Mecasermin (Increlex)

1. Przegląd

Mekasermina to rekombinowana ludzka somatomedyna C (rhIGF-1), jednorzędowy polipeptyd składający się z 70 aminokwasów, produkowany przez technologię rekombinacji DNA w Escherichia coli [14][15]. Sprzedawany pod marką Increlex, jest jedynym lekiem zatwierdzonym przez FDA do długoterminowego leczenia zaburzeń wzrostu u dzieci z ciężkim pierwotnym niedoborem insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (pierwotny IGFD), stanem najczęściej reprezentowanym przez zespół Laronów (niedobór receptora hormonu wzrostu) [1][4][15].

Cząsteczka jest strukturalnie identyczna z endogennym ludzkim IGF-1, zawierając trzy wewnątrzcząsteczkowe wiązania dwusiarczkowe i dzieląc około 50% homologii sekwencji aminokwasowej z proinsuliną [14]. IGF-1 jest głównym mediatorem działania hormonu wzrostu (GH): w normalnej fizjologii GH wiąże się z wątrobowymi receptorami GH i stymuluje produkcję i wydzielanie IGF-1 do krążenia. U pacjentów z ciężkim pierwotnym IGFD oś sygnalizacyjna jest zaburzona – albo z powodu mutacji w genie receptora GH (zespół Laronów), defektów sygnalizacji postsynaptycznej (mutacje STAT5b), albo delecji genu IGF-1 – co skutkuje bardzo niskim poziomem IGF-1 w krążeniu pomimo normalnych lub podwyższonych stężeń GH [4][10][12][13].

Zvi Laron po raz pierwszy opisał zespół insulinooporności na hormon wzrostu w 1966 roku, identyfikując pacjentów z cechami klinicznymi niedoboru GH, ale paradoksalnie podwyższonym poziomem GH w surowicy [11]. Podłoże molekularne zostało wyjaśnione dzięki klonowaniu receptora GH w 1987 roku i późniejszej identyfikacji mutacji inaktywujących. Rekombinowana IGF-1 została po raz pierwszy wyprodukowana pod koniec lat 80., a badania kliniczne u pacjentów z zespołem Laronów rozpoczęły się na początku lat 90., prowadzone przez grupy z Ekwadoru (Guevara-Aguirre), Izraela (Laron) i Europy (Ranke, Savage) [2][6][7]. Po tych długoterminowych badaniach otwartych, wykazujących znaczące przyspieszenie wzrostu, Tercica Inc. otrzymała zatwierdzenie FDA dla mekaserminy (Increlex) w sierpniu 2005 roku. Ipsen przejął następnie Tercicę w 2008 roku i od tego czasu wprowadza produkt na rynek [15][19].

Powiązany produkt, mekasermina rinfabate (nazwa handlowa iPLEX), był ekwimolarnym kompleksem rhIGF-1 i rekombinowanej białka wiążącego IGF-3 (rhIGFBP-3) opracowanym przez Insmed. Został krótko zatwierdzony w 2005 roku, ale dobrowolnie wycofany z rynku w 2009 roku po rozstrzygnięciu sporu patentowego z Tercicą, pozostawiając mekaserminę jako jedyną terapię zastępczą IGF-1 [9].

Masa cząsteczkowa

7648.7 g/mol (70 aminokwasów)

Wzór chemiczny

C331H512N84O101S7

Struktura

Jednoniciowy polipeptyd składający się z 70 aminokwasów z 3 wewnątrzcząsteczkowymi wiązaniami dwusiarczkowymi, identyczny z naturalnym ludzkim IGF-1

Okres półtrwania

~5.8 godziny (podskórnie)

Biodostępność

~100% (wstrzyknięcie podskórne)

Drogi podania

Wstrzyknięcie podskórne (dwa razy dziennie)

Status FDA

Zatwierdzony (sierpień 2005; ciężki pierwotny IGFD u dzieci)

Status EMA

Zatwierdzony (sierpień 2007; wycofany z rynku UE w 2023 roku z powodów komercyjnych)

Producent

Ipsen Biopharmaceuticals (dawniej Tercica, Inc.)

2. Mechanizm działania

2.1 Sygnalizacja receptora IGF-1

Mekasermina działa poprzez bezpośrednie wiązanie się i aktywację receptora IGF-1 (IGF-1R), transbłonowego receptora kinazy tyrozynowej obecnego praktycznie we wszystkich typach komórek [14][16]. IGF-1R istnieje jako kompleks heterotetrameryczny składający się z dwóch zewnątrzkomórkowych podjednostek alfa i dwóch transbłonowych podjednostek beta połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi. Po związaniu IGF-1 do podjednostek alfa, aktywowana zostaje wewnętrzna aktywność kinazy tyrozynowej podjednostek beta, prowadząc do autofosforylacji i rekrutacji wewnątrzkomórkowych mediatorów sygnalizacyjnych [16].

Dwie główne kaskady sygnalizacyjne poniżej szlaku mediują biologiczne efekty IGF-1:

1. Szlak PI3K-Akt/PKB: Fosforylacja białek substratu receptora insuliny (IRS) rekrutuje fosfatydyloinozytol-3-kinazę (PI3K), generując PIP3 i aktywując Akt (białkową kinazę B). Szlak ten mediuje metaboliczne (wchłanianie glukozy, synteza glikogenu) i antyapoptotyczne efekty IGF-1 [16][17].

2. Szlak Ras-MAPK/ERK: Aktywacja sygnalizacji Ras-Raf-MEK-ERK napędza proliferację i różnicowanie komórek, co jest szczególnie ważne dla mitotycznych i promujących wzrost efektów na chondrocyty w chrząstce wzrostowej nasad [16].

2.2 Biologia chrząstki wzrostowej

Efekt promujący wzrost IGF-1 na poziomie szkieletowym jest mediowany głównie przez działanie na chondrocyty chrząstki wzrostowej nasad. IGF-1 krążący (IGF-1 endokrynny) i lokalnie produkowany IGF-1 (IGF-1 parakrynny/autokrynny) stymulują proliferację, różnicowanie i hipertrofię chondrocytów w obrębie chrząstki wzrostowej, a także produkcję składników macierzy zewnątrzkomórkowej, w tym kolagenu typu II i proteoglikanów [12][16]. W normalnej fizjologii GH ma podwójne działanie: bezpośrednio stymuluje prechondrocyty chrząstki wzrostowej i jednocześnie indukuje produkcję IGF-1 w wątrobie do dostarczenia endokrynnego. W pierwotnym IGFD egzogenny IGF-1 zastępuje brakujący składnik endokrynny, częściowo przywracając wzrost liniowy [10][12].

2.3 Efekty metaboliczne

IGF-1 wykazuje homologię strukturalną z insuliną i może wiązać się z receptorem insuliny (choć z około 100-krotnie mniejszym powinowactwem niż insulina), co tłumaczy jego insulinopodobne efekty metaboliczne [14][16]. Obejmują one stymulację wchłaniania glukozy, hamowanie produkcji glukozy w wątrobie i lipogenezę. Klinicznie istotną konsekwencją jest ryzyko hipoglikemii, szczególnie gdy mekasermina jest podawana bez odpowiedniego spożycia kalorii [9][15].

2.4 Omijanie osi GH-IGF-1

Racjonalne podstawy terapeutyczne dla mekaserminy opierają się na zasadzie zastępowania poniżej szlaku. U pacjentów z niedoborem receptora GH (zespół Laronów) receptor GH jest niefunkcjonalny, a terapia egzogennym GH jest całkowicie nieskuteczna [4][10]. Mekasermina omija ten defekt, dostarczając bezpośrednio cząsteczkę efektora poniżej szlaku (IGF-1), aktywując IGF-1R niezależnie od sygnalizacji receptora GH [1][12][19].

3. Farmakokinetyka

3.1 Wchłanianie

Mekasermina jest podawana w postaci wstrzyknięcia podskórnego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) około 2 godziny po dawce [15][19]. Bezwzględna biodostępność po wstrzyknięciu podskórnym wynosi blisko 100%, co jest zgodne z hydrofilowym charakterem cząsteczki i małym rozmiarem (7,6 kDa), umożliwiającym efektywne wchłanianie z podskórnego depozytu przez fenestracje naczyń włosowatych [15].

3.2 Dystrybucja i interakcje z białkami wiążącymi

W krążeniu ogólnoustrojowym dystrybucja i okres półtrwania IGF-1 są krytycznie regulowane przez jego interakcję z systemem białek wiążących IGF [12][15][19]:

Tworzenie kompleksu potrójnego. W normalnej fizjologii około 75-80% krążącego IGF-1 jest związane w 150-kDa kompleksie potrójnym z białkiem wiążącym IGF-3 (IGFBP-3) i podjednostką stabilną kwasowo (ALS). Kompleks ten jest zbyt duży, aby przekroczyć śródbłonek naczyń włosowatych, skutecznie tworząc rezerwuar krążący, który wydłuża okres półtrwania IGF-1 do około 12-15 godzin u zdrowych osób [12][15].

Zmienione wiązanie w zespole Laronów. U pacjentów z niedoborem receptora GH poziomy IGFBP-3 są charakterystycznie niskie (zwykle 10-30% normy), ponieważ produkcja IGFBP-3 jest sama w sobie zależna od GH. Ma to kluczowe implikacje farmakokinetyczne [15][19]:

• Mniej IGF-1 jest sekwestrowane w kompleksie potrójnym
• Wyższa frakcja krąży jako wolny IGF-1 lub w kompleksach podwójnych z innymi IGFBP (IGFBP-1, -2, -4)
• Efektywny okres półtrwania jest skrócony do około 5,8 godziny
• Maksymalne stężenia wolnego IGF-1 są proporcjonalnie wyższe po każdej dawce, zwiększając ryzyko hipoglikemii
• Objętość dystrybucji wynosi około 0,26 l/kg

Monitorowanie poziomu IGF-1. Po wstrzyknięciu mekaserminy całkowity IGF-1 w surowicy szybko rośnie, zazwyczaj osiągając maksimum w ciągu 2-4 godzin. U pacjentów z zespołem Laronów otrzymujących 120 mcg/kg BID, poziomy IGF-1 w stanie przed pobraniem dawki są zazwyczaj w dolnej granicy normy (-2 do 0 SDS), podczas gdy szczyty po dawce mogą przejściowo przekraczać normalny zakres (+2 do +3 SDS). Monitorowanie ma na celu utrzymanie poziomów IGF-1 w stanie przed pobraniem dawki w normalnym zakresie dla wieku i płci [15].

