状内皮系（新生児Fc受容体媒介リサイクルおよびリソソーム分解）を介したタンパク質分解によって排除されます。これにより、薬物動態学的な薬物間相互作用は起こりません[8][25]。これは、併用薬を頻繁に使用する片頭痛患者にとって重要な実用的な利点です。

初回投与量薬物動態

治療開始時の240 mg初回投与量（連続2回の120 mg注射）は、最初の投与後にほぼ定常状態の血清濃度を達成する特徴的な薬物動態戦略です。初回投与量がない場合、定常状態に達するには約4ヶ月の月1回120 mg投与が必要になります[8][24][25]。この戦略は、EVOLVE試験で観察された治療効果の迅速な発現に貢献しており、治療開始後1ヶ月以内にプラセボとの統計学的に有意な差が検出されています[24]。

300 mgの群発頭痛用量では、定常状態濃度は約4回の月1回投与後に達します[8]。

薬物動態学的比較

| パラメータ | ガルカネズマブ | エレヌマブ | フレマネズマブ | エプティネズマブ | |---|---|---|---|---| | 半減期 | 約27日 | 約28日 | 約31日 | 約27日 | | バイオアベイラビリティ | 約65% (SC) | 約82% (SC) | 55-66% (SC) | 100% (IV) | | Tmax | 約5日 | 4-6日 | 5-7日 | 約1.5時間 (IV) | | クリアランス (L/日) | 0.188 | 0.115 | 0.141 | 0.176 | | Vd (L) | 約7.3 | 約3.9 | 約6 | 約6.1 | | 初回投与量 | あり (240 mg) | なし | なし | なし | | 定常状態 | 約1ヶ月 (初回投与量あり) | 約3ヶ月 | 約6ヶ月 | 約2四半期 |

12. 用量反応関係

片頭痛：月経痛日数の減少

EVOLVEおよびREGAIN試験では、2つの用量レベル（初回投与量ありの120 mg、および月240 mg）が評価され、用量反応情報が提供されました[1][2][3]。

EVOLVE-1（エピソード性片頭痛、6ヶ月）： ガルカネズマブ120 mgは月経痛日数を4.7日減少させました。240 mgは4.6日減少させました。プラセボは2.8日でした[1]。

EVOLVE-2（エピソード性片頭痛、6ヶ月）： ガルカネズマブ120 mgは月経痛日数を4.3日減少させました。240 mgは4.2日減少させました。プラセボは2.3日でした[2]。

REGAIN（慢性片頭痛、3ヶ月）： ガルカネズマブ120 mgは月経痛日数を4.8日減少させました。240 mgは4.6日減少させました。プラセボは2.7日でした[3]。

すべての第III相試験にわたる一貫した発見は、120 mgおよび240 mgの用量が有効性においてほぼ区別がつかないことであり、用量反応曲線が120 mg以下でプラトーに達したことを示唆しています[1][2][3]。240 mg用量は、主要または主要な副次的評価項目のいずれにおいても、120 mgと比較して追加の利益をもたらさなかったため、承認された片頭痛の適応症には120 mg用量が選択されました。

奏効率の用量反応

| 奏効閾値 | 120 mg | 240 mg | プラセボ | 試験 | |---|---|---|---|---| | 50%以上（エピソード性） | 62.3% | 60.9% | 38.6% | EVOLVE-1 | | 75%以上（エピソード性） | 38.8% | 38.5% | 19.3% | EVOLVE-1 | | 100%（エピソード性） | 15.6% | 14.6% | 6.2% | EVOLVE-1 | | 50%以上（慢性） | 約28% | 約27% | 約15% | REGAIN |

75%および100%奏効率は、かなりの少数派の患者がほぼ完全または完全な片頭痛抑制を達成していることを確認しています[1][2]。

群発頭痛の用量反応

発作性群発頭痛については、第III相試験では300 mg用量のみが評価され、プラセボと比較して週あたりの発作頻度を3.5回減少させました[4]。より高い用量（片頭痛の120 mgに対し300 mg）は、群発頭痛における異なる病態生理とCGRPの関与の大きさを反映しています。低用量は群発頭痛では研究されていないため、この適応症における最小有効用量は不明です。

慢性群発頭痛における同じ300 mg用量の失敗は、用量反応関係がエピソード性と慢性形態の間で異なる可能性を示唆しており、慢性群発頭痛における追加の病態生理学的メカニズムが、CGRP中和だけでは対応できない可能性を反映している可能性があります[4][5]。

効果発現

両EVOLVE試験にわたる分析により、ガルカネズマブは治療開始後1ヶ月以内にプラセボと比較して統計学的に有意な月経痛日数の減少をもたらし、効果の大きさは2〜3ヶ月目に増加してから安定化しました[24]。初回投与量戦略は、ほぼ治療濃度の血清濃度を直ちに達成することにより、この迅速な効果発現に寄与すると考えられています。

13. 比較有効性

ガルカネズマブ vs. エレヌマブ

ガルカネズマブ（CGRPリガンド標的、IgG4）とエレヌマブ（CGRP受容体標的、IgG2）は、抗CGRPモノクローナル抗体クラス内の2つのメカニズム的アプローチを表します[13][19]。

エピソード性片頭痛における有効性： STRIVE試験（エレヌマブ70 mgおよび140 mg）では、6ヶ月時点で50%奏効率がプラセボ群の26.6%に対し、43.3%および50.0%でした[13]。EVOLVE-1では、62.3%（120 mg）対プラセボ群38.6%でした[1]。プラセボ反応率の試験間差により直接比較は信頼性が低いですが、ネットワークメタアナリシスでは同等の有効性が示唆されています[19]。

治療抵抗性片頭痛： CONQUER試験（ガルカネズマブ120 mg）では、3〜4種類の予防薬で効果不十分だった患者において、50%奏効率が41.0%であり、プラセボ群の12.7%と比較して良好でした[11]。LIBERTY試験（エレヌマブ140 mg）では、同様の集団で約30%でした[13][19]。ガルカネズマブの数値的な優位性は、初回投与量戦略が迅速な定常状態を達成することによるものである可能性があります。

便秘： ガルカネズマブは、エレヌマブと比較して便秘の発生率が低く、リガンド標的と受容体標的の区別と一致しています。FAERSデータによると、ガルカネズマブの便秘報告率は1,000人あたり0.76件、エレヌマブは1,000人あたり4.90件であり、作用機序の違いを反映しています[19][21]。

心血管安全性： ガルカネズマブでは高血圧のシグナルは確認されていませんが、エレヌマブは市販後高血圧報告に関するFDAラベル更新が必要でした[20][21]。

独自の適応症： ガルカネズマブは、片頭痛と群発頭痛の両方を持つ患者にとって重要な差別化要因である、発作性群発頭痛の適応症も持つ唯一の抗CGRP抗体です[4][7]。

ガルカネズマブ vs. フレマネズマブ

両者ともCGRPリガンドを標的としていますが、異なる抗体アイソタイプと投与戦略を使用しています[14][19]。

有効性： ほぼ同等です。治療抵抗性患者におけるFOCUS試験（フレマネズマブ）とCONQUER試験（ガルカネズマブ）では、50%奏効率がそれぞれ34%と41.0%でしたが、試験デザインと過去の効果不十分の定義の違いにより直接比較は制限されます[3][11][19]。

投与量： ガルカネズマブは月1回投与（初回投与量240 mg後120 mg）が必要ですが、フレマネズマブは月1回（225 mg）と四半期ごと（675 mg）のオプションを提供します。注射回数の少なさを優先する患者にとっては、フレマネズマブの四半期ごとのオプションが有利です。迅速な効果発現を優先する患者にとっては、ガルカネズマブの初回投与量戦略は最初の注射後に定常状態を達成します[1][6][24]。

群発頭痛： ガルカネズマブは発作性群発頭痛の適応症がありますが、フレマネズマブにはありません[4]。

小児使用： フレマネズマブは、小児患者（6〜17歳、エピソード性片頭痛）向けに承認された最初の抗CGRP抗体です。ガルカネズマブには小児適応症がありません。

免疫原性： ガルカネズマブは、フレマネズマブ（12ヶ月で2.3%）と比較して、ADA発生率が高い（12ヶ月で最大12.5%）ですが、どちらの場合も臨床的意義は証明されていません[4][9][19]。

ガルカネズマブ vs. エプティネズマブ

エプティネズマブ（ビエプティ）は、唯一のIV投与抗CGRP抗体であり、100%のバイオアベイラビリティと最も迅速な効果発現（点滴後1日目）を提供します[15][19]。ガルカネズマブのSC経路は、四半期ごとのクリニック訪問が必要なエプティネズマブに対し、患者の自宅での自己投与を可能にします。最大限の迅速な効果発現が必要な重度の治療抵抗性片頭痛患者には、エプティネズマブが好ましい場合があります。自宅での自己投与と片頭痛/群発頭痛の両方のカバーを優先する患者には、ガルカネズマブが有力な選択肢です。

抗CGRP抗体間の切り替え

一方の抗CGRP抗体に十分な反応が得られない患者の30〜50%が、他方の抗体に切り替えた後に有意な反応を得ることを示すエビデンスがあります。これには、リガンド標的アプローチと受容体標的アプローチ間の切り替えも含まれます[19][23]。共有されたCGRP経路以外の患者固有の要因が、エピトープの違い、アイソタイプ依存性の薬物動態、およびFabアーム交換（ガルカネズマブのIgG4特異性）を含む個々の抗体反応に影響を与える可能性が高いです。

14. 安全性プロファイルの強化

注射部位反応：包括的な分析

注射部位反応は最も一般的な有害事象クラスです[1][2][3][9]。

発生率： 痛み（10.1〜11.6%）、注射部位反応（紅斑、掻痒、硬結：9.9〜14.5%）、および局所的な腫れや熱感はより低い頻度で発生します。第III相試験全体での注射部位有害事象の合計発生率は18〜23%です[1][2][9]。

重症度： 大多数は軽度（CTCAEグレード1）であり、24〜48時間以内にピークに達し、3〜5日以内に解消します。重度の注射部位反応はまれです（0.5%未満）[9]。

長期的なパターン： 12ヶ月間の非盲検安全性研究では、注射部位反応の頻度や重症度は経時的に増加せず、初期の3〜6ヶ月間の治療期間中に観察された発生率と同程度でした[9]。

免疫原性：詳細な評価

ガルカネズマブのIgG4アイソタイプは、特定の免疫原性に関する考慮事項を提起します[8][9][19]。

ADA発生率： プラセボ対照期間中、治療関連ADAは3.5%（120 mg）から5.2%（240 mg）で発生し、12ヶ月間の非盲検治療期間中には最大12.5%に増加しました。ADA陽性患者の大部分は、中和抗体陽性でもありました[8][9]。

IgG4 Fabアーム交換： IgG4抗体は、インビボでFabアーム交換を起こし、二重特異性抗体を形成する可能性があります。ガルカネズマブに対するこの現象の臨床的影響は証明されていません[8][25]。

臨床的影響： ADA陽性と有効性の低下、薬物動態の変化、または有害事象の増加との間には、一貫した関連性は見出されていません。しかし、数年間の治療にわたる持続的なADA陽性の長期的な影響は不明なままです[9]。

心血管安全性

理論的根拠： CGRPは最も強力な内因性血管拡張薬であり、冠動脈血管拡張や虚血再灌流保護を含む心保護作用を有します。持続的なCGRP中和は、理論的な心血管系の懸念を引き起こします[20][21]。

臨床的エビデンス： ガルカネズマブの試験または市販後調査からは、高血圧、心筋虚血、または血管合併症のシグナルは出現していません。EVOLVE、REGAIN、CONQUER、および長期安全性試験では、最近の心血管イベントや制御されていない高血圧を有する患者は除外されていました[1][2][3][9][20]。

エレヌマブとの比較： エレヌマブとは異なり、ガルカネズマブは市販後高血圧報告に関連しておらず、リガンド標的抗体が他の内因性ペプチドによるCGRP受容体シグナル伝達を部分的に維持するという仮説と一致しています[19][20][21]。

消化器系安全性

ガルカネズマブの便秘発生率は、エレヌマブと比較して低く（FAERS：1,000人あたり0.76件、エレヌマブは1,000人あたり4.90件）、CGRP媒介腸管運動を完全に阻害しないリガンド標的メカニズムと一致しています[19][21]。この良好な消化器系プロファイルは、他のリガンド標的抗体であるフレマネズマブおよびエプティネズマブとも共通しています。

長期安全性概要

12ヶ月間の非盲検安全性データ（Camporeale et al., BMC Neurology 2018）は以下を示しました[9]。

• 完了率： 77.8%が12ヶ月間の治療を完了しました。
• 重篤な有害事象： 全体で3.7%であり、治療関連の因果関係を示唆するパターンはありませんでした。
• 有害事象による中止： 4.8%、主に注射部位反応および非特異的なイベントによるものでした。
• 長期治療による新たな安全性シグナルはありませんでした。
• 12ヶ月間の継続治療で、耐容性または有効性の低下の証拠はありませんでした。

特定集団への配慮

妊娠： ヒトデータはありません。動物試験（ラット、ウサギ）では、ヒト治療範囲を超える曝露量で発達毒性の証拠はありませんでした。IgG抗体として、ガルカネズマブは、特に妊娠第3トリメスターに胎盤を通過すると予想されます[8]。

肝/腎機能障害： 特定の用量調整は不要です。モノクローナル抗体は、CYP450代謝または腎排泄ではなく、タンパク質分解によって排除されるため、臓器障害は曝露に有意な影響を与えないと予想されます[8][25]。

高齢者： 臨床試験からのデータは限られています。研究された集団内では、年齢に基づく薬物動態学的な違いは特定されていません[25]。

15. 関連ペプチド

See also: CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), Erenumab (Aimovig), Calcitonin, Amylin (IAPP), Adrenomedullin

16. 参考文献

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