S-4 (Andarine)

1. Przegląd i Krytyczna Uwaga Klasyfikacyjna

S-4, znany również jako andaryna, GTx-007, S-40503 lub acetamidoksolutamid, jest niesteroidowym małocząsteczkowym selektywnym modulatorem receptora androgenowego (SARM). Wyraźnie NIE jest peptydem, NIE jest pochodną peptydu i nie należy do tej samej klasy strukturalnej ani farmakologicznej co hormony peptydowe, które stanowią równowagę tej referencji. S-4 jest uwzględniony w PeptideInsight, ponieważ wielokrotnie pojawia się w tych samych społecznościach zajmujących się samodoświadczeniami, kulturystyką i chemikaliami badawczymi, które omawiają peptydy, a użytkownicy rutynowo pytają, czy SARMs i peptydy można łączyć, porównywać lub zastępować. Dostarczanie dokładnych, popartych źródłami informacji na temat S-4 w tym samym miejscu, gdzie użytkownik może czytać o BPC-157, IGF-1 LR3 lub sekretagogach hormonu wzrostu, jest treścią mającą na celu redukcję szkód; nie jest to poparcie dla użycia.

Strukturalnie S-4 jest arylo-propionamidem o nazwie zbliżonej do IUPAC: S-3-(4-acetyloamino-fenoksy)-2-hydroksy-2-metylo-N-(4-nitro-3-trifluorometylo-fenylo)-propionamid. Jego wzór cząsteczkowy to C17H16F3N3O6, o masie cząsteczkowej około 441,35 Da. Szkieletem jest chiralny propionamid pochodzący od antyandrogenu bikalutamidu poprzez serię modyfikacji strukturalnych, które przekształciły czysty antagonista w tkankowo-selektywny częściowy agonista receptora androgenowego [1][3][5]. To umieszcza S-4 mocno w przestrzeni małocząsteczkowej chemii medycznej, bez aminokwasów, wiązań peptydowych i żadnych problemów ze stabilnością proteolityczną lub wymagań dotyczących podawania pozajelitowego, które charakteryzują peptydy.

S-4 został opracowany pod koniec lat 90. i na początku XXI wieku przez laboratorium Jamesa T. Daltona i Duana D. Millera w University of Tennessee Health Science Center w Memphis, we współpracy z firmą spin-out GTx, Inc. GTx została założona specjalnie w celu komercjalizacji platformy SARM wraz z innymi małocząsteczkowymi środkami endokrynologicznymi, a S-4 był jednym z najwcześniej ujawnionych kandydatów klinicznych w serii arylo-propionamidowych SARM [1][4][5][7]. Firma ostatecznie nadała priorytet strukturalnie powiązanemu analogowi, S-22 (później przemianowanemu na MK-2866, następnie ostarinę, a w końcu enobosarm), który wykazał lepszy profil farmakokinetyczny i metaboliczny i przeszedł przez fazę 2 i badania fazy 3 POWER w kacheksji związanej z niedrobnokomórkowym rakiem płuca [7][8]. S-4 nigdy nie został zaawansowany poza wczesne badania przedkliniczne i fazę 1, i nie ma opublikowanych badań skuteczności fazy 2 lub 3 dla andaryny w żadnym wskazaniu.

Charakterystycznym działaniem niepożądanym S-4 – i cechą, która najjaśniej odróżnia go w społeczności od innych SARM – są zaburzenia widzenia zależne od dawki i czasu trwania. Użytkownicy zgłaszają żółtawy lub zielonkawy odcień widzenia, znaczną utratę widzenia nocnego i wrażliwości na słabe światło, a także opóźnioną adaptację do ciemności podczas przechodzenia z jasnych do ciemnych środowisk. Efekty te są odwracalne po zaprzestaniu stosowania, ale były konsekwentnie zgłaszane w raportach przypadków i literaturze ankietowej wśród rekreacyjnych użytkowników SARM. Proponowany mechanizm obejmuje wiązanie lub interakcję ze składnikami kaskady fototransdukcji siatkówki, potencjalnie w tym reaktywność krzyżową ze ścieżką melanopsyny w światłoczułych zwojowych komórkach zwojowych siatkówki (ipRGC), chociaż ostateczne wyjaśnienie molekularne nie zostało opublikowane w recenzowanej literaturze.

Klasyfikacja

Niestearydowy selektywny modulator receptora androgenowego (SARM) — małocząsteczkowy, NIE peptyd

Nazwa chemiczna

S-3-(4-acetylamino-fenoksy)-2-hydroksy-2-metylo-N-(4-nitro-3-trifluorometylo-fenylo)-propionamid

Masa cząsteczkowa

~441.35 Da (C17H16F3N3O6)

Deweloper

GTx, Inc. (Memphis, TN) i laboratorium Daltona/Millera, University of Tennessee Health Science Center

Szkielet macierzysty

Arylopropionamid (pochodzący z szablonów antagonistów biklutamidu/hydroksyflutamidu)

Droga podania

Doustnie (biodostępny u gatunków przedklinicznych)

Aktywność AR

Częściowy agonista receptora androgenowego; selektywny tkankowo anaboliczny vs. androgenny

Charakterystyczny efekt uboczny

Zależne od dawki zaburzenia widzenia — żółto-zielony odcień, zmniejszone widzenie nocne/w słabym świetle, opóźnione przystosowanie do ciemności

Status regulacyjny

Nie zatwierdzony w żadnej jurysdykcji; zakazany przez WADA (klasa S1.2); ostrzeżenie FDA dotyczące zanieczyszczenia suplementów SARM

Status rozwoju

Porzucony; GTx priorytetowo traktowało enobosarm; brak aktywnego programu klinicznego

2. Mechanizm Działania

Wiązanie z Receptorem Androgenowym i Częściowy Agonizm

S-4 wiąże się z domeną wiążącą ligand ludzkiego receptora androgenowego (AR) ze stałą dysocjacji (Ki) wynoszącą około 4 nM, porównywalną z dihydrotestosteronem (DHT), ale z aktywnością funkcjonalną charakteryzowaną jako częściowy agonizm, a nie pełny agonizm [3]. W testach reporterowych opartych na komórkach, S-4 wytwarza około 50 do 80 procent maksymalnej aktywacji transkrypcyjnej obserwowanej z DHT, w zależności od kontekstu promotora i ekspresji koaktywatorów. Ten częściowy agonizm jest kluczowy dla tkankowo-selektywnego profilu S-4: w tkankach z obfitą ekspresją koaktywatorów (takich jak mięśnie szkieletowe i kości), S-4 rekrutuje wystarczający aparat transkrypcyjny do napędzania ekspresji genów anabolicznych, podczas gdy w tkankach bardziej zależnych od specyficznych repertuarów koaktywatorów (prostata, pęcherzyki nasienne), aktywność S-4 jest osłabiona.

Selektywność Tkankowa (Dysocjacja Efektów Anabolicznych i Androgennych)

Definiującą cechą farmakologiczną SARM, w tym S-4, jest dysocjacja efektów anabolicznych na mięśnie szkieletowe i kości od efektów androgennych na prostatę, pęcherzyki nasienne i skórę [1][4][5]. W standardowym teście Hershbergera u wykastrowanych samców szczurów, S-4 w dawkach doustnych 0,3 do 3 mg/kg/dzień przywracał wagę mięśnia dźwigacza odbytu do wartości kontrolnych lub powyżej, powodując jedynie częściowe przywrócenie wag gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, znacznie poniżej efektu wywołanego przez propionian testosteronu w dawkach o równoważnej sile przywracania mięśni [2][3]. Farmakologiczny wskaźnik selektywności, obliczony jako stosunek efektu na mięśnie do efektu na prostatę, był kilkukrotnie wyższy niż dla testosteronu.

Molekularne podstawy tej selektywności tkankowej pozostają obszarem aktywnych badań. Proponowane czynniki obejmują: (a) S-4 indukuje odmienną konformację domeny wiążącej ligand AR w porównaniu z agonistami sterydowymi, co zmienia powierzchnię dostępną dla wiązania koregulatorów [6][7]; (b) S-4 nie jest substratem dla 5-alfa-reduktazy, więc w przeciwieństwie do testosteronu nie może być lokalnie wzmacniany do DHT w tkankach wrażliwych na androgeny, takich jak prostata i skóra [4]; oraz (c) zróżnicowana ekspresja koaktywatorów i korepresorów AR w różnych tkankach tworzy kontekstowo zależne wyniki transkrypcyjne dla częściowego agonisty.

Ekspresja Genów Poniżej

Aktywowane kompleksy AR–S-4 przemieszczają się do jądra, wiążą się z elementami odpowiedzi androgenowej (ARE) w promotorach genów docelowych i rekrutują koaktywatory (SRC-1, SRC-2, SRC-3, p300/CBP) w celu napędzania transkrypcji docelowych genów anabolicznych, w tym IGF-1, regulatorów miostatyny i czynników transkrypcyjnych mięśniowych w mięśniach. W kościach aktywacja AR wzmacnia funkcję osteoblastów i hamuje aktywność osteoklastów, produkując fenotyp pro-osteogenny obserwowany przedklinicznie z kilkoma SARM. Kazmin i współpracownicy wykazali za pomocą profilowania ekspresji genów, że różne ligandy AR, w tym arylo-propionamidowe SARM, wytwarzają odmienne sygnatury transkrypcyjne, zapewniając mechanistyczne ramy dla selektywności tkankowej SARM, takich jak S-4 [6].

Tłumienie Osi HPG

Podobnie jak inne agoniści AR, S-4 w dawkach aktywnych biologicznie tłumi oś podwzgórze-przysadka-gonady (HPG) poprzez ujemne sprzężenie zwrotne, obniżając poziom LH, FSH i w konsekwencji endogennego testosteronu w surowicy. To tłumienie jest przewidywalną farmakologiczną konsekwencją aktywacji AR w podwzgórzu i przysadce i nie jest unikalne dla S-4; obserwuje się je praktycznie we wszystkich SARM o znaczącym agonizmie AR w klinicznie istotnych dawkach. Zakres i odwracalność tłumienia u ludzi są niekompletnie scharakteryzowane, ponieważ nie opublikowano żadnego kontrolowanego badania klinicznego S-4.

Zaburzenia Widzenia – Proponowane Mechanizmy

Charakterystyczne zdarzenie niepożądane S-4 to zależne od dawki zaburzenia widzenia, klasycznie opisywane przez użytkowników jako żółto-zielony odcień widzenia i utrata widzenia nocnego, z opóźnioną adaptacją do ciemności po ekspozycji na jasne światło. Proponowane mechanizmy (żaden nie został ostatecznie udowodniony w recenzowanej literaturze) obejmują:

1. Bezpośrednia interakcja z melanopsyną (OPN4): Melanopsyna jest fotopigmentem w światłoczułych zwojowych komórkach zwojowych siatkówki (ipRGC), który pośredniczy w funkcjach wzrokowych niezwiązanych z obrazem, w tym w odruchu źrenicznym na światło i synchronizacji okołodobowej. Chromofor i struktura opsyny melanopsyny obejmują retinalny linkage Schiffa, który może być podatny na modulację allosteryczną przez ligandy niesteroidowe o odpowiednim profilu fizykochemicznym. Hipotezy w społeczności zajmującej się redukcją szkód odwołują się do wiązania S-4 lub modulacji allosterycznej melanopsyny, powodując zmienione kinetykę fotopigmentu i zgłaszane objawy.

2. AR w tkance siatkówki: Receptor androgenowy jest wyrażany w kilku typach komórek siatkówki, w tym w nabłonku barwnikowym siatkówki i komórkach zwojowych siatkówki. Ostra aktywacja AR w tych tkankach mogłaby wiarygodnie zmienić ekspresję genów lub sygnalizację w dół, wpływając na adaptację do ciemności i percepcję kolorów. Ten mechanizm, jeśli działa, przewidywałby podobne efekty od innych SARM; fakt, że zaburzenia widzenia są charakterystyczne dla S-4, ale nie są klasycznie związane z enobosarmem lub LGD-4033, przemawia przeciwko mechanizmowi wyłącznie mediowanemu przez AR.

3. Wiązanie poza celem z rodopsyną lub pokrewnymi opsynami: S-4 lub metabolit może oddziaływać z opsyną fotoreceptorów pręcikowych (rodopsyną) lub opsynami czopków, bezpośrednio zmieniając kaskadę fototransdukcji i powodując zgłaszane zmniejszenie wrażliwości na słabe światło i zmienioną percepcję kolorów.

Waga dowodów społeczności i przeglądów klinicznych potwierdza rzeczywisty, powtarzalny efekt wizualny S-4 w zakresach dawek zgłaszanych przez rekreacyjnych użytkowników, ale cel molekularny nie został ostatecznie zidentyfikowany w opublikowanych badaniach. Efekt jest odwracalny po zaprzestaniu stosowania, zazwyczaj ustępując w ciągu dni do tygodni.

3. Badane Zastosowania

Wyniszczenie Mięśni i Sarkopenia (Tylko Przedkliniczne)

Poziom dowodów: Tylko przedkliniczne – brak opublikowanych badań fazy 2 lub 3

S-4 przywrócił utratę masy mięśni szkieletowych i funkcji skurczowej wywołaną kastracją w modelach szczurów po kastracji w dawkach doustnych 0,3 do 3 mg/kg/dzień, z skutecznością zbliżoną do testosteronu, przy jednoczesnym znacznie mniejszym stymulowaniu prostaty [2][3]. Dane te stanowiły dowód koncepcji dla platformy SARM. Jednak GTx nie zaawansował S-4 do późniejszego rozwoju klinicznego w sarkopenii, zamiast tego nadając priorytet enobosarmowi (S-22), który wykazał lepszą stabilność metaboliczną i profil bezpieczeństwa w porównawczych badaniach przedklinicznych [8][15].

Kacheksja Nowotworowa (Niezaawansowana)

Poziom dowodów: Tylko przedkliniczne

Chociaż klasa SARM, poprzez enobosarm, była badana w badaniach fazy 2 i fazy 3 w kacheksji (programy POWER i ASTRID) w niedrobnokomórkowym raku płuca, sam S-4 nigdy nie został zaawansowany do badań kacheksji u ludzi [8]. Badania fazy 3 POWER nie osiągnęły współ-pierwotnych punktów końcowych, pomimo wykazania korzyści w zakresie masy beztłuszczowej, a FDA odmówiła zatwierdzenia enobosarmu dla tego wskazania, skutecznie zatrzymując rozwój klasy SARM w późnej fazie dla kacheksji. Nie ma realistycznych perspektyw rozwoju S-4 dla tego lub jakiegokolwiek innego wskazania przez GTx lub jego następców.

Łagodny Przerost Gruczołu Krokowego (Paradoksalna Wczesna Hipoteza – Nie Rozwijana)

Poziom dowodów: Wczesna hipoteza przedkliniczna; nie rozwijana klinicznie

Niektóre wczesne ujawnienia GTx sugerowały, że częściowy profil agonistyczny S-4 mógłby, co do zasady, zmniejszyć netto sygnalizację androgenową w prostacie u mężczyzn otrzymujących nadfizjologiczne stymulację endogenną, zapewniając potencjalną korzyść w łagodnym przeroście gruczołu krokowego (BPH). Uzasadnienie to zostało zastąpione przez uznanie, że inhibitory 5-alfa-reduktazy (finasteryd, dutasteryd) i antagoniści alfa-1-adrenergiczni były już ustalonymi, zatwierdzonymi opcjami, a GTx nie rozwijał S-4 dla BPH.

Osteoporoza (Tylko Przedkliniczne)

Poziom dowodów: Tylko przedkliniczne

Przedkliniczne modele osteoporozy wykazały, że S-4 i pokrewne arylo-propionamidowe SARM zachowują lub zwiększają gęstość mineralną kości, wytrzymałość kości i architekturę beleczkową w modelach gryzoni po orchidektomii i owariektomii. Dane te wspierały koncepcję SARM w osteoporozie, ale podobnie jak wskazanie dotyczące wyniszczenia mięśni, nie przełożyły się na rozwój kliniczny specyficzny dla S-4.

Rekreacyjne / Pozarejestracyjne Użycie w Kulturystyce (Nie Zalecane; Brak Danych Dotyczących Bezpieczeństwa)

S-4 jest szeroko sprzedawany jako środek badawczy i jako domieszka w suplementach diety sprzedawanych kulturystom. Zgłaszane wzorce użycia obejmują dawki doustne 25 do 75 mg/dzień, często podzielone na dwie lub trzy dawki ze względu na stosunkowo krótki szacowany okres półtrwania, cyklicznie przez 6 do 12 tygodni [10][12][13]. Brak jest kontrolowanych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności wspierających jakąkolwiek dawkę lub czas trwania u ludzi. Zgłaszane efekty obejmują umiarkowane przyrosty masy beztłuszczowej i siły, zwiększoną waskularyzację i charakterystyczne zaburzenia widzenia, które zazwyczaj pojawiają się w ciągu jednego do dwóch tygodni stosowania w dawkach 50 mg/dzień lub wyższych.

4. Podsumowanie Dowodów Klinicznych

5. Dawkowanie Zgłaszane w Literaturze i w Użyciu Rekreacyjnym

Poniższa tabela podsumowuje dawki zgłaszane w literaturze przedklinicznej, literaturze ankiet społecznościowych i analizach zanieczyszczeń. Żadna dawka S-4 nie została ustalona jako bezpieczna lub skuteczna u ludzi w kontrolowanych badaniach klinicznych. Uwzględnienie w tej tabeli ma charakter opisowy i służy celom redukcji szkód; nie jest to zalecenie.

6. Farmakokinetyka

Doustne Wchłanianie i Biodostępność

Badania przedkliniczne na szczurach wykazały doustną biodostępność w zakresie około 30 procent, z czasem do maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynoszącym około 1 do 2 godzin po podaniu doustnym sondą [2][15]. Ludzkie dane farmakokinetyczne ograniczają się do niepublikowanych prac fazy 1 i szacunków pochodzących ze społeczności; opublikowane recenzowane badania farmakokinetyczne S-4 u ludzi są rzadkie, ponieważ związek nie został zaawansowany w rozwoju klinicznym.

Okres Półtrwania i Częstotliwość Dawkowania

Szacowany okres półtrwania w fazie eliminacji u szczurów wynosi około 3 do 4 godzin, co wpływa na praktykę społeczności polegającą na dzieleniu całkowitej dziennej dawki na dwie lub trzy administracje w ciągu dnia. Jeśli farmakokinetyka u ludzi będzie podążać za wzorcem przedklinicznym, do utrzymania trwałego zajęcia AR wymagany byłby schemat wielokrotnego dawkowania dziennie, co jest prawdopodobnie istotne zarówno dla pożądanego efektu anabolicznego, jak i dla zależnych od dawki wizualnych działań niepożądanych.

Metabolizm i Wydalanie

S-4 podlega metabolizmowi fazy I, w tym hydrolizie grupy acetamidowej w celu wytworzenia wolnego metabolitu aminowego, redukcji grupy nitro i hydroksylacji pierścieni aromatycznych. Następnie zachodzi sprzęganie fazy II (glukuronidacja, sulfatacja), a metabolity są wydalane głównie z moczem. Metabolity fazy I tworzą sygnaturę analityczną wykorzystywaną przez akredytowane laboratoria WADA i laboratoria kontroli dopingu w sporcie konnym do wykrywania nadużywania S-4; związek macierzysty i liczne metabolity pozostają wykrywalne w moczu przez wiele dni po pojedynczej dawce doustnej [14].

Interakcje Lekowe i Zaangażowanie CYP

Szczegółowe fenotypowanie CYP metabolizmu S-4 jest niekompletne w opublikowanej literaturze. Na podstawie podobieństwa strukturalnego do bikalutamidu i pokrewnych arylo-propionamidów, CYP3A4 prawdopodobnie przyczynia się do oksydacyjnego metabolizmu wątrobowego, co oznacza, że silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, składniki soku grejpfrutowego) mogą zwiększać ekspozycję na S-4 i odwrotnie. Nie zostało to systematycznie zbadane i nie powinno być wykorzystywane jako podstawa do podejmowania decyzji klinicznych.

7. Bezpieczeństwo i Skutki Uboczne

Zaburzenia Widzenia (Charakterystyczny Skutek Niepożądany)

Częstość: Częste (zależne od dawki)

Najbardziej charakterystycznym działaniem niepożądanym S-4 są zależne od dawki zaburzenia widzenia, obejmujące:

1. Żółty lub zielonkawy odcień widzenia, szczególnie zauważalny przy patrzeniu na białe powierzchnie lub światła
2. Znaczne zmniejszenie widzenia nocnego i wrażliwości na słabe światło, przy czym użytkownicy zgłaszają trudności z prowadzeniem samochodu w nocy lub poruszaniem się w słabo oświetlonych środowiskach
3. Opóźniona adaptacja do ciemności, tak że przejście z jasno oświetlonego środowiska do ciemnego powoduje długotrwałe okresy prawie ślepoty, zanim oczy się dostosują

Efekty te są zazwyczaj odwracalne, ustępując w ciągu dni do kilku tygodni po zaprzestaniu stosowania, ale były konsekwentnie zgłaszane w ankietach społeczności i literaturze przeglądów klinicznych [9][16]. Dokładny mechanizm molekularny nie jest ostatecznie ustalony, ale hipotezuje się, że obejmuje interakcję z melanopsyną, rodopsyną lub AR w tkankach siatkówki (patrz Sekcja 2). Osoby z istniejącymi chorobami siatkówki, słabym wyjściowym widzeniem nocnym lub zawodami wymagającymi niezawodnego widzenia nocnego (lotnictwo, transport ciężarowy, wojsko) powinny uważać to za poważne przeciwwskazanie.

Tłumienie Osi HPG i Hipogonadyzm

Częstość: Częste w aktywnych dawkach

Podobnie jak wszystkie aktywne SARM w dawkach farmakologicznie istotnych, S-4 tłumi LH, FSH i endogenny testosteron poprzez ujemne sprzężenie zwrotne w podwzgórzu i przysadce. Czas regeneracji po zaprzestaniu stosowania nie został systematycznie zbadany dla S-4. Na podstawie analogicznych danych z enobosarmu i LGD-4033, regeneracja jest ogólnie oczekiwana, ale może być przedłużona, a hipogonadyzm po cyklu z objawami obejmującymi zmęczenie, niskie libido, obniżony nastrój i dysfunkcję erekcji jest uznanym problemem. Rekreacyjni użytkownicy często próbują terapii po cyklu (PCT) z selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego (klomifen, tamoksyfen), aby przyspieszyć regenerację osi HPG, ale praktyka ta sama w sobie jest nieuregulowana i nie nadzorowana.

Hepatotoksyczność

Częstość: Rzadkie, ale udokumentowane

Chociaż S-4 nie jest klasycznie kojarzony z ciężką hepatotoksycznością obserwowaną przy niektórych doustnych sterydach anabolicznych z 17-alfa-alkilacją, opublikowano raporty przypadków i serie przypadków uszkodzenia wątroby wywołanego lekami (DILI) związanego z SARM, z typowym wzorcem uszkodzenia cholestatycznego lub mieszanego wątrobowo-cholestatycznego u wcześniej zdrowych młodych mężczyzn [11][17]. Czynnikiem komplikującym jest to, że wiele komercyjnych produktów SARM jest zanieczyszczonych, skażonych lub błędnie oznakowanych, co oznacza, że użytkownik wierzący, że przyjmuje S-4, może być narażony na inne SARM lub zatwierdzone leki farmaceutyczne bez swojej wiedzy [10]. Przypisanie DILI konkretnie do S-4 w porównaniu ze współ-narażeniem na inne związki hepatotoksyczne jest zatem trudne.

Skutki Sercowo-Naczyniowe

Częstość: Rzadkie, ale poważne

Raporty przypadków udokumentowały ciężką kardiomiopatię i inne zdarzenia sercowo-naczyniowe u młodych mężczyzn stosujących SARM, w tym S-4 [16]. Zgłaszane wyniki obejmują niewyjaśnioną kardiomiopatię rozstrzeniową ze znacznie zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory, przy czym co najmniej niektóre przypadki wykazywały poprawę po zaprzestaniu stosowania SARM i wdrożeniu terapii niewydolności serca zgodnej z wytycznymi. Zgłaszano również niekorzystne zmiany profilu lipidowego (zmniejszenie cholesterolu HDL) związane z używaniem SARM ogólnie, chociaż ograniczone są kontrolowane dane specyficzne dla S-4.

Ryzyko Zanieczyszczenia i Skażenia (Rynek Suplementów)

Częstość: Bardzo częste w produktach komercyjnych

Analiza z 2017 roku opublikowana w JAMA przez Van Wagonera i współpracowników zbadała 44 produkty sprzedawane online jako SARM: 52 procent zawierało SARM zgodny z etykietą, 39 procent zawierało substancję inną niż ta na etykiecie, 25 procent nie zawierało wcale SARM, 9 procent zawierało zatwierdzony lek nieujawniony na etykiecie, a ilości obecnego SARM znacznie różniły się od ilości podanych na etykiecie [10]. Andaryna (S-4), wraz z ostariną i LGD-4033, należała do trzech najczęściej wykrywanych rzeczywistych SARM. Oznacza to, że konsument kupujący produkt oznaczony jako S-4 ma co najwyżej około pięćdziesięcioprocentową szansę otrzymania tego, co jest reklamowane; pozostałe zakupy mogą zawierać inne SARM, zanieczyszczenia, nieujawnione środki farmaceutyczne lub żaden aktywny związek. Ta zmienność sprawia, że zarówno efekt terapeutyczny, jak i bezpieczeństwo są niemożliwe do przewidzenia na poziomie indywidualnym i jest to główny powód, dla którego organy regulacyjne, w tym FDA i WADA, wielokrotnie ostrzegały konsumentów przed suplementami zawierającymi SARM.

Status Regulacyjny i Antydopingowy

S-4 nie jest zatwierdzony do stosowania u ludzi w żadnej jurysdykcji. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała listy ostrzegawcze firmom sprzedającym S-4 i inne SARM w suplementach diety, powołując się na naruszenia Federalnej Ustawy o Żywności, Lekach i Kosmetykach. Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) dodała SARM, w tym andarynę, do Listy Zakazanej pod klasą S1.2 (Inne Środki Anaboliczne) ze skutkiem od 1 stycznia 2008 r., i pozostają one zakazane zarówno w trakcie zawodów, jak i poza nimi. Amerykańska Agencja Antydopingowa (USADA) nałożyła sankcje na wielu sportowców w różnych dyscyplinach za pozytywne wyniki testów na obecność andaryny, w tym w wielu przypadkach związanych z zanieczyszczeniem suplementów, a nie celowym dopingiem. Wiele krajowych organów, w tym w Wielkiej Brytanii, Kanadzie i Australii, podjęło dodatkowe działania regulacyjne przeciwko importowi i sprzedaży SARM.

8. Historia Rozwoju i Porzucenia

Wczesny Rozwój na University of Tennessee i w GTx

Program arylo-propionamidowych SARM na University of Tennessee, prowadzony przez Jamesa Daltona i Duana Millera, rozpoczął się pod koniec lat 90. od obserwacji, że pewne modyfikacje szkieletu antyandrogenu bikalutamidu mogły przekształcić związek z czystego antagonisty AR w częściowego agonistę o selektywnych efektach tkankowych [1][3][5]. S-1 i S-4 były jednymi z najwcześniej ujawnionych związków w tej serii. GTx, Inc. została założona w 1997 roku i nabyła prawa do platformy SARM UT, rozwijając S-4 jako początkowego kandydata klinicznego.

Priorytetyzacja Enobosarmu (S-22) nad S-4

Porównawcze badania przedkliniczne farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wykazały, że S-22 (później enobosarm, MK-2866, ostarina) miał dłuższy okres półtrwania, bardziej korzystną biodostępność doustną, większą stabilność metaboliczną i pozornie czystszy profil zdarzeń niepożądanych niż S-4, szczególnie w odniesieniu do efektów wizualnych [7][15]. GTx odpowiednio nadał priorytet enobosarmowi w rozwoju klinicznym fazy 2 i fazy 3, licencjonując go na pewien czas firmie Merck (stąd oznaczenie MK-2866), zanim odzyskał prawa. S-4 został skutecznie odłożony jako kandydat kliniczny.

Wynik Kliniczny Klasy SARM i Krajobraz Regulacyjny

Enobosarm był badany w badaniach fazy 3 POWER w kacheksji związanej z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (POWER 1 i POWER 2). Chociaż punkty końcowe dotyczące masy beztłuszczowej zostały osiągnięte, FDA odmówiła zatwierdzenia enobosarmu dla kacheksji, powołując się na pytania dotyczące miar wyników funkcjonalnych. Kolejne badania badały enobosarm w raku piersi i nietrzymaniu moczu z moczem wysiłkowym z mieszanymi wynikami. Żaden SARM nie uzyskał zatwierdzenia regulacyjnego w Stanach Zjednoczonych ani Unii Europejskiej na dzień aktualizacji tej referencji.

Obecny Status: Tylko Środek Badawczy

S-4 istnieje dzisiaj niemal wyłącznie jako środek badawczy sprzedawany online do rzekomo nie-ludzkiego użytku badawczego, oraz jako domieszka w produktach kulturystycznych i suplementach diety [10]. Nie ma aktywnego programu rozwoju klinicznego dla S-4 nigdzie na świecie, a główna istotność związku w 2026 roku polega na tym, że jest to studium przypadku w farmakologii selektywnych tkankowo modulatorów AR oraz jako uznany przedmiot kontroli antydopingowej i obaw o ochronę konsumentów.

9. Porównanie z Innymi SARM

S-4 (Andaryna) vs. Ostarina (Enobosarm, MK-2866, S-22)

• Status rozwoju: S-4 porzucony na wczesnym etapie przedklinicznym/faza 1; enobosarm osiągnął badania fazy 3 POWER, ale nie został zatwierdzony przez FDA
• Okres półtrwania: S-4 ~3-4 godziny (szczury); enobosarm około 24 godziny u ludzi, umożliwiający dawkowanie raz dziennie
• Efekty wizualne: Wyraźne przy S-4; nie są klasycznym zdarzeniem niepożądanym enobosarmu w badanych dawkach
• Potencjał AR: Oba od sub-nanomolarnych do niskich nanomolarnych Ki przy ludzkim AR
• Wskaźnik selektywności tkankowej: Oba preferują mięśnie/kości nad prostatą; enobosarm jest generalnie uważany za nieco "czystszy"
• Hepatotoksyczność: Oba zgłaszane w seriach przypadków DILI związanych z SARM; enobosarm bardziej szczegółowo scharakteryzowany u ludzi

S-4 vs. LGD-4033 (Ligandrol)

• Chemia: S-4 to arylo-propionamid; LGD-4033 to odrębny szkielet pirolidyno-benzonitrylowy od Ligand Pharmaceuticals
• Potencjał: LGD-4033 jest znacznie silniejszy przy AR (sub-nanomolarny) i skuteczny w niższych dawkach dziennych (użycie rekreacyjne zazwyczaj 5-10 mg vs. 50-75 mg dla S-4)
• Tłumienie HPG: Oba tłumią; tłumienie LGD-4033 było badane w fazie 1 (Basaria 2013) i jest zależne od dawki
• Efekty wizualne: Charakterystyczne dla S-4, nie zgłaszane przy LGD-4033

S-4 vs. RAD-140 (Testolone)

• Chemia: RAD-140 jest niesteroidowy, różniący się od arylo-propionamidów
• Rozwój: RAD-140 był badany przez Radius Health w raku piersi z dodatnim receptorem androgenowym; S-4 nie ma aktywnego programu
• Potencjał: RAD-140 jest silniejszy przy AR w przeliczeniu na masę niż S-4
• Zdarzenia niepożądane: RAD-140 był związany z raportami przypadków hepatotoksyczności; efekty wizualne charakterystyczne dla S-4 nie są zgłaszane przy RAD-140

S-4 vs. GW-501516 (Cardarine) i SR9009 (Stenabolic)

Cardarine jest agonistą PPAR-delta, a SR9009 jest agonistą REV-ERB; żaden z nich nie jest SARM i żaden nie działa poprzez AR. Są one wymienione tutaj tylko dlatego, że są powszechnie łączone z S-4 w społeczności kulturystycznej i dlatego, że cardarine ma własną odrębną historię regulacyjną (rozwój zatrzymany z powodu sygnałów kancerogenności u gryzoni). Te związki nie dzielą żadnych efektów mediowanych przez AR ani zdarzeń niepożądanych S-4.

10. Praktyczne Informacje Dotyczące Redukcji Szkód (Nie Jest To Zalecenie)

Biorąc pod uwagę, że jednostki samodzielnie przyjmują S-4 pomimo braku kontrolowanych danych dotyczących bezpieczeństwa i wbrew zaleceniom regulacyjnym, poniższe punkty dotyczące redukcji szkód są oferowane jako informacje faktyczne, a nie jako poparcie lub wskazówka do użycia:

• Tożsamość produktu jest nierzetelna: Jak udokumentowano przez Van Wagonera i współpracowników, większość oznakowanych produktów SARM zawiera coś innego niż to, co jest na etykiecie [10]. Testowanie laboratoryjne konkretnej partii przez stronę trzecią jest jedynym sposobem na uzyskanie pewności co do tożsamości i dawki produktu.
• Wizualne skutki uboczne są zależne od dawki i czasu trwania: Żółty odcień i utrata widzenia nocnego zazwyczaj pojawiają się przy dawkach dziennych 50 mg lub wyższych i nasilają się wraz z dalszą ekspozycją. Zazwyczaj są odwracalne po zaprzestaniu stosowania.
• Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn: Użytkownicy, którzy zauważą jakiekolwiek zmiany wizualne, nie powinni prowadzić pojazdów w nocy, obsługiwać samolotów ani wykonywać innych czynności krytycznych dla bezpieczeństwa wymagających niezawodnego widzenia nocnego.
• Oczekiwane jest tłumienie HPG: Użytkownicy powinni spodziewać się tłumienia LH, FSH i całkowitego testosteronu i powinni mieć podstawowe badania krwi oraz badania po cyklu, zamiast polegać na subiektywnych objawach.
• Monitorowanie wątroby: Zalecane są podstawowe i cykliczne testy czynności wątroby (ALT, AST, bilirubina, GGT, fosfataza alkaliczna) ze względu na udokumentowaną hepatotoksyczność klasy SARM.
• Monitorowanie sercowo-naczyniowe: Odpowiednie jest podstawowe badanie profilu lipidowego i świadomość objawów sercowo-naczyniowych ze względu na udokumentowane raporty przypadków sercowo-naczyniowych związanych z klasą SARM.
• Sportowcy: S-4 znajduje się na Liście Zakazanej WADA (S1.2). Każdy sportowiec podlegający testom antydopingowym nie powinien używać S-4 w żadnych okolicznościach, w tym jako składnik produktu suplementu, gdzie jego obecność może być nieujawniona z powodu zanieczyszczenia.
• Interakcja z innymi środkami hepatotoksycznymi lub kardiotoksycznymi: Współużywanie z alkoholem, paracetamolem w dużych dawkach, doustnymi sterydami anabolicznymi z 17-alfa-alkilacją lub innymi SARM zwiększa ryzyko wątrobowe i sercowo-naczyniowe.

11. Powiązane Peptydy i SARM

See also: Ostarine (MK-2866, Enobosarm, S-22), LGD-4033 (Ligandrol), RAD-140 (Testolone), GW-501516 (Cardarine), SR9009 (Stenabolic)

12. Odniesienia

1. [1] Chen J, Kim J, Dalton JT. (2005). Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators. Molecular Interventions. DOI PubMed
2. [2] Kim J, Wu D, Hwang DJ, Miller DD, Dalton JT. (2005). The para substituent of S-3-(phenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl)-propionamides is a major structural determinant of in vivo disposition and activity of selective androgen receptor modulators. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI PubMed
3. [3] Yin D, Gao W, Kearbey JD, Xu H, Chung K, He Y, Marhefka CA, Veverka KA, Miller DD, Dalton JT. (2003). Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI PubMed
4. [4] Gao W, Dalton JT. (2007). Ockham's razor and selective androgen receptor modulators (SARMs): are we overlooking the role of 5-alpha-reductase?. Molecular Interventions. DOI PubMed
5. [5] Gao W, Dalton JT. (2007). Expanding the therapeutic use of androgens via selective androgen receptor modulators (SARMs). Drug Discovery Today. DOI PubMed
6. [6] Kazmin D, Prytkova T, Cook CE, Wolfinger R, Chu TM, Beratan D, Norris JD, Chang CY, McDonnell DP. (2006). Linking ligand-induced alterations in androgen receptor structure to differential gene expression: a first step in the rational design of selective androgen receptor modulators. Molecular Endocrinology. DOI PubMed
7. [7] Narayanan R, Mohler ML, Bohl CE, Miller DD, Dalton JT. (2008). Selective androgen receptor modulators in preclinical and clinical development. Nuclear Receptor Signaling. DOI PubMed
8. [8] Dalton JT, Taylor RP, Mohler ML, Steiner MS. (2013). Selective androgen receptor modulators for the prevention and treatment of muscle wasting associated with cancer. Current Opinion in Supportive and Palliative Care. DOI PubMed
9. [9] Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz LI, Pastuszak AW. (2019). Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. Sexual Medicine Reviews. DOI PubMed
10. [10] Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, Deuster PA, Eichner D. (2017). Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the Internet. JAMA. DOI PubMed
11. [11] Flores JE, Chitturi S, Walker S. (2020). Drug-Induced Liver Injury by Selective Androgenic Receptor Modulators. Hepatology Communications. DOI PubMed
12. [12] Rahnema CD, Crosnoe LE, Kim ED. (2015). Designer steroids - over-the-counter supplements and their androgenic component: review of an increasing problem. Andrology. DOI PubMed
13. [13] Bhasin S, Krishnan V, Storer TW, Kukreja SC, Bhattacharya P, Pencina KM. (2023). Androgens and Selective Androgen Receptor Modulators to Treat Functional Limitations Associated With Aging and Chronic Disease. Journals of Gerontology Series A. DOI PubMed
14. [14] Hansson A, Knych H, Stanley S, Thevis M, Bondesson U, Hedeland M. (2018). Equine in vivo-derived metabolites of the SARM LGD-4033 and comparison with human and horse in vitro systems. Journal of Chromatography B. DOI PubMed
15. [15] Kearbey JD, Gao W, Fisher SJ, Wu D, Miller DD, Dalton JT. (2004). Pharmacokinetics of S-3-(4-acetylamino-phenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl)-propionamide (S-4), a nonsteroidal selective androgen receptor modulator, in rats. Xenobiotica. DOI PubMed
16. [16] Efimenko IV, Valancy D, Dubin JM, Ramasamy R. (2022). Adverse effects and potential benefits among selective androgen receptor modulators users: a cross-sectional survey. International Journal of Impotence Research. DOI PubMed
17. [17] Bedi H, Hammond C, Sanders D, Yang HM, Yoshida EM. (2021). Drug-Induced Liver Injury from Enobosarm (Ostarine), a Selective Androgen Receptor Modulator. ACG Case Reports Journal. DOI PubMed