3.3 Metabolizm i eliminacja

Mekasermina jest usuwana poprzez kombinację endocytozy zależnej od receptora (wchłanianie przez receptor IGF-1R i receptor mannozo-6-fosforanu w wątrobie, nerkach i innych tkankach) oraz degradacji proteolitycznej. Nerki znacząco przyczyniają się do klirensu IGF-1, poprzez filtrację kłębuszkową wolnego IGF-1 i IGF-1 w kompleksach podwójnych. Produkty degradacji to małe peptydy i aminokwasy nierozróżnialne od endogennych metabolitów [15][19].

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji leków. Jednoczesne stosowanie z insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi może nasilać ryzyko hipoglikemii. Terapia hormonem wzrostu jest farmakologicznie daremna (nie szkodliwa) w populacji z pierwotnym IGFD, ale nie powinna być podawana jednocześnie [15].

3.4 Implikacje farmakokinetyczne dla dawkowania

Stosunkowo krótki okres półtrwania (5,8 godziny) w populacji docelowej wymaga dwukrotnego podawania w celu utrzymania poziomów IGF-1 promujących wzrost przez całą dobę. Czas wstrzyknięć w stosunku do posiłków (w ciągu 20 minut przed lub po) służy podwójnemu celowi: maksymalizacji okresu odpowiedniej ekspozycji na IGF-1 i dostarczeniu substratu glukozowego w celu przeciwdziałania insulinopodobnym efektom hipoglikemizującym, które osiągają maksimum 2-4 godziny po dawce [15].

4. Zależności dawka-odpowiedź

4.1 Zależność dawka-odpowiedź pod względem szybkości wzrostu

Zależność dawka-odpowiedź dla mekaserminy została ustalona poprzez badania porównujące różne poziomy dawek oraz poprzez gromadzenie danych długoterminowych przy różnych dawkach [1][2][6]:

Guevara-Aguirre i wsp. (1997) bezpośrednio porównali dwa poziomy dawek u 22 dzieci z niedoborem receptora GH [6]:

• 40 mcg/kg BID: Szybkość wzrostu w pierwszym roku 6,8 cm/rok (średni wzrost o 3,5 cm/rok od wartości wyjściowych)
• 80 mcg/kg BID: Szybkość wzrostu w pierwszym roku 8,2 cm/rok (średni wzrost o 5,0 cm/rok od wartości wyjściowych)
• 120 mcg/kg BID: Szybkość wzrostu w pierwszym roku 8,5-9,0 cm/rok w badaniach stosujących tę dawkę

Krzywa dawka-odpowiedź wykazuje wyraźną pozytywną zależność między 40 a 120 mcg/kg BID, z plateau pojawiającym się powyżej 120 mcg/kg BID, gdzie dodatkowa skuteczność jest minimalna, ale działania niepożądane (szczególnie hipoglikemia) znacznie wzrastają [6][15].

4.2 Dawkozależne działania niepożądane

Częstość występowania hipoglikemii wzrasta wraz z dawką w sposób niemal liniowy [9][15]:

• 40 mcg/kg BID: Objawowa hipoglikemia u około 20% pacjentów
• 80 mcg/kg BID: Objawowa hipoglikemia u około 35-40%
• 120 mcg/kg BID: Objawowa hipoglikemia u około 49%

Przerost migdałków również wydaje się być związany z dawką, chociaż zależność jest mniej dobrze skwantyfikowana ze względu na mniejsze populacje pacjentów badane przy każdym poziomie dawki [3][5].

4.3 Czas trwania odpowiedzi wzrostowej

Czasowa odpowiedź szybkości wzrostu na mekaserminę przebiega według charakterystycznego wzorca analogicznego do terapii GH u pacjentów z niedoborem GH [1][2][3]:

| Rok leczenia | Średnia szybkość wzrostu (cm/rok) | Zmiana od wartości wyjściowych | |---------------|-------------------------------|---------------------| | Przed leczeniem | 2,5-4,0 | -- | | Rok 1 | 8,0-8,5 | +4,0-5,5 | | Rok 2 | 5,5-6,0 | +2,0-3,0 | | Rok 3 | 5,0-5,5 | +1,5-2,5 | | Lata 4-8 | 4,5-5,3 | +1,5-2,0 | | Lata 8-12 | 3,5-4,5 | +0,5-1,5 |

Pierwszoroczna szybkość wzrostu "wyrównawczego" wynosząca 8,0-8,5 cm/rok jest najbardziej dramatyczna, po czym następuje stopniowe spowolnienie. Utrzymujące się przyspieszenie wzrostu powyżej wartości przed leczeniem utrzymuje się przez cały okres leczenia, ale zmniejsza się, gdy pacjenci zbliżają się do wzrostu dorosłego i zamknięcia nasad [1][3].

4.4 Poprawa SDS wzrostu

Długoterminowe dane SDS wzrostu pokazują, że mekasermina osiąga klinicznie znaczącą, ale niepełną korektę ciężkiego deficytu wzrostu w pierwotnym IGFD [3]:

• Wyjściowy SDS wzrostu: -6,5 (średnio)
• Po 1 roku: -5,8
• Po 5 latach: -4,8
• Wzrost bliski dorosłego: -4,1

Stanowi to poprawę o około 2,4 SDS, co odpowiada średniemu przyrostowi wzrostu o 13,4 cm powyżej przewidywanego wzrostu dorosłego bez leczenia. Chociaż znaczące, pacjenci pozostają znacznie niżsi niż populacja ogólna, odzwierciedlając niepełne zastąpienie mechanizmów wzrostu zależnych od GH przez sam IGF-1 [3][5].

5. Dowody kliniczne

5.1 Długoterminowa skuteczność w ciężkim pierwotnym IGFD

Kluczowe dane dotyczące skuteczności mekaserminy pochodzą z długoterminowych badań otwartych prowadzonych przez ponad dekadę u dzieci z ciężkim pierwotnym IGFD [1][3].

Chernausek i wsp. (2007) zgłosili wyniki dotyczące 76 dzieci z ciężkim pierwotnym IGFD (głównie niedoborem receptora GH) leczonych mekaserminą w dawce 80-120 mcg/kg dwa razy dziennie [1]. Szybkość wzrostu w pierwszym roku wyniosła 8,0 cm/rok, co stanowi znaczący wzrost w porównaniu z wartościami przed leczeniem wynoszącymi około 2-4 cm/rok. Szybkość wzrostu utrzymywała się na poziomie 5,3 cm/rok przez 8 lat leczenia, a średni całkowity przyrost wzrostu wyniósł 13,4 cm powyżej przewidywanego wzrostu dorosłego przed leczeniem [1].

Backeljauw i wsp. (2013) przedstawili długoterminowe dane dotyczące obserwacji 92 dzieci leczonych przez okres do 12 lat [3]. Średni wynik SDS wzrostu bliskiego dorosłego poprawił się z -6,5 do -4,1, co stanowi klinicznie znaczącą, ale niepełną korektę ciężkiego deficytu wzrostu. Największe przyspieszenie wzrostu nastąpiło w ciągu pierwszych 2 lat terapii, a następnie stopniowe spowolnienie – wzorzec analogiczny do obserwowanego w terapii GH w niedoborze GH [3].

Ranke i wsp. (1999) zgłosili europejskie dane z wieloośrodkowych badań obejmujących 53 dzieci z zespołem Laronów leczonych rhIGF-1 w dawce 120 mcg/kg dwa razy dziennie [2]. Szybkość wzrostu wzrosła z wyjściowej wartości 3,7 cm/rok do 8,5 cm/rok w pierwszym roku, z utrzymującą się poprawą w kolejnych latach. Wzrost bliski dorosłego poprawił się o około 1,4 SDS w okresie leczenia [2].

5.2 Czynniki wpływające na odpowiedź wzrostową

Kilka czynników przewiduje wielkość odpowiedzi wzrostowej na mekaserminę [1][3][5]:

• Wiek rozpoczęcia leczenia: Młodsze dzieci (rozpoczynające przed 5. rokiem życia) mają tendencję do większych skumulowanych przyrostów wzrostu
• Ciężkość niedoboru IGF-1: Pacjenci z najniższymi wyjściowymi poziomami IGF-1 wykazują największą odpowiedź
• Osiągnięta dawka: Wyższe dawki (do 120 mcg/kg BID) korelują z lepszą szybkością wzrostu
• Czas trwania leczenia: Dłuższe leczenie (rozpoczynające się przed okresem dojrzewania i trwające do zakończenia wzrostu) optymalizuje wzrost dorosłego
• Etiologia: Klasyczne mutacje receptora GH mogą reagować nieco inaczej niż defekty postsynaptyczne

6. Skuteczność porównawcza

6.1 Mekasermina vs terapia hormonem wzrostu

Chociaż bezpośrednie porównanie „head-to-head” nie jest możliwe u tej samej populacji pacjentów (GH jest nieskuteczny w pierwotnym IGFD, a mekasermina nie jest wskazana w niedoborze GH), porównania między badaniami dostarczają najbardziej istotnego kontekstu skuteczności [5][6][10]:

| Parametr | Mekasermina (Pierwotny IGFD) | Terapia GH (Niedobór GH) | |-----------|--------------------------|---------------------------| | Szybkość wzrostu w pierwszym roku | 8,0-8,5 cm/rok | 8,0-10,0 cm/rok | | Utrzymująca się szybkość wzrostu (lata 2-8) | 4,5-5,5 cm/rok | 5,5-7,0 cm/rok | | Poprawa SDS wzrostu bliskiego dorosłego | +2,0-2,4 SDS | +2,5-3,5 SDS | | Mechanizm | Tylko aktywacja IGF-1R | Bezpośredni GH + IGF-1 (podwójny mechanizm) | | Ryzyko hipoglikemii | 49% | Rzadkie (poniżej 5%) | | Przerost limfatyczny | 22% | Nie zgłaszano | | Częstotliwość dawkowania | Wstrzyknięcie SC BID | Wstrzyknięcie SC raz dziennie | | Koszt (roczny, przybliżony) | 40 000-80 000 USD | 15 000-40 000 USD |

Niższa długoterminowa poprawa wzrostu przy stosowaniu mekaserminy w porównaniu z terapią GH w niedoborze GH przypisywana jest braku bezpośrednich efektów GH na tworzenie kości (GH stymuluje zarówno zależną od IGF-1, jak i niezależną od IGF-1 aktywność chrząstki wzrostowej), niższym poziomom IGFBP-3 zmniejszającym okres półtrwania IGF-1, a być może brakiem anabolicznych efektów GH na mięśnie i metabolizm, które pośrednio wspierają wzrost [5][10][12].

6.2 Mekasermina vs Mekasermina rinfabate (iPLEX)

Mekasermina rinfabate (kompleks rhIGF-1/rhIGFBP-3) został opracowany jako potencjalnie bezpieczniejsza alternatywa poprzez dostarczanie IGF-1 w kompleksie z jego białkiem wiążącym [9]:

• Szybkość wzrostu: Porównywalna z samą mekaserminą (7,5-8,0 cm/rok w pierwszym roku)
• Hipoglikemia: Zmniejszona częstość występowania (około 25% vs 49%), przypisywana buforowaniu szczytów wolnego IGF-1 przez IGFBP-3
• Okres półtrwania: Dłuższy efektywny okres półtrwania (~12-14 godzin vs ~5,8 godziny), potencjalnie umożliwiający dawkowanie raz dziennie
• Losy rynkowe: Wycofany w 2009 roku z powodu ugody patentowej, a nie problemów z bezpieczeństwem

Wycofanie iPLEX pozostawiło mekaserminę jako jedyną terapię zastępczą IGF-1, bez alternatywy dla pacjentów doświadczających znacznej hipoglikemii [9].

6.3 Mekasermina w krótkim wzroście niezwiązanym z IGFD (kontekst poza wskazaniami)

Mekasermina była badana poza wskazaniami w stanach zaburzeń wzrostu poza ścisłą definicją pierwotnego IGFD [5][18]:

• Idiopatyczny niski wzrost z częściowym niedoborem IGF-1: Zmienne wyniki; wzrost szybkości wzrostu o 2-4 cm/rok, mniej znaczący niż w ciężkim IGFD
• Delecja genu GH: Niektórzy pacjenci reagują na mekaserminę po rozwinięciu przeciwciał anty-GH, które czynią terapię GH nieskuteczną
• Niedobór podjednostki stabilnej kwasowo (ALS): Teoretyczne podstawy do zastąpienia IGF-1, ograniczone dane z przypadków

Stanowisko Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (2008) podkreśliło, że mekasermina powinna być zarezerwowana dla ciężkiego pierwotnego IGFD i nie jest odpowiednia jako ogólny środek promujący wzrost [18].

7. Bezpieczeństwo i działania niepożądane

7.1 Hipoglikemia

Hipoglikemia jest najczęstszym i klinicznie istotnym działaniem niepożądanym mekaserminy, zgłaszanym u około 49% leczonych pacjentów [3][9][15]. Epizody są zazwyczaj łagodne do umiarkowanych, występują w ciągu pierwszych miesięcy terapii i są łagodzone przez podanie wstrzyknięcia w ciągu 20 minut od posiłku lub przekąski [15]. Mechanizm odzwierciedla insulinopodobną aktywność metaboliczną IGF-1 przy receptorze insuliny. W badaniach klinicznych ani w nadzorze po wprowadzeniu do obrotu nie zgłoszono żadnych śmiertelnych epizodów hipoglikemii [9][15].

7.2 Przerost tkanki limfatycznej

Przerost migdałków i tkanki gardłowej występuje u około 15-22% pacjentów leczonych mekaserminą, a niektórzy wymagają usunięcia migdałków i/lub tkanki gardłowej [3][5][15]. Jest to przypisywane proliferacji tkanki limfatycznej mediowanej przez IGF-1 i stanowi jedną z charakterystycznych różnic w porównaniu z terapią GH. Należy monitorować chrapanie i bezdech senny podczas leczenia [5][15].

7.3 Nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (pseudotumor cerebri) zostało zgłoszone w związku z terapią mekaserminą, podobnie jak w przypadku terapii GH u dzieci [15]. Objawy obejmują ból głowy, zmiany widzenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. W przypadku podejrzenia nadciśnienia wewnątrzczaszkowego zaleca się przerwanie leczenia [15].

7.4 Lipohipertrofia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Lipohipertrofia w miejscach wstrzyknięcia występuje u około 17% pacjentów i można ją zminimalizować poprzez rotację miejsc wstrzyknięcia [3][15].

7.5 Teoretyczne ryzyko raka

IGF-1 jest silnym czynnikiem mitogennym i antyapoptotycznym, a badania epidemiologiczne konsekwentnie wiązały wyższe poziomy IGF-1 w krążeniu ze zwiększonym ryzykiem niektórych nowotworów (piersi, prostaty, jelita grubego) w populacji ogólnej [17]. Jednakże, w badaniach klinicznych ani w długoterminowej obserwacji pacjentów leczonych mekaserminą nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów złośliwych [1][3][5]. Co ważne, badanie kohorty zespołu Laronów w Ekwadorze przeprowadzone przez Guevara-Aguirre i wsp. (2011) wykazało, że długotrwały niedobór IGF-1 był związany z niemal całkowitym brakiem nowotworów i cukrzycy [8], co stanowi ważne tło do zrozumienia kalkulacji ryzyka i korzyści zastępowania IGF-1 u tych pacjentów.

8. Wzmocnione względy bezpieczeństwa

8.1 Protokół zapobiegania hipoglikemii

Biorąc pod uwagę, że hipoglikemia jest najczęstszym zdarzeniem niepożądanym i główną barierą bezpieczeństwa w optymalizacji dawki, niezbędne jest systematyczne podejście zapobiegawcze [9][15]:

Obowiązkowe powiązanie z posiłkiem. Każde wstrzyknięcie mekaserminy musi być podane w ciągu 20 minut od posiłku lub obfitej przekąski. Jeśli posiłek zostanie pominięty lub dziecko odmówi jedzenia, odpowiednią dawkę należy pominąć. Jest to najważniejszy środek bezpieczeństwa [15].

Harmonogram miareczkowania dawki:

• Tydzień 1-2: 0,04 mg/kg BID (40 mcg/kg) – dawka początkowa
• Tydzień 3-4: 0,08 mg/kg BID, jeśli tolerowane – etap pośredni
• Tydzień 5+: 0,12 mg/kg BID, jeśli tolerowane – dawka docelowa
• Zmniejszenie dawki, jeśli hipoglikemia nawraca na jakimkolwiek poziomie

Monitorowanie glukozy we krwi:

• Glukoza przed posiłkiem i 2 godziny po posiłku przez pierwsze 2 tygodnie i po każdym zwiększeniu dawki
• Rodzice/opiekunowie muszą być przeszkoleni w zakresie rozpoznawania i leczenia hipoglikemii
• Zestaw ratunkowy z glukagonem powinien być dostępny w domu
• Personel szkolny/żłobkowy powinien być poinformowany i przeszkolony

Okresy wysokiego ryzyka:

• Pierwsze 4-6 tygodni leczenia (najwyższa częstość występowania)
• Po zwiększeniu dawki
• Podczas chorób współistniejących ze zmniejszonym spożyciem doustnym
• W okresach zwiększonej aktywności fizycznej

8.2 Monitorowanie tkanki limfatycznej i miękkiej

IGF-1 stymuluje wzrost tkanki limfatycznej, co wymaga czujnego monitorowania podczas leczenia [3][5][15]:

Przerost migdałków i tkanki gardłowej:

• Podstawowa ocena laryngologiczna lub co najmniej badanie jamy ustnej
• Ocena jakości snu podczas każdej wizyty (raport rodziców o chrapaniu, oddychaniu przez usta, obserwowanych bezdechach)
• Formalna polisomnografia, jeśli rozwiną się objawy obturacyjnego bezdechu sennego
• Skierowanie na usunięcie migdałków/tkanki gardłowej, jeśli udokumentowana zostanie znacząca obturacja (wymagane u około 22% pacjentów)
• Rozważyć kontynuację mekaserminy po operacji z ciągłym monitorowaniem

Przerost grasicy: Rzadko zgłaszany; jeśli wystąpią objawy masy śródpiersiowej, należy wykonać badania obrazowe

Zgrubienie rysów twarzy: Niektórzy pacjenci rozwijają postępujące zgrubienie rysów twarzy podobne do łagodnej akromegalii, odzwierciedlające działanie IGF-1 na tkanki miękkie i kości. Jest to zazwyczaj łagodne i samoograniczające się, ale powinno być dokumentowane podczas każdej wizyty [5]

8.3 Monitorowanie ciśnienia wewnątrzczaszkowego

Nadzór kliniczny: Ocena bólu głowy, objawów wzrokowych (niewyraźne widzenie, podwójne widzenie), nudności i wymiotów podczas każdej wizyty. Badanie dna oka powinno być wykonane na początku i okresowo, szczególnie w ciągu pierwszych 6-12 miesięcy [15].

Postępowanie w przypadku podejrzenia: Tymczasowo przerwać mekaserminę. Uzyskać pilną ocenę okulistyczną, w tym badanie dna oka w celu wykrycia obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeśli nadciśnienie wewnątrzczaszkowe zostanie potwierdzone, należy rozpocząć standardowe leczenie (acetazolamid, kontrola masy ciała). Mekaserminę można ostrożnie ponownie wprowadzić w niższej dawce po normalizacji ciśnienia wewnątrzczaszkowego [15].

8.4 Nadzór nad ryzykiem raka

Chociaż nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych mekaserminą, teoretyczne ryzyko oparte na biologii IGF-1 uzasadnia ustrukturyzowany długoterminowy nadzór [8][17]:

• Roczne badanie fizykalne ze zwróceniem uwagi na limfadenopatię, hepatosplenomegalię i zmiany skórne
• Obecnie nie zaleca się rutynowych badań obrazowych w kierunku raka poza standardową opieką pediatryczną
• Monitorowanie poziomu IGF-1 w celu uniknięcia trwałej nadfizjologicznej ekspozycji (utrzymanie poziomu IGF-1 w stanie przed pobraniem dawki w normalnym zakresie dla wieku)
• Udział w rejestrze pacjentów w celu gromadzenia danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa
• Świadoma zgoda powinna obejmować omówienie teoretycznego ryzyka raka, skontestualizowane danymi z ekwadorskiej kohorty Laronów, pokazującymi ochronę przed rakiem przy długotrwałym niedoborze IGF-1 [8]

8.5 Harmonogram monitorowania

| Parametr | Częstotliwość | Próg działania | |-----------|-----------|-----------------| | Glukoza we krwi (na czczo i po posiłku) | Tygodniowo przez pierwszy miesiąc, następnie miesięcznie | Poniżej 60 mg/dL: zmniejszenie dawki lub dostosowanie czasu posiłku | | Poziom IGF-1 | Co 3-6 miesięcy | Poziom w stanie przed pobraniem dawki powyżej +2 SDS: zmniejszenie dawki | | Szybkość wzrostu | Co 3-6 miesięcy | Spowolnienie poniżej 3 cm/rok: ponowna ocena zgodności i dawki | | Ocena snu (chrapanie, przesiew w kierunku bezdechu) | Co 3-6 miesięcy | Nowe chrapanie/bezdech: skierowanie do laryngologa | | Badanie dna oka | Początkowe, 6 miesięcy, następnie corocznie | Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego: przerwać i skierować | | RTG wieku kostnego | Corocznie | Przyspieszone dojrzewanie: ponowna ocena dawki | | Badanie miejsca wstrzyknięcia | Co 3-6 miesięcy | Lipohipertrofia: bardziej agresywna rotacja miejsc | | Badanie fizykalne (tkanka limfatyczna, rysy twarzy) | Co 3-6 miesięcy | Obturacja migdałków: skierowanie do laryngologa |

9. Dawkowanie

Mekasermina jest podawana w postaci wstrzyknięcia podskórnego dwa razy dziennie, krótko przed lub po posiłku, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii [15]. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,04 mg/kg (40 mcg/kg) na wstrzyknięcie, z miareczkowaniem w górę o 0,04 mg/kg na dawkę w miarę tolerancji, do maksymalnie 0,12 mg/kg (120 mcg/kg) na wstrzyknięcie [15]. Harmonogram dwukrotnego podawania dziennie jest konieczny ze względu na stosunkowo krótki okres półtrwania wynoszący około 5,8 godziny. Jeśli posiłek zostanie pominięty, odpowiednią dawkę należy pominąć [15].

10. Ciężki pierwotny IGFD: definicja i diagnoza

Zatwierdzone przez FDA wskazanie dla mekaserminy jest ograniczone do dzieci z ciężkim pierwotnym IGFD, zdefiniowanym przez trzy kryteria: (1) SDS wzrostu -3,0 lub niższy; (2) podstawowe poziomy IGF-1 poniżej 2,5 percentyla dla wieku i płci; oraz (3) normalne lub podwyższone poziomy GH, wykluczające niedobór GH jako przyczynę [15][18]. Definicja ta obejmuje mutacje receptora GH (klasyczny zespół Laronów), defekty sygnalizacji postsynaptycznej receptora GH (np. niedobór STAT5b) i delecje genu IGF-1 [10][12][13][20].

Sam zespół Laronów jest chorobą autosomalną recesywną spowodowaną homozygotycznymi lub heterozygotycznymi mutacjami w genie receptora GH zlokalizowanym na chromosomie 5p13 [4][11]. Na całym świecie zidentyfikowano ponad 70 różnych mutacji receptora GH. Największa znana kohorta znajduje się w południowym Ekwadorze, gdzie efekt założycielski doprowadził do powstania około 100+ dotkniętych osób, szeroko badanych przez Guevara-Aguirre i współpracowników [8].

11. Historia regulacyjna

Mekasermina otrzymała zatwierdzenie FDA w sierpniu 2005 roku w ramach przyspieszonego przeglądu, na podstawie zgromadzonych dowodów z długoterminowych badań otwartych u pacjentów z ciężkim pierwotnym IGFD [15][19]. Została zatwierdzona jako lek sierocy, biorąc pod uwagę rzadkość występowania ciężkiego pierwotnego IGFD (szacowana częstość występowania poniżej 6000 przypadków w Stanach Zjednoczonych). Europejska Agencja Leków (EMA) udzieliła pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w sierpniu 2007 roku, chociaż Ipsen dobrowolnie wycofał produkt z rynku UE w 2023 roku z powodów komercyjnych, a nie z powodu obaw o bezpieczeństwo [15].

Produkt zawiera ostrzeżenie w ramce dotyczące ryzyka hipoglikemii i obejmuje Strategię Oceny i Minimalizacji Ryzyka (REMS) wymagającą edukacji pacjentów i pracowników służby zdrowia [15].

12. Powiązane peptydy

See also: Sermorelin, Tesamorelin, Ipamorelin

• Sermorelina -- Analog hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH), który stymuluje uwalnianie GH przez przysadkę. Skuteczny u pacjentów z nienaruszonym szlakiem GH-IGF-1, ale nie w pierwotnym IGFD.

• Tesamorelin -- Syntetyczny analog GHRH zatwierdzony do leczenia lipodystrofii związanej z HIV. Podobnie jak sermorelina, wymaga funkcjonującego receptora GH do produkcji IGF-1.

• Ipamorelin -- Selektywny agonista receptora greliny, który stymuluje uwalnianie GH. Nie może przynieść korzyści pacjentom z niedoborem receptora GH, ponieważ szlak produkcji IGF-1 poniżej jest upośledzony.

13. Referencje

1. [1] Chernausek SD, Backeljauw PF, Frane J, et al. (2007). Long-Term Treatment with Recombinant Insulin-Like Growth Factor (IGF)-I in Children with Severe IGF-I Deficiency Due to Growth Hormone Insensitivity. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
2. [2] Ranke MB, Savage MO, Blum WF, et al. (1999). Long-Term Treatment of Growth Hormone Insensitivity Syndrome with IGF-I. Horm Res. DOI PubMed
3. [3] Backeljauw PF, Kuntze J, Frane J, et al. (2013). Adult and Near-Adult Height in Patients with Severe Primary IGF-I Deficiency after Long-Term Therapy with Recombinant Human IGF-I. Horm Res Paediatr. DOI PubMed
4. [4] Laron Z. (2004). Laron Syndrome (Primary Growth Hormone Resistance or Insensitivity) -- The Personal Experience 1958-2003. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
5. [5] Savage MO, Camacho-Hubner C, David A, et al. (2010). Idiopathic Short Stature -- Will Genetics Influence the Choice between GH and IGF-I Therapy. Eur J Endocrinol. DOI PubMed
6. [6] Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL, Vasconez O, et al. (1997). Two-Year Treatment of Growth Hormone (GH) Receptor Deficiency with Recombinant IGF-I in 22 Children -- Comparison of Two Dosage Levels and to GH-Treated GH Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
7. [7] Guevara-Aguirre J, Vasconez O, Martinez V, et al. (1995). A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial on Safety and Efficacy of Recombinant Human Insulin-Like Growth Factor-I in Children with Growth Hormone Receptor Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
8. [8] Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al. (2011). Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans. Sci Transl Med. DOI PubMed
9. [9] Kemp SF. (2009). Mecasermin Rinfabate -- Insmed. IDrugs. PubMed
10. [10] Savage MO, Burren CP, Rosenfeld RG. (2010). The Continuum of Growth Hormone-IGF-I Axis Defects Causing Short Stature -- Diagnostic and Therapeutic Challenges. Clin Endocrinol (Oxf). DOI PubMed
11. [11] Laron Z, Pertzelan A, Mannheimer S. (1966). Genetic Pituitary Dwarfism with High Serum Concentration of Growth Hormone -- A New Inborn Error of Metabolism. Isr J Med Sci. PubMed
12. [12] Rosenfeld RG, Hwa V. (2009). The Growth Hormone Cascade and Its Role in IGFD. Horm Res. DOI PubMed
13. [13] Woods KA, Camacho-Hubner C, Savage MO, Clark AJ. (1996). Intrauterine Growth Retardation and Postnatal Growth Failure Associated with Deletion of the Insulin-Like Growth Factor I Gene. N Engl J Med. DOI PubMed
14. [14] Rinderknecht E, Humbel RE. (1978). The Amino Acid Sequence of Human Insulin-Like Growth Factor I and Its Structural Homology with Proinsulin. J Biol Chem. DOI PubMed
15. [15] INCRELEX Prescribing Information (2024). INCRELEX (Mecasermin) Injection for Subcutaneous Use: Full Prescribing Information. Ipsen Biopharmaceuticals / FDA. PubMed
16. [16] Clemmons DR. (2009). Role of IGF-I in Skeletal Muscle Mass Maintenance. Trends Endocrinol Metab. DOI PubMed
17. [17] LeRoith D, Roberts CT Jr. (2003). The Insulin-Like Growth Factor System and Cancer. Cancer Lett. DOI PubMed
18. [18] Collett-Solberg PF, Misra M, Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. (2008). The Role of Recombinant Human Insulin-Like Growth Factor-I in Treating Children with Short Stature. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
19. [19] Rosenbloom AL. (2009). Mecasermin (Recombinant Human Insulin-Like Growth Factor I). Adv Ther. DOI PubMed
20. [20] Wit JM, Oostdijk W, Losekoot M, et al. (2016). Mechanisms in Endocrinology -- Novel Genetic Causes of Short Stature. Eur J Endocrinol. DOI PubMed