Dulaglutide (Trulicity)

1. Przegląd

Dulaglutyd (sprzedawany jako Trulicity przez Eli Lilly and Company) jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), zaprojektowanym jako białko fuzyjne Fc do leczenia cukrzycy typu 2 (T2D) [15][17][18]. W przeciwieństwie do analogów GLP-1 zawierających tylko peptydy, takich jak liraglutyd czy semaglutyd, dulaglutyd składa się z dwóch kopii zmodyfikowanego ludzkiego analogu GLP-1(7-37) kowalencyjnie połączonych z fragmentem Fc zmodyfikowanego ludzkiego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny G4 (IgG4) za pomocą syntetycznego 16-aminokwasowego łącznika peptydowego [17]. Taka architektura białka fuzyjnego tworzy dużą cząsteczkę (około 59,7 kDa jako homodimer), która jest odporna na klirens nerkowy i podlega recyklingowi przez receptor Fc noworodkowy (FcRn), co skutkuje okresem półtrwania w osoczu wynoszącym około 5 dni i umożliwia podskórne podawanie raz w tygodniu [17][18].

Dulaglutyd został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) 18 września 2014 r. jako dodatek do diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych z cukrzycą typu 2 [18]. Był to pierwszy agonista receptora GLP-1 opracowany przez Eli Lilly i stał się jedną z najczęściej przepisywanych terapii w swojej klasie na całym świecie. Program rozwoju klinicznego obejmował jedenaście badań fazy 3 AWARD (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes) oraz przełomowe badanie oceny zdarzeń sercowo-naczyniowych REWIND, w których wzięło udział ponad 15 000 uczestników w ramach połączonych programów [12][15].

Typ

Agonista receptora GLP-1; białko fuzyjne Fc

Masa cząsteczkowa

~59,7 kDa (homodimer)

Struktura

Homodimer połączony wiązaniami dwusiarczkowymi: dwa analogi GLP-1(7-37) połączone z zmodyfikowanym ludzkim Fc IgG4 za pomocą 16-aminokwasowego łącznika

Kluczowe modyfikacje

Gly8 (odporność na DPP-4), Glu22 (zmniejszona immunogenność), Gly36; Fc IgG4 zmodyfikowane w celu zmniejszenia wiązania FcR

Okres półtrwania

~5 dni (około 120 godzin)

Tmax

24-72 godziny (mediana ~48 godzin)

Produkcja

Technologia rekombinowanego DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

Droga podania

Wstrzyknięcie podskórne (raz w tygodniu)

Status FDA

Zatwierdzony 18 września 2014 r. (cukrzyca typu 2); wskazanie sercowo-naczyniowe dodane w 2020 r. (REWIND)

Producent

Eli Lilly and Company

2. Struktura i projekt molekularny

Dulaglutyd jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) przy użyciu technologii rekombinacji DNA [17][18]. Jego struktura składa się z dwóch identycznych łańcuchów polipeptydowych połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi, tworząc homodimer. Każdy łańcuch zawiera trzy domeny funkcjonalne:

Składnik analogu GLP-1. N-końcowa część każdego łańcucha to zmodyfikowany analog ludzkiego GLP-1(7-37) o około 90% homologii sekwencji z natywnym GLP-1 [15][17]. Trzy substytucje aminokwasowe odróżniają analog od natywnego peptydu: glicyna zastępuje alaninę w pozycji 8 (Gly8), zapewniając odporność na rozszczepienie przez dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4); kwas glutaminowy zastępuje glicynę w pozycji 22 (Glu22), zmniejszając potencjalną immunogenność; a glicyna zastępuje argininę w pozycji 36 (Gly36). Substytucja Gly8 jest szczególnie ważna, ponieważ natywny GLP-1 ma okres półtrwania w krążeniu wynoszący zaledwie 2-3 minuty z powodu szybkiego rozkładu przez DPP-4.

Łącznik peptydowy. 16-aminokwasowy syntetyczny łącznik łączy analog GLP-1 z fragmentem Fc, zapewniając wystarczającą elastyczność dla moiety GLP-1 do wiązania się z jego receptorem, jednocześnie zachowując integralność strukturalną domeny Fc [17].

Zmodyfikowany fragment Fc IgG4. C-końcowa część każdego łańcucha składa się z zawiasu, domen CH2 i CH3 ludzkiego łańcucha ciężkiego IgG4, zmodyfikowanych w regionach odpowiedzialnych za wiązanie z receptorami Fc gamma o wysokim powinowactwie i tworzenie pół-przeciwciał [17][18]. Modyfikacje te minimalizują potencjalne funkcje efektorowe (takie jak cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał i aktywacja dopełniacza), jednocześnie zachowując wiązanie z FcRn, które napędza wydłużony okres półtrwania poprzez recykling endosomalny.

Całkowita masa cząsteczkowa około 59,7 kDa znacznie przekracza próg filtracji nerkowej, zmniejszając klirens kłębuszkowy. W połączeniu z recyklingiem przez FcRn, daje to końcowy okres półtrwania eliminacji wynoszący około 5 dni (około 120 godzin), co pozwala na podawanie raz w tygodniu [17][18].

3. Mechanizm działania

Dulaglutyd aktywuje receptor GLP-1, receptor sprzężony z białkiem G klasy B, który jest wyrażany na komórkach beta trzustki, komórkach alfa, nabłonku przewodu pokarmowego, neuronach ośrodkowego układu nerwowego, tkance sercowo-naczyniowej i komórkach nerkowych [15][18].

Wydzielanie insuliny zależne od glukozy. Aktywacja receptora GLP-1 na komórkach beta trzustki stymuluje cyklazę adenylową, zwiększając wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznego AMP (cAMP) i aktywując szlaki sygnalizacyjne kinazy białkowej A i Epac2. Zwiększa to zależne od glukozy wydzielanie insuliny, co oznacza, że insulina jest uwalniana tylko wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi jest podwyższone, co znacznie zmniejsza ryzyko hipoglikemii w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub egzogenną insuliną [15][18].

Supresja glukagonu. Dulaglutyd hamuje nieprawidłowe wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki w sposób zależny od glukozy, zmniejszając produkcję glukozy w wątrobie i przyczyniając się do poprawy kontroli glikemii na czczo i po posiłkach [15].

Opóźnienie opróżniania żołądka. Podobnie jak inne agoniści receptora GLP-1, dulaglutyd spowalnia opróżnianie żołądka, co zmniejsza szybkość pojawiania się glukozy w krążeniu po posiłkach i przyczynia się do kontroli glikemii poposiłkowej oraz uczucia sytości [18]. Efekt ten może częściowo osłabnąć przy przewlekłym stosowaniu.

Centralna regulacja apetytu. Receptory GLP-1 w podwzgórzu (szczególnie jądro łukowate) i tylnym mózgu (jądro pasma samotnego) pośredniczą w zmniejszeniu apetytu i spożycia pokarmu. Chociaż dulaglutyd powoduje umiarkowaną utratę masy ciała w większości badań klinicznych (zazwyczaj 1,5-3,0 kg), jest to mniej wyraźne niż obserwowano w przypadku semaglutydu w porównywalnych dawkach klinicznych [14][22].

Szlak sercowo-naczyniowy i nerkowy. Aktywacja receptora GLP-1 wiąże się z działaniem przeciwzapalnym na śródbłonek naczyniowy, natriurezą, obniżeniem ciśnienia tętniczego skurczowego i poprawą profilu lipidowego [12][23]. Mechanizmy leżące u podstaw korzyści sercowo-naczyniowych i nerkowych obserwowanych w badaniu REWIND są przedmiotem aktywnych badań i prawdopodobnie obejmują zarówno bezpośrednie efekty związane z receptorem, jak i pośrednie korzyści wynikające z poprawy metabolicznej.

4. Badane zastosowania

Cukrzyca typu 2 (silne dowody)

Program badań klinicznych AWARD kompleksowo wykazał skuteczność dulaglutydu w całym spektrum leczenia cukrzycy typu 2 [1][2][3][4][5][6][15]:

Monoterapia. Badanie AWARD-3 wykazało, że monoterapia dulaglutydem (1,5 mg i 0,75 mg) była lepsza od metforminy pod względem redukcji HbA1c u 807 pacjentów bez wcześniejszego leczenia [3].

Dodatek do leków doustnych. Badanie AWARD-5 (n=1098) wykazało przewagę obu dawek dulaglutydu nad sitagliptyną 100 mg dodaną do metforminy, ze spadkiem HbA1c o 1,10% (1,5 mg) i 0,87% (0,75 mg) w porównaniu z 0,39% (sitagliptyna) po 52 tygodniach [5]. Badanie AWARD-1 (n=978) wykazało przewagę nad egzenatydem podawanym dwa razy dziennie [1]. Badanie AWARD-8 (n=299) wykazało znaczącą korzyść po dodaniu do glimepirydu [16]. Badanie AWARD-10 (n=424) wykazało uzupełniającą skuteczność po dodaniu do inhibitorów SGLT2 [9].

Porównanie z insuliną. W badaniu AWARD-2 (n=810) dulaglutyd 1,5 mg był lepszy od dostosowanej do potrzeb insuliny glargine u pacjentów przyjmujących metforminę i glimepiryd przez 78 tygodni [2]. Badanie AWARD-4 (n=884) wykazało, że dulaglutyd w połączeniu z insuliną lispro podawaną przed posiłkami był lepszy od insuliny bazowo-bolusowej pod względem redukcji HbA1c [4]. Badanie AWARD-9 (n=300) wykazało korzyść jako dodatek do dostosowanej do potrzeb insuliny bazowej [8].

Bezpośrednie porównanie z liraglutydem. Badanie AWARD-6 (n=599) wykazało niegorszość dulaglutydu 1,5 mg raz w tygodniu w porównaniu z liraglutydem 1,8 mg raz dziennie pod względem redukcji HbA1c (-1,42% vs -1,36%), chociaż liraglutyd spowodował nieznacznie większą utratę masy ciała [6].

Wyższe dawki. Badanie AWARD-11 (n=1842) oceniło zwiększone dawki 3,0 mg i 4,5 mg w porównaniu z 1,5 mg, wykazując stopniową redukcję HbA1c (-1,64% i -1,77% vs -1,54%) i utratę masy ciała po 36 tygodniach [10].

Zastosowanie u dzieci. Badanie AWARD-PEDS (n=154) było pierwszym badaniem agonisty receptora GLP-1 u młodzieży z cukrzycą typu 2, pokazując, że dulaglutyd 1,5 mg zmniejszył HbA1c o 0,9 punktu procentowego, podczas gdy placebo zwiększyło je o 0,6 punktu, opublikowano w New England Journal of Medicine w 2022 r. [11].

Wyniki sercowo-naczyniowe (silne dowody)

Badanie REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) było przełomowym badaniem oceny zdarzeń sercowo-naczyniowych, w którym wzięło udział 9901 dorosłych w wieku 50 lat lub starszych z cukrzycą typu 2, którzy mieli wcześniej zdarzenie sercowo-naczyniowe lub czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego [12]. Unikalnie wśród badań oceny zdarzeń sercowo-naczyniowych agonistów receptora GLP-1, 69% uczestników REWIND miało tylko czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, bez potwierdzonej choroby sercowo-naczyniowej, co czyni je pierwszym badaniem oceniającym korzyści sercowo-naczyniowe w populacji głównie pierwotnej prewencji.

Podczas mediany obserwacji wynoszącej 5,4 roku (najdłuższej spośród wszystkich badań oceny zdarzeń sercowo-naczyniowych agonistów GLP-1 RA w tym czasie), dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu zmniejszył główny punkt końcowy złożony zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca bez zgonu i udar mózgu bez zgonu) o 12% w porównaniu z placebo (HR 0,88; 95% CI 0,79-0,99; p=0,026) [12]. Redukcja była napędzana głównie przez znaczące zmniejszenie liczby zawałów serca bez zgonu (HR 0,76; 95% CI 0,61-0,95). Analiza post hoc wykazała, że korzyść rozciągała się na całkowite zdarzenia sercowo-naczyniowe lub śmiertelne, z jednolitymi wynikami w kluczowych podgrupach, w tym w grupach z wcześniejszymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i bez nich [24].

Wyniki nerkowe (silne dowody)

Z góry określona analiza wtórna badania REWIND oceniła złożony punkt końcowy nerkowy: nowe wystąpienie makroalbuminurii (UACR powyżej 33,9 mg/mmol), utrzymujący się spadek eGFR o 30% lub więcej od wartości wyjściowej lub rozpoczęcie przewlekłej terapii zastępczej nerek [13]. Podczas mediany obserwacji wynoszącej 5,4 roku, dulaglutyd zmniejszył ten złożony punkt końcowy nerkowy o 15% (HR 0,85; 95% CI 0,77-0,93; p=0,0004). Najbardziej znaczącym elementem była prewencja nowej makroalbuminurii (HR 0,77; 95% CI 0,68-0,87; wartość p poniżej 0,0001) [13].

Wyniki te zostały potwierdzone przez badanie AWARD-7 (n=577), które specjalnie objęło pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą chorobą nerek (stadium 3-4) i wykazało, że dulaglutyd skuteczniej chronił eGFR niż insulina glargine przez 52 tygodnie, przy porównywalnej kontroli glikemii [7]. Dalsza analiza post hoc badania REWIND potwierdziła trwałe korzyści w zakresie funkcji nerek w wydłużonym okresie obserwacji [19].

Porównanie z innymi agonistami receptora GLP-1

Badanie SUSTAIN-7 (n=1201), przeprowadzone przez Novo Nordisk, bezpośrednio porównywało semaglutyd i dulaglutyd w badaniu head-to-head [14]. Semaglutyd wykazał statystycznie lepszą redukcję HbA1c i utratę masy ciała w obu porównaniach dawek: semaglutyd 0,5 mg zmniejszył HbA1c o 1,5% w porównaniu z 1,1% przy dulaglutydzie 0,75 mg, a semaglutyd 1,0 mg zmniejszył HbA1c o 1,8% w porównaniu z 1,4% przy dulaglutydzie 1,5 mg. Redukcja masy ciała była około dwukrotnie większa w przypadku semaglutydu (4,6 kg vs 2,3 kg w niskich dawkach; 6,5 kg vs 3,0 kg w wysokich dawkach) [14]. Profile bezpieczeństwa były ogólnie podobne między tymi dwoma lekami.

W obrębie klasy agonistów receptora GLP-1 kluczowe punkty porównania to:

• vs. semaglutyd: Semaglutyd zapewnia większą redukcję HbA1c i znacznie większą utratę masy ciała. Badanie SUSTAIN-6 wykazało, że semaglutyd zmniejszył MACE o 26% (HR 0,74), a badanie SELECT wykazało 20% redukcję MACE u pacjentów bez cukrzycy [14][20]. Jednak REWIND objęło szerszą populację z dłuższym okresem obserwacji.
• vs. liraglutyd: Badanie AWARD-6 wykazało niegorszość pod względem kontroli glikemii z przewagą wygody podawania raz w tygodniu w porównaniu z codziennym [6]. Badanie LEADER wykazało, że liraglutyd zmniejszył MACE o 13% (HR 0,87) u 9340 pacjentów [21], liczbowo podobnie do 12% redukcji w REWIND.
• vs. egzenatyd: Badanie AWARD-1 wykazało przewagę dulaglutydu nad egzenatydem podawanym dwa razy dziennie pod względem redukcji HbA1c [1].

5. Farmakokinetyka

Dulaglutyd wykazuje profil farmakokinetyczny unikalnie ukształtowany przez jego architekturę białka fuzyjnego Fc, która wykorzystuje zarówno unikanie filtracji nerkowej opartej na rozmiarze, jak i recykling endosomalny przez FcRn, aby umożliwić podawanie raz w tygodniu [17][18].

Wchłanianie. Po podaniu podskórnym dulaglutyd jest powoli wchłaniany z miejsca wstrzyknięcia, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w medianie Tmax wynoszącej około 48 godzin (zakres 24-72 godzin). Bezwzględna biodostępność podskórna wynosi od 47% do 65% w zależności od miejsca wstrzyknięcia, przy czym miejsca brzuszne i udowe dają porównywalne narażenie. Powolne wchłanianie z podskórnego depozytu przyczynia się do utrzymującego się, płaskiego profilu farmakokinetycznego, który minimalizuje wahania od szczytu do dna w ciągu tygodniowego interwału dawkowania [17][18].

Dystrybucja. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi około 19,2 L, co jest zgodne z przeważnie wewnątrznaczyniową i śródmiąższową dystrybucją oczekiwaną dla dużej cząsteczki białka o masie 59,7 kDa. Dulaglutyd nie dystrybuuje się znacząco do tkanek poza przestrzenią zewnątrzkomórkową. Domena Fc pośredniczy w wiązaniu z FcRn w komórkach śródbłonka i hematopoetycznych, gdzie białko jest internalizowane przez pinocytozę, chronione przed degradacją lizosomalną dzięki wiązaniu z FcRn zależnemu od pH w kwaśnych endosomach (pH 6,0) i recyklingowane z powrotem na powierzchnię komórki w celu uwolnienia przy fizjologicznym pH (7,4) [17].

Metabolizm i eliminacja. Zakłada się, że dulaglutyd jest rozkładany do swoich aminokwasów składowych przez ogólne szlaki katabolizmu białek. Modyfikacje Fc, które zmniejszają wiązanie z receptorem Fc gamma, zapobiegają znaczącemu klirensowi z udziałem układu odpornościowego. Końcowy okres półtrwania eliminacji wynosi około 5 dni (około 120 godzin), osiągając stężenia w stanie stacjonarnym po 2-4 tygodniach podawania raz w tygodniu. Cmax w stanie stacjonarnym wynosi około 114 ng/mL dla dawki 1,5 mg. Dulaglutyd nie jest głównie wydalany przez nerki ani wątrobę; nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym z eGFR tak niskim jak 15 mL/min/1,73 m2) ani z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby [17][18].

Populacje specjalne. Analizy farmakokinetyki populacyjnej w ramach programu AWARD wykazały, że wiek (18-87 lat), płeć, rasa/pochodzenie etniczne, masa ciała (do 199 kg) i czynność nerek nie wymagają dostosowania dawki. Narażenie na dulaglutyd nieznacznie maleje wraz ze wzrostem masy ciała, ale nie przekłada się to na klinicznie istotne różnice w skuteczności w różnych kategoriach BMI w badaniach AWARD [15][18]. W populacji pediatrycznej AWARD-PEDS (wiek 10-17 lat) farmakokinetyka była zgodna z danymi dorosłych przy tych samych dawkach [11].

Interakcje lekowe. Jako duże białko, dulaglutyd nie wchodzi w interakcje z enzymami cytochromu P450 i nie ma znanych interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami. Jednak jego wpływ na opóźnienie opróżniania żołądka może wpływać na szybkość (ale nie na zakres) wchłaniania jednoczesnych leków doustnych. Specyficzne badanie farmakokinetyczne z paracetamolem wykazało opóźnienie Tmax, ale niezmienione całkowite narażenie (AUC) [18].

6. Zależności dawka-odpowiedź

Program AWARD i badania oceniające dawkowanie dostarczają kompleksowych danych dotyczących zależności dawka-odpowiedź dla czterech zatwierdzonych dawek (0,75, 1,5, 3,0 i 4,5 mg) [10][15].

Zależność dawka-odpowiedź HbA1c. W całym programie AWARD obserwowano wyraźną i spójną zależność dawka-odpowiedź pod względem kontroli glikemii. W badaniu AWARD-11 (n=1842), decydującym badaniu zależności dawka-odpowiedź, redukcje HbA1c po 36 tygodniach wynosiły: 1,5 mg (-1,54%), 3,0 mg (-1,64%) i 4,5 mg (-1,77%), ze statystycznie istotną przewagą dawki 4,5 mg nad 1,5 mg (różnica -0,24%; 95% CI -0,36 do -0,11; wartość p poniżej 0,001) [10]. Krzywa zależności dawka-odpowiedź pokazuje malejący przyrost zwrotu: przejście z 0,75 mg na 1,5 mg zazwyczaj zapewnia dodatkową redukcję HbA1c o 0,2-0,3%, podczas gdy przejście z 1,5 mg na 4,5 mg zapewnia około 0,2% dalszej redukcji.

Zależność dawka-odpowiedź utraty masy ciała. Utrata masy ciała w badaniu AWARD-11 była zależna od dawki: 1,5 mg (-3,1 kg), 3,0 mg (-4,0 kg) i 4,5 mg (-4,7 kg) po 36 tygodniach [10]. Wyższe dawki spowodowały około 50% większą utratę masy ciała niż 1,5 mg, chociaż bezwzględna wielkość pozostaje umiarkowana w porównaniu z semaglutydem i tirzepatydem w ich najwyższych dawkach.

Osiągnięcie celu. Odsetek pacjentów osiągających cele HbA1c wykazywał wzorzec zależny od dawki: przy celu 7,0% lub poniżej, wskaźniki osiągnięcia w badaniu AWARD-11 wynosiły odpowiednio około 57% (1,5 mg), 64% (3,0 mg) i 68% (4,5 mg). Przy bardziej rygorystycznym celu 6,5% lub poniżej, wskaźniki wynosiły odpowiednio 37%, 43% i 50% [10].

Zależność dawka-odpowiedź tolerancji żołądkowo-jelitowej. Zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego nieznacznie wzrastają wraz z dawką, chociaż krzywa zależności dawka-odpowiedź dla działań niepożądanych jest bardziej płaska niż dla skuteczności. Wskaźniki nudności w badaniu AWARD-11 wynosiły około 12% (1,5 mg), 16% (3,0 mg) i 18% (4,5 mg). Korzystny stosunek skuteczności do tolerancji przemawia za eskalacją dawki u pacjentów wymagających dodatkowej kontroli glikemii [10].

Zależność dawka-odpowiedź sercowo-naczyniowa. Tylko dawka 1,5 mg była badana w badaniu oceny zdarzeń sercowo-naczyniowych (REWIND), więc zależność dawka-odpowiedź sercowo-naczyniowa pozostaje nieznana. Czy wyższe dawki (3,0 lub 4,5 mg) zapewniłyby większe korzyści sercowo-naczyniowe, jest pytaniem bez odpowiedzi [12].

7. Skuteczność porównawcza

Dulaglutyd vs Semaglutyd

Badanie SUSTAIN-7 (n=1201) dostarcza najbardziej rygorystycznych dowodów porównawczych między tymi dwoma agonistami receptora GLP-1 podawanymi raz w tygodniu [14][22]. W obu porównywanych dawkach:

• Porównanie niskich dawek (dulaglutyd 0,75 mg vs semaglutyd 0,5 mg): Semaglutyd zmniejszył HbA1c o 1,5% w porównaniu z 1,1% przy dulaglutydzie (szacowana różnica w leczeniu -0,40%; wartość p poniżej 0,0001). Utrata masy ciała wyniosła 4,6 kg w przypadku semaglutydu w porównaniu z 2,3 kg w przypadku dulaglutydu (wartość p poniżej 0,0001) [14].
• Porównanie wysokich dawek (dulaglutyd 1,5 mg vs semaglutyd 1,0 mg): Semaglutyd zmniejszył HbA1c o 1,8% w porównaniu z 1,4% przy dulaglutydzie (różnica -0,41%; wartość p poniżej 0,0001). Utrata masy ciała wyniosła 6,5 kg w porównaniu z 3,0 kg (wartość p poniżej 0,0001) [14].

Semaglutyd zapewnia zatem około dwukrotnie większą utratę masy ciała i o 0,4% większą redukcję HbA1c przy porównywalnych dawkach klinicznych. Jednak dulaglutyd oferuje przewagę w postaci braku konieczności stopniowego zwiększania dawki (w przeciwieństwie do obowiązkowych 4-tygodniowych etapów eskalacji semaglutydu) i wykazał korzyści sercowo-naczyniowe w populacji głównie pierwotnej prewencji (REWIND), podczas gdy SUSTAIN-6 objęło kohortę wtórnej prewencji o wyższym ryzyku [12][20].

W odniesieniu do wyników sercowo-naczyniowych: REWIND wykazał 12% redukcję MACE (HR 0,88) przy 5,4-letniej obserwacji w populacji pierwotnej prewencji (69%) [12]. SUSTAIN-6 wykazał 26% redukcję MACE (HR 0,74) w ciągu 2,1 lat w populacji głównie wtórnej prewencji [20]. Badanie SELECT wykazało 20% redukcję MACE przy stosowaniu semaglutydu 2,4 mg u pacjentów z nadwagą/otyłością bez cukrzycy. Bezpośrednie porównania badań CVOT są utrudnione przez różnice w populacji, czasie obserwacji i wyborze dawki.

Dulaglutyd vs Liraglutyd

Badanie AWARD-6 (n=599) wykazało niegorszość dulaglutydu 1,5 mg raz w tygodniu w porównaniu z liraglutydem 1,8 mg raz dziennie pod względem redukcji HbA1c (-1,42% vs -1,36%; różnica -0,06%; 95% CI -0,19 do 0,07) [6]. Liraglutyd spowodował nieznacznie większą utratę masy ciała (-3,61 kg vs -2,90 kg; p=0,011). Główną zaletą dulaglutydu jest wygoda podawania raz w tygodniu w porównaniu z codziennym. W obszarze kardiologii LEADER wykazał, że liraglutyd zmniejszył MACE o 13% (HR 0,87) u 9340 pacjentów wysokiego ryzyka [21], liczbowo podobnie do 12% redukcji w REWIND, chociaż REWIND miało dłuższy okres obserwacji i populację o niższym ryzyku.

Dulaglutyd vs Tirzepatyd

Nie przeprowadzono bezpośredniego badania porównującego dulaglutyd z tirzepatydem. Jednak porównania między badaniami sugerują znacznie większą skuteczność tirzepatydydu (podwójny agonista receptora GIP/GLP-1). Program SURPASS wykazał redukcję HbA1c o 1,9-2,6% i utratę masy ciała o 7-13 kg przy stosowaniu tirzepatydydu, przekraczając maksymalne efekty obserwowane przy dulaglutydzie 4,5 mg (HbA1c -1,77%, masa ciała -4,7 kg w AWARD-11) [10][22]. Podwójny mechanizm inkretynowy tirzepatydydu zapewnia dodatkową agonizm receptora glukozowo-zależnego polipeptydu insulinotropowego (GIP), którego brakuje dulaglutydowi.

Pozycja w krajobrazie agonistów receptora GLP-1

Dulaglutyd pozostaje szeroko przepisywanym agonistą receptora GLP-1 z silną bazą dowodów klinicznych. Jego kluczowe przewagi konkurencyjne obejmują najbardziej obszerne dane dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych w pierwotnej prewencji (REWIND), największy zbiór danych pediatrycznych (AWARD-PEDS), brak konieczności stopniowego zwiększania dawki przy standardowych dawkach, solidny zbiór danych dotyczących wyników nerkowych oraz szerokie doświadczenie kliniczne w różnych populacjach pacjentów. Jego głównym ograniczeniem w porównaniu z nowszymi lekami jest bardziej umiarkowana utrata masy ciała, która stała się coraz ważniejsza, ponieważ leczenie otyłości wyłoniło się jako centralny cel terapeutyczny [22][23].

Ewoluująca pozycja rynkowa (aktualizacja 2025-2026)

W związku ze zbliżającym się wygaśnięciem podstawowych patentów Trulicity około 2027 roku, krajobraz konkurencyjny dla dulaglutydu ulega zmianie. Kandydaci na biosymilary są w fazie rozwoju, a własna linia Eli Lilly poczyniła znaczne postępy dzięki tirzepatydowi (Mounjaro/Zepbound) i doustnemu, niepeptydowemu agonisty receptora GLP-1 orforglipronowi. W 2025 roku badanie ACHIEVE-3 wykazało, że doustny orforglipron 36 mg osiągnął redukcję HbA1c o -2,2% i utratę masy ciała o 9,2% – znacznie przekraczając skuteczność zazwyczaj obserwowaną przy dulaglutydzie 1,5 mg. Wraz z wejściem na rynek biosymilarycznych odpowiedników, dulaglutyd może coraz częściej służyć jako opłacalna opcja GLP-1 RA w systemach opieki zdrowotnej, gdzie nowsze leki pozostają niedostępne ze względu na koszty, podczas gdy pacjenci, którzy mogą uzyskać dostęp do nowszych terapii, mogą przejść na tirzepatyd, semaglutyd lub orforglipron w celu uzyskania większych korzyści metabolicznych.

8. Ulepszony profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa dulaglutydu jest poparty jedną z największych baz danych dotyczących bezpieczeństwa wśród agonistów receptora GLP-1, obejmującą ponad 6000 uczestników AWARD i 9901 uczestników REWIND przez medianę 5,4 roku [12][15].

Długoterminowe bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe. REWIND zapewniło najdłuższe kontrolowane placebo obserwacje bezpieczeństwa spośród wszystkich badań CVOT agonistów GLP-1 RA (mediana 5,4 roku), bez zwiększenia liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, arytmii serca lub śmiertelności sercowo-naczyniowej. Umiarkowany wzrost spoczynkowej częstości akcji serca (2-4 uderzenia na minutę) pozostawał stabilny przez okres leczenia i nie był związany z niekorzystnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi [12][24].

Bezpieczeństwo tarczycy u ludzi. Pomimo sygnału dotyczącego guzów komórek C u gryzoni (odzwierciedlonego w ostrzeżeniu w ramce FDA), nie stwierdzono zwiększenia liczby raków rdzeniastych tarczycy ani hiperplazji komórek C w badaniach po wprowadzeniu do obrotu, obejmujących ponad dekadę stosowania klinicznego. Poziomy kalcytoniny pozostały stabilne w badaniach klinicznych, a badania populacyjne nie wykazały zwiększonego ryzyka raka tarczycy w przypadku agonistów receptora GLP-1 [15][18].

Zapalenie trzustki i rak trzustki. Ostre zapalenie trzustki występowało z częstością 1-3 na 1000 pacjentolat w programie AWARD, podobnie jak w przypadku porównywanych leków. Badanie REWIND, z okresem obserwacji wynoszącym 5,4 roku, nie wykazało zwiększonego ryzyka zapalenia trzustki ani raka trzustki w przypadku dulaglutydu [12].

Zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym. Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego zgłaszano z nieznacznie zwiększoną częstością w przypadku agonistów receptora GLP-1 jako klasy, prawdopodobnie związaną z szybką utratą masy ciała i zmienioną motoryką pęcherzyka żółciowego. W programie AWARD zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym były rzadkie (około 1-2%) [15].

Immunogenność. Przeciwciała przeciwko dulaglutydowi pojawiające się w trakcie leczenia rozwinęły się u około 1-2% pacjentów, z przeciwciałami neutralizującymi u mniej niż 1%. Niska częstość występowania immunogenności prawdopodobnie odzwierciedla ludzki projekt Fc IgG4. Przeciwciała przeciwko lekowi nie korelowały ze zmniejszoną skutecznością, zwiększoną liczbą zdarzeń niepożądanych ani reakcjami w miejscu wstrzyknięcia [15].

Bezpieczeństwo nerkowe. Dulaglutyd wykazał profil ochronny dla nerek. W badaniu REWIND złożony punkt końcowy nerkowy został zmniejszony o 15% (HR 0,85), a badanie AWARD-7 wykazało zachowanie eGFR w stadiach 3-4 CKD [7][13][19]. Nie jest wymagane dostosowanie dawki przy żadnym stopniu upośledzenia czynności nerek, a ostra niewydolność nerek nie została zidentyfikowana jako sygnał bezpieczeństwa z większą częstością niż tło [18].

Ciąża i laktacja. Dulaglutyd nie jest zalecany w ciąży ani podczas laktacji z powodu niewystarczających danych u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zmniejszony wzrost płodu przy dawkach supraterapeutycznych. Dulaglutyd powinien zostać przerwany co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą, biorąc pod uwagę jego wydłużony okres półtrwania [18].

9. Podsumowanie dowodów klinicznych

10. Dawkowanie w badaniach

W badaniach klinicznych dulaglutyd podawano w postaci cotygodniowego wstrzyknięcia podskórnego przy użyciu jednorazowego pena z fabrycznie zamocowaną, ukrytą igłą, zaprojektowaną w celu uproszczenia samodzielnego wstrzykiwania [15][18].

Standardowe dawkowanie (AWARD 1-10). Zalecana dawka początkowa wynosiła 0,75 mg raz w tygodniu, którą można było zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu w celu uzyskania dodatkowej kontroli glikemii. Nie było wymagane okresowe stopniowe zwiększanie dawki, w przeciwieństwie do semaglutydu, który wymaga stopniowej eskalacji [15].

Wyższe dawki (AWARD-11). Zwiększone dawki 3,0 mg i 4,5 mg badano u pacjentów już przyjmujących 1,5 mg, którzy wymagali dodatkowej kontroli glikemii, z eskalacją z 1,5 mg do 3,0 mg, a następnie do 4,5 mg w odstępach 4-tygodniowych [10].

REWIND. Wszyscy uczestnicy otrzymywali stałą dawkę 1,5 mg raz w tygodniu, bez stopniowego zwiększania dawki, przez medianę 5,4 roku [12].

Pediatryczne (AWARD-PEDS). Młodzież w wieku 10-17 lat otrzymywała 0,75 mg lub 1,5 mg raz w tygodniu [11].

11. Bezpieczeństwo i działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa dulaglutydu został scharakteryzowany w programie AWARD (ponad 6000 uczestników) i badaniu REWIND (9901 uczestników przez medianę 5,4 roku), co stanowi jedną z najbardziej obszernych baz danych dotyczących bezpieczeństwa wśród agonistów receptora GLP-1 [12][15].

Objawy żołądkowo-jelitowe. Najczęstsze działania niepożądane mają charakter żołądkowo-jelitowy, zgodny z klasą agonistów receptora GLP-1. W badaniach AWARD nudności wystąpiły u około 12-21% pacjentów leczonych dulaglutydem (zazwyczaj w dawce 1,5 mg), biegunka u około 9-13%, wymioty u około 6-12%, a ból brzucha u około 6-9% [1][5][15]. Objawy te są zazwyczaj łagodne do umiarkowanych, najczęściej występują w ciągu pierwszych 2-4 tygodni leczenia i zmniejszają się wraz z kontynuacją stosowania. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego doprowadziły do przerwania leczenia u około 2-6% uczestników leczonych dulaglutydem w badaniach. W wyższych dawkach badanych w AWARD-11 (3,0 mg i 4,5 mg) działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały nieznacznie częściej [10].

Guzy komórek C tarczycy (ostrzeżenie w ramce). Dulaglutyd zawiera ostrzeżenie w ramce FDA dotyczące ryzyka guzów komórek C tarczycy [18]. W badaniach kancerogenności na gryzoniach dulaglutyd powodował zależny od dawki i czasu trwania leczenia wzrost guzów komórek C tarczycy (gruczolaków i raków). Uważa się, że efekt ten jest pośredniczony przez ekspresję receptora GLP-1 na gryzoniowych komórkach C tarczycy, która jest znacznie niższa lub nieobecna w ludzkich komórkach C tarczycy. Pozostaje nieznane, czy dulaglutyd powoduje guzy komórek C tarczycy, w tym raka rdzeniastego tarczycy (MTC), u ludzi. Dulaglutyd jest przeciwwskazany u pacjentów z osobniczym lub rodzinnym wywiadem MTC oraz u pacjentów z zespołem neoplazji wielogruczołowej typu 2 (MEN 2).

Zapalenie trzustki. Ostre zapalenie trzustki zgłaszano z niską częstością w badaniach klinicznych z dulaglutydem. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem oznak i objawów, a dulaglutyd powinien zostać przerwany, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki [15][18].

Hipoglikemia. Ryzyko hipoglikemii jest niskie w monoterapii dulaglutydem lub w połączeniu z metforminą, ze względu na jego mechanizm działania zależny od glukozy. Ryzyko jednak wzrasta, gdy dulaglutyd jest łączony z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną. W badaniu AWARD-8 (dulaglutyd plus glimepiryd) całkowita częstość hipoglikemii była znacznie wyższa w grupie dulaglutydu niż w grupie placebo (2,37 vs 0,07 zdarzeń na uczestnika na rok), chociaż nie zgłoszono żadnej ciężkiej hipoglikemii [16].

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zazwyczaj łagodne i zgłaszane u około 1-2% pacjentów. Konstrukcja jednorazowego pena z fabrycznie zamocowaną, ukrytą igłą była związana z wysokimi wskaźnikami akceptacji przez pacjentów w programie AWARD [15].

Tętno. Obserwowano niewielkie wzrosty spoczynkowej częstości akcji serca (zazwyczaj 2-4 uderzenia na minutę) przy stosowaniu dulaglutydu, zgodne z klasą agonistów receptora GLP-1 [12][15].

Immunogenność. Przeciwciała przeciwko lekowi pojawiające się w trakcie leczenia wykryto u około 1-2% pacjentów leczonych dulaglutydem w badaniach klinicznych. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących była bardzo niska i nie wydawała się wpływać na skuteczność ani bezpieczeństwo [15].

Długoterminowe bezpieczeństwo. Badanie REWIND dostarczyło uspokajających długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa przez medianę 5,4 roku obserwacji, bez pojawienia się nowych sygnałów bezpieczeństwa poza znanymi efektami klasy [12].

12. Status regulacyjny

Stany Zjednoczone (FDA). Trulicity (dulaglutyd) został zatwierdzony 18 września 2014 r. jako pierwszy cotygodniowy agonista receptora GLP-1 firmy Eli Lilly, w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg do leczenia cukrzycy typu 2 u dorosłych [18]. W lutym 2020 r., po wynikach REWIND, FDA zatwierdziła dodatkowe wskazanie dla dulaglutydu w celu zmniejszenia ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u dorosłych z cukrzycą typu 2, którzy mają potwierdzoną chorobę sercowo-naczyniową lub wiele czynników ryzyka sercowo-naczyniowego [12]. W czerwcu 2022 r. dulaglutyd otrzymał zatwierdzenie do stosowania u pacjentów pediatrycznych w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 na podstawie badania AWARD-PEDS [11]. We wrześniu 2020 r. zatwierdzono wyższe dawki 3,0 mg i 4,5 mg na podstawie danych z badania AWARD-11 [10].

Unia Europejska (EMA). Trulicity otrzymał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w listopadzie 2014 r. do leczenia cukrzycy typu 2 u dorosłych.

Inne jurysdykcje. Dulaglutyd został zatwierdzony w Japonii, Kanadzie, Australii i wielu innych krajach na całym świecie.

Wygaśnięcie patentu i krajobraz biosymilaryczny

Przewiduje się, że podstawowe patenty kompozycyjne i okres wyłączności danych regulacyjnych Trulicity wygasną około 2027 roku, zbliżając się do znaczącego "klifu patentowego" dla Eli Lilly. Na początek 2026 roku żaden biosymilarny odpowiednik dulaglutydu nie został zatwierdzony, chociaż trwa aktywne opracowanie co najmniej jednego kandydata na biosymilary (LY05008), który wykazał porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo w badaniach klinicznych fazy 1/3. Biorąc pod uwagę pozycję dulaglutydu jako jednego z najczęściej przepisywanych GLP-1 RA na świecie, oczekuje się, że wejście biosymilarycznych odpowiedników znacząco poprawi dostępność i przystępność cenową, szczególnie w systemach opieki zdrowotnej, gdzie dostęp do nowszych leków (tirzepatyd, semaglutyd) jest nadal ograniczony przez koszty. W przeciwieństwie do generyków o małych cząsteczkach, biosymilary zazwyczaj powodują stopniowe obniżanie cen katalogowych, ale bardziej znaczące spadki przychodów netto ze względu na konkurencyjne zarządzanie listami leków.

13. Powiązane peptydy

See also: Semaglutide, Liraglutide, Exenatide, Tirzepatide

14. Referencje

1. [1] Wysham C, Blevins T, Arakaki R, et al. (2014). Efficacy and Safety of Dulaglutide Added Onto Pioglitazone and Metformin Versus Exenatide in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-1). Diabetes Care. DOI PubMed
2. [2] Giorgino F, Benroubi M, Sun JH, et al. (2015). Efficacy and Safety of Once-Weekly Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care. DOI PubMed
3. [3] Umpierrez G, Tofe Povedano S, Perez Manghi F, et al. (2014). Efficacy and Safety of Dulaglutide Monotherapy Versus Metformin in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-3). Diabetes Care. DOI PubMed
4. [4] Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. (2015). Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. The Lancet. DOI PubMed
5. [5] Nauck M, Weinstock RS, Umpierrez GE, et al. (2014). Efficacy and Safety of Dulaglutide Versus Sitagliptin After 52 Weeks in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-5). Diabetes Care. DOI PubMed
6. [6] Dungan KM, Povedano ST, Forber T, et al. (2014). Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. The Lancet. DOI PubMed
7. [7] Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. (2018). Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes & Endocrinology. DOI PubMed
8. [8] Pozzilli P, Norwood P, Jodar E, et al. (2017). Placebo-controlled, randomized trial of the addition of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide to titrated daily insulin glargine in patients with type 2 diabetes (AWARD-9). Diabetes, Obesity and Metabolism. DOI PubMed
9. [9] Ludvik B, Frias JP, Tinahones FJ, et al. (2018). Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type 2 diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes & Endocrinology. DOI PubMed
10. [10] Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, et al. (2021). Efficacy and Safety of Dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg Versus Dulaglutide 1.5 mg in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-11). Diabetes Care. DOI PubMed
11. [11] Araki E, Mysnikova J, Engel SS, et al. (2022). Once-Weekly Dulaglutide for the Treatment of Youths with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
12. [12] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. (2019). Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet. DOI PubMed
13. [13] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. (2019). Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. DOI PubMed
14. [14] Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. (2018). Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes & Endocrinology. DOI PubMed
15. [15] Jendle J, Grunberger G, Blevins T, et al. (2016). Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. DOI PubMed
16. [16] Grunberger G, Chang A, Garcia Soria G, et al. (2016). A 24-week study to evaluate the efficacy and safety of once-weekly dulaglutide added on to glimepiride in type 2 diabetes (AWARD-8). Diabetes, Obesity and Metabolism. DOI PubMed
17. [17] Barrington P, Chien JY, Tibaldi F, et al. (2011). LY2189265, a long-acting glucagon-like peptide-1 analogue fused to an Fc antibody fragment, for the potential treatment of type 2 diabetes. Current Opinion in Investigational Drugs. PubMed
18. [18] Smith LL, Mosley JF, Parke C, et al. (2016). Dulaglutide (Trulicity): The Third Once-Weekly GLP-1 Receptor Agonist. P&T. PubMed
19. [19] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. (2023). Dulaglutide and Kidney Function-Related Outcomes in Type 2 Diabetes: A REWIND Post Hoc Analysis. Diabetes Care. DOI PubMed
20. [20] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. (2016). Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
21. [21] Marso SP, Daniels GH, Poulter NR, et al. (2016). Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
22. [22] Trujillo JM, Nuffer W, Smith BA. (2021). GLP-1 receptor agonists: an updated review of head-to-head clinical studies. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. DOI PubMed
23. [23] Sheahan KH, Wahlberg EA, Gilbert MP. (2020). An overview of GLP-1 agonists and recent cardiovascular outcomes trials. Postgraduate Medical Journal. DOI PubMed
24. [24] Gerstein HC, Sattar N, Engel S, et al. (2020). Total cardiovascular or fatal events in people with type 2 diabetes and cardiovascular risk factors treated with dulaglutide in the REWIND trial: a post hoc analysis. Cardiovascular Diabetology. DOI PubMed