Selank

OLED:

1. Przegląd

Selank (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) to syntetyczny heptapeptyd opracowany pod koniec lat 90. w Instytucie Genetyki Molekularnej Rosyjskiej Akademii Nauk we współpracy z Instytutem Farmakologii im. W.W. Zakusowa. Został zaprojektowany poprzez przedłużenie naturalnie występującego immunomodulującego tetrapeptydu tuftsyny (Thr-Lys-Pro-Arg, fragment ciężkiego łańcucha ludzkiej immunoglobuliny G) o C-końcowy trójpeptyd Pro-Gly-Pro w celu poprawy stabilności metabolicznej i czasu działania [19].

Selank został zarejestrowany przez Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej w 2009 roku i zatwierdzony do użytku medycznego jako lek anksjolityczny i nootropowy, dostępny w postaci 0,15% roztworu donosowego (nazwa handlowa Selank). Wskazany jest do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) i neurastenii w Rosji i na Ukrainie [1]. Poza Rosją selank nie posiada zatwierdzenia regulacyjnego ze strony FDA, EMA ani innych głównych zachodnich agencji i pozostaje sklasyfikowany jako związek badawczy.

Rozwój selanku był prowadzony przez Nikołaja Miasojedowa i współpracowników, którzy dążyli do stworzenia peptydu o podwójnych właściwościach anksjolitycznych i immunomodulujących, zachowując immunoregulacyjną aktywność tuftsyny, jednocześnie uzyskując efekty neurotropowe dzięki przedłużeniu Pro-Gly-Pro, motywowi występującemu również w pokrewnym peptydzie semaks [5] [7].

Masa cząsteczkowa

~751.9 Da

Sekwencja

Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (tuftsyna + Pro-Gly-Pro)

Okres półtrwania

~2-3 minuty w osoczu (efekty utrzymują się dłużej)

Badane drogi podania

Donosowe (główne), podskórne, dootrzewnowe

Status FDA

Nie zatwierdzony poza Rosją; zatwierdzony w Rosji od 2009 roku

CAS Number

129954-34-3

2. Mechanizm działania

Selank wywiera swoje działanie farmakologiczne poprzez wiele zbieżnych mechanizmów obejmujących układy neuroprzekaźników, czynniki neurotroficzne, endogenne szlaki opioidowe i regulację odporności.

Modulacja GABAergiczna

Jednym z głównych mechanizmów anksjolitycznych selanku jest modulacja układu GABAergicznego. Selank allosterycznie moduluje aktywność receptora GABA-A, zmieniając powinowactwo endogennych ligandów do receptora bez bezpośredniego wiązania się z miejscem benzodiazepinowym [5]. W kompleksowym badaniu ekspresji genów Volkova i wsp. (2016) stwierdzili, że selank znacząco zmienił ekspresję 45 z 84 badanych genów związanych z neurotransmisją w korze przedczołowej szczura 1 godzinę po podaniu, w tym podjednostek receptora GABA, transporterów i kanałów jonowych [5]. Uważa się, że ta modulacja GABAergiczna leży u podstaw efektów anksjolitycznych, które są klinicznie porównywalne do benzodiazepin, ale bez sedacji, tolerancji czy uzależnienia [1] [2].

Efekty serotoninowe

Selank bezpośrednio wpływa na metabolizm serotoniny (5-HT) w wielu regionach mózgu. Kozłowski i wsp. (2010) wykazali, że pojedyncze wstrzyknięcie selanku aktywowało metabolizm 5-HT w podwzgórzu i ogonowym pniu mózgu przez 30 minut do 2 godzin [12]. U szczurów z farmakologicznie wyczerpaną serotoniną (po przedleczeniu PCPA) selank wzmagał metabolizm 5-HT w pniu mózgu w ciągu 30 minut, sugerując działanie przywracające układ serotoninergiczny [10]. Narkiewicz i wsp. (2008) wykazali ponadto, że selank modulował serotoninę i jej metabolit 5-HIAA w sposób zależny od szczepu w hipokampie, podwzgórzu, prążkowiu i korze przedczołowej [11].

Regulacja BDNF i czynników neurotroficznych

Selank zwiększa ekspresję czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF), kluczowego mediatora plastyczności synaptycznej, uczenia się i przeżycia neuronów. Siemionowa i wsp. (2009) wykazali, że donosowy selank w dawkach 250 i 500 mcg/kg podnosił poziom mRNA BDNF w hipokampie szczura po 3 godzinach i poziom białka BDNF po 24 godzinach od podania [8]. Volkova i wsp. (2019) wykazali, że selank zapobiegał zaburzeniom pamięci wywołanym etanolem poprzez regulację zawartości BDNF w hipokampie i korze przedczołowej [9].

Hamowanie enkefalinazy

Selank hamuje hydrolizę enzymatyczną enkefalin w ludzkim surowicy w sposób zależny od dawki, z IC50 wynoszącym około 15-20 mikromoli, co czyni go silniejszym od klasycznych inhibitorów peptydaz, bacytracyny i puromycyny [19]. Poprzez zachowanie endogennych poziomów enkefalin, selank może wzmacniać tonus opioidowy, przyczyniając się do jego właściwości anksjolitycznych i stabilizujących nastrój. Co istotne, tylko heptapeptyd i jego fragmenty pentapeptydowe wykazywały ten efekt hamujący; mniejsze fragmenty nie [19].

Modulacja dopaminergiczna

Selank moduluje również metabolizm dopaminy. Narkiewicz i wsp. (2008) donosili, że selank (0,3 mg/kg) zwiększał poziom noradrenaliny w podwzgórzu i powodował zależne od szczepu zmiany w metabolitach dopaminy (DOPAC, HVA) w korze przedczołowej i hipokampie [11]. Siemionowa i wsp. (2008) wykazali, że selank korygował zintegrowaną aktywność mózgu i poziomy amin biogennych u szczurów z dysfunkcją neurologiczną wywołaną hipoksją w okresie prenatalnym [21].

Efekty ekspresji genów

Wpływ selanku na ekspresję genów jest niezwykle szeroki. Kołomin i wsp. (2013) wykorzystali analizę mikromacierzy cDNA i stwierdzili, że pojedyncza dawka selanku zmieniała poziomy mRNA 36 genów o ponad 2-krotność w hipokampie szczura, podczas gdy podawanie kursowe zmieniało 20 genów [7]. Większość z tych genów kodowała białka związane z błonami, zaangażowane w homeostazę jonową, bezpośrednio związane z procesami uczenia się i pamięci [7]. Potwierdzenie in vitro pochodziło od Kołomina i wsp. (2017), którzy wykazali, że selank modulował ekspresję genów neurotransmisji GABAergicznej w ludzkich komórkach neuroblastomy IMR-32 [6].

3. Farmakokinetyka

Wchłanianie donosowe i biodostępność

Selank jest podawany niemal wyłącznie drogą donosową, która wykorzystuje bezpośrednią ścieżkę transportu z nosa do mózgu. Błona śluzowa nosa zapewnia dużą powierzchnię wchłaniania z wysoką unaczynieniem, a nabłonek węchowy umożliwia bezpośredni dostęp do OUN, omijając barierę krew-mózg (BBB) poprzez transport transkomórkowy wzdłuż szlaków nerwów węchowych i trójdzielnych [8] [4]. Biodostępność donosowa selanku szacowana jest na około 92,8% na podstawie badań farmakokinetycznych na modelach zwierzęcych, co jest wyjątkowo wysokie dla leku peptydowego i odzwierciedla zarówno skuteczność wchłaniania przez błonę śluzową nosa, jak i stabilizujący wpływ C-końcowego przedłużenia Pro-Gly-Pro [8].

Okres półtrwania i stabilność metaboliczna

Okres półtrwania selanku w osoczu wynosi około 2-3 minut, co jest zauważalnie dłuższe niż okres półtrwania macierzystego peptydu tuftsyny (około 20-30 sekund w osoczu). Ta 5-10-krotna poprawa stabilności metabolicznej jest bezpośrednio przypisywana C-końcowemu przedłużeniu Pro-Gly-Pro, które zapewnia odporność na degradację przez karboksypeptydazy i aminopeptydazy, które szybko rozszczepiają tuftsynę [19] [7]. Pomimo krótkiego okresu półtrwania w osoczu, efekty farmakodynamiczne selanku utrzymują się znacznie dłużej niż obecność peptydu w krążeniu, z efektami anksjolitycznymi trwającymi kilka godzin po pojedynczej dawce, a zmiany ekspresji genów wykrywalnymi w ciągu 1-24 godzin po podaniu [5] [7].

Selank jest metabolizowany głównie przez karboksypeptydazy i aminopeptydazy obecne w osoczu krwi i tkankach. Ścieżka degradacji prowadzi do powstania kilku aktywnych biologicznie fragmentów, w tym rdzeniowej sekwencji tuftsyny (Thr-Lys-Pro-Arg) i trójpeptydu Pro-Gly-Pro, z których oba zachowują niezależną aktywność biologiczną [18] [19].

Przenikanie przez barierę krew-mózg

Dowody na przenikanie selanku do OUN pochodzą z wielu linii badań. Badanie fMRI z 2020 roku przeprowadzone przez Ershova i wsp. dostarczyło bezpośrednich dowodów u ludzi, wykazując zmienioną łączność funkcjonalną między prawym ciałem migdałowatym a regionami kory skroniowej w ciągu 20 minut od podania donosowego [4]. W badaniach na zwierzętach donosowy selank powoduje mierzalne zmiany w poziomach neuroprzekaźników (serotonina, dopamina, noradrenalina) w hipokampie, podwzgórzu, prążkowiu i korze przedczołowej [11] [12], a także zmienia ekspresję genów w hipokampie i korze przedczołowej [5] [7], potwierdzając znaczące rozprowadzenie w OUN po podaniu donosowym. Siemionowa i wsp. (2009) wykazali, że donosowy selank podnosił poziom mRNA BDNF w hipokampie po 3 godzinach i poziom białka BDNF po 24 godzinach, wskazując na utrzymującą się biodostępność w OUN po pojedynczej dawce donosowej [8].

Dystrybucja tkankowa

Po podaniu donosowym selank osiąga terapeutycznie istotne stężenia w wielu regionach OUN. Badania monoamin przeprowadzone przez Narkiewicza i wsp. (2008) wykazały mierzalne efekty w hipokampie, podwzgórzu, prążkowiu i korze przedczołowej [11]. Profilowanie ekspresji genów wykazało, że selank dotarł do hipokampu w stężeniach wystarczających do zmiany poziomów mRNA 36 genów (zmiana o ponad 2-krotność) po pojedynczej dawce [7], a 45 z 84 genów związanych z neurotransmisją w korze przedczołowej [5]. Dystrybucja w tkankach obwodowych jest potwierdzona przez efekty immunomodulujące w tkance śledziony, gdzie selank modulował ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym po 6 i 24 godzinach od podania [14] [15].

4. Badane zastosowania

Efekty anksjolityczne

Najbardziej klinicznie potwierdzonym zastosowaniem selanku jest leczenie zaburzeń lękowych. W badaniu otwartym Zozulya i wsp. (2008) porównali selank z medazepamem (benzodiazepiną) u 62 pacjentów z GAD i neurastenią, stwierdzając równoważną skuteczność anksjolityczną z dodatkowymi korzyściami antyastenikowymi i psychostymulującymi, unikalnymi dla selanku [1]. Miedwiediew i wsp. (2014) porównali selank z fenazepamem u 60 pacjentów z zaburzeniami lękowymi i somatycznymi, zgłaszając, że efekty anksjolityczne selanku utrzymywały się przez tydzień po zaprzestaniu leczenia, z lepszymi wynikami jakości życia [2]. Krytycznie, selank nie wykazywał sedacji, rozluźnienia mięśni, tolerancji ani zespołu odstawienia we wszystkich tych badaniach klinicznych [1] [2] [3].

W badaniu uzupełniającym Miedwiediew i wsp. (2015) wykazali, że połączenie selanku z fenazepamem zmniejszało skutki uboczne benzodiazepiny, w tym sedację, zaburzenia pamięci i zaburzenia seksualne, w porównaniu z monoterapeutyczną fenazepamem [3].

Efekty nootropowe i poznawcze

Selank wykazuje spójne właściwości nootropowe w modelach zwierzęcych. Kozłowski i wsp. (2010) ustalili, że selank wzmacniał stabilność śladu pamięciowego do 30 dni, gdy był podawany w fazie konsolidacji uczenia się [12]. Siemionowa i wsp. (2008) wykazali, że selank w dawce 300 mcg/kg przywracał procesy poznawcze (uczenie się, pamięć i uwagę) zaburzone przez przewlekłe zakłócenie układu katecholaminergicznego podczas wczesnego rozwoju [20]. Volkova i wsp. (2019) dodatkowo wykazali ochronę przed zaburzeniami pamięci wywołanymi etanolem poprzez mechanizmy zależne od BDNF [9].

Pierwsze dowody neuroobrazowania efektów centralnych selanku u ludzi dostarczyli Ershov i wsp. (2020) w badaniu łączności funkcjonalnej z udziałem 52 zdrowych uczestników. Spoczynkowe fMRI wykazało, że donosowy selank zmieniał łączność funkcjonalną między prawym ciałem migdałowatym a regionami kory skroniowej w ciągu 20 minut od podania [4].

Efekty antydepresyjne

Kozłowski i wsp. (2008) ocenili selank w modelach zwierzęcych depresji przy użyciu szczurów WAG/Rij, szczurów Wistar i myszy BALB/c, wykazując efekty antydepresyjne zarówno w genetycznie uwarunkowanych, jak i sytuacyjnie wywołanych paradygmatach behawioralnych depresji [22].

Efekty immunomodulujące

Jako analog tuftsyny, selank zachowuje znaczącą aktywność immunomodulującą. Uchakina i wsp. (2008) wykazali, że leczenie selankiem u pacjentów z zaburzeniami lękowo-asteniczne normalizowało równowagę cytokin Th1/Th2, przywracało stosunek komórek T CD4+/CD8+ i wzmacniało zahamowaną aktywność komórek NK [13]. In vitro selank w stężeniu 10^-7 M całkowicie hamował ekspresję genu IL-6 w komórkach krwi obwodowej pacjentów z depresją, ale nie u zdrowych kontroli, wskazując na selektywną modulację odporności [13].

Andreeva i wsp. (2011) wykazali, że selank modulował ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym w śledzionie myszy, w tym chemokin, cytokin i ich receptorów [14]. Kolejne badanie (Andreeva i wsp., 2014) wykazało, że selank powodował szybki 3-krotny spadek mRNA dopełniacza C3 w ciągu 30 minut oraz falowe zmiany w ekspresji genów kaspazy-1 i receptora IL-2 gamma [15].

Aktywność przeciwwirusowa

Selank wykazuje właściwości przeciwwirusowe, które są mediowane poprzez modulację odporności. Zhuikova i wsp. (2009) wykazali, że selank całkowicie hamował namnażanie wirusa grypy A/H3N2 in vitro, gdy był stosowany 24 godziny przed inokulacją wirusa, przewyższając rekombinowany interferon-alfa [17]. Miasojedow i wsp. (2010) rozszerzyli te wyniki, wykazując szerokie działanie przeciwwirusowe selanku i jego fragmentów przeciwko grypie A (H3N2, H5N1), grypie B, wirusom opryszczki pospolitej typu 1 i 2 oraz cytomegalowirusowi [18]. Mechanizm przeciwwirusowy wydaje się działać poprzez modulację równowagi cytokin Th1/Th2/Treg i indukcję ekspresji interferonu-alfa [17].

5. Podsumowanie dowodów klinicznych

Dowody kliniczne na temat selanku pochodzą głównie z rosyjskich badań klinicznych. Trzy badania kliniczne oceniły selank w zaburzeniach lękowych. Zozulya i wsp. (2008) porównali selank z medazepamem u 62 pacjentów z GAD i neurastenią [1]. Miedwiediew i wsp. (2014) porównali selank z fenazepamem u 60 pacjentów z zaburzeniami lękowymi i somatycznymi [2]. Miedwiediew i wsp. (2015) ocenili skojarzoną terapię selankiem i fenazepamem w porównaniu z monoterapeutyczną fenazepamem u 70 pacjentów [3]. Wszystkie trzy badania zgłosiły skuteczność anksjolityczną porównywalną z benzodiazepinami, z korzystniejszym profilem skutków ubocznych.

Badanie łączności funkcjonalnej z 2020 roku przeprowadzone przez Ershova i wsp. stanowi jedyne opublikowane badanie wykorzystujące neuroobrazowanie do oceny efektów selanku u zdrowych uczestników, dostarczając obiektywnych dowodów na aktywność ośrodkowego układu nerwowego [4].

Należy zauważyć, że badania te przeprowadzono w rosyjskich placówkach klinicznych i opublikowano głównie w czasopismach rosyjskojęzycznych. Zazwyczaj zostały zakończone przed powszechnym przyjęciem międzynarodowych standardów raportowania badań (CONSORT). Niezależne replikacje przez grupy badawcze spoza Rosji nie zostały opublikowane, a badania zarejestrowane na ClinicalTrials.gov nie zostały zidentyfikowane. Ogólny poziom dowodów jest uważany za wstępny, pomimo zatwierdzenia leku w Rosji.

6. Dawkowanie w opublikowanych badaniach

W opublikowanych badaniach stosowano następujące dawki. Nie są to zalecenia i nie należy ich interpretować jako wskazówek terapeutycznych.

Dostępna komercyjnie rosyjska formulacja (Selank 0,15%) dostarcza około 75 mcg na kroplę. Standardowy protokół kliniczny obejmuje 2-3 krople do każdego nozdrza, 3 razy dziennie przez 10-14 dni [1] [2]. W badaniach na zwierzętach stosowano dawki 100-500 mcg/kg podawane donosowo lub dootrzewnowo [5] [8] [12].

7. Zależności dawka-odpowiedź

Zakres dawek anksjolitycznych

Badany klinicznie zakres dawek anksjolitycznych dla donosowego selanku wynosi od 75 do 500 mcg na podanie. Zatwierdzona rosyjska formulacja (roztwór 0,15%) dostarcza około 75 mcg na kroplę, a standardowy protokół dawkowania klinicznego 2-3 kropli do każdego nozdrza, 3 razy dziennie, daje całkowitą dzienną dawkę około 250-450 mcg [1] [2]. Rosyjskie badania kliniczne przeprowadzone przez Zozulyę i wsp. (2008) oraz Miedwiediewa i wsp. (2014) wykorzystały ten standardowy protokół dawkowania w 14-dniowych kursach leczenia, ustalając go jako optymalną dawkę do leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych i neurastenii [1] [2].

Zmiany ekspresji genów przy różnych dawkach

Profil ekspresji genów selanku jest zależny od dawki i czasu. Kołomin i wsp. (2013) wykazali, że pojedyncza dawka selanku zmieniała poziomy mRNA 36 genów o ponad 2-krotność w hipokampie szczura, a geny te kodowały głównie białka związane z błonami, zaangażowane w homeostazę jonową, uczenie się i pamięć [7]. W przeciwieństwie do tego, podawanie kursowe (powtarzane codzienne dawkowanie) zmieniało ekspresję 20 genów, sugerując, że przewlekła ekspozycja wytwarza odrębny, ale częściowo nakładający się sygnaturę transkryptomiczną w porównaniu z dawkowaniem ostrym [7]. Na poziomie systemowym Volkova i wsp. (2016) wykazali, że selank zmieniał 45 z 84 genów neurotransmisji w korze przedczołowej w dawce 300 mcg/kg, z szczególnie wyraźnymi efektami na podjednostki receptora GABA (GABRA2, GABRB1, GABRG1), receptory serotoninowe (HTR3A) i receptory dopaminowe (DRD1) [5].

Początek działania

Selank wykazuje szybki początek działania ośrodkowego. Badanie fMRI przeprowadzone przez Ershova i wsp. (2020) wykryło zmienioną łączność funkcjonalną między ciałem migdałowatym a korą skroniową w ciągu 20 minut od podania donosowego u zdrowych ochotników [4]. W badaniach na zwierzętach zmiany metabolizmu serotoniny w podwzgórzu i pniu mózgu obserwowano w ciągu 30 minut od podania [10] [12], a mRNA dopełniacza C3 zmniejszyło się 3-krotnie w ciągu 30 minut w tkance obwodowej [15]. Odpowiedź BDNF ma bardziej opóźniony przebieg czasowy, ze wzrostem mRNA po 3 godzinach i wzrostem białka po 24 godzinach [8].

Czas trwania efektu anksjolitycznego

Charakterystyczną cechą selanku w porównaniu z benzodiazepinami jest utrzymywanie się jego efektów terapeutycznych poza okresem aktywnego podawania. Miedwiediew i wsp. (2014) wykazali, że efekty anksjolityczne selanku utrzymywały się przez tydzień po zaprzestaniu 14-dniowego kursu leczenia, co stanowi wyraźny kontrast w porównaniu z benzodiazepinami, gdzie efekty anksjolityczne ustępują natychmiast po zaprzestaniu stosowania i mogą być poprzedzone lękiem z odbicia i zespołem odstawienia [2]. Ten utrzymujący się efekt prawdopodobnie odzwierciedla mechanizm selanku poprzez modulację ekspresji genów i regulację BDNF, a nie bezpośredni agonizm receptora, fundamentalnie zmieniając szlaki sygnalizacji neuronalnej, zamiast po prostu zajmować miejsca wiązania receptora [5] [7] [8].

8. Bezpieczeństwo i skutki uboczne

Opublikowane dane kliniczne z rosyjskich badań konsekwentnie zgłaszają korzystny profil bezpieczeństwa selanku. W trzech badaniach klinicznych z udziałem łącznie około 192 pacjentów, selank był dobrze tolerowany, bez zgłaszanych poważnych zdarzeń niepożądanych [1] [2] [3]. Badania te stanowią dane kliniczne fazy II/III wspierające zatwierdzenie selanku w Rosji w 2009 roku, a baza danych dotyczących bezpieczeństwa, choć skromna według zachodnich standardów regulacyjnych, wykazuje spójny brak poważnych zdarzeń niepożądanych charakterystycznych dla konwencjonalnych anksjolityków.

Porównanie z benzodiazepinami

Główną zaletą selanku w porównaniu z konwencjonalnymi anksjolitykami benzodiazepinowymi jest brak charakterystycznych dla benzodiazepin skutków ubocznych. We wszystkich trzech badaniach klinicznych selank nie powodował sedacji, rozluźnienia mięśni, amnezji ani zaburzeń poznawczych, rozwoju tolerancji ani zespołu odstawienia [1] [2] [3]. Jest to wyraźny kontrast w porównaniu z benzodiazepinami, takimi jak fenazepam i medazepam, które powodują zależną od dawki sedację u 30-50% pacjentów, klinicznie istotne zaburzenia pamięci, spowolnienie psychomotoryczne, fizyczne uzależnienie przy przewlekłym stosowaniu i potencjalnie niebezpieczne zespoły odstawienia po zaprzestaniu [2] [3].

W połączeniu z fenazepamem, selank zmniejszał częstość występowania działań niepożądanych związanych z benzodiazepinami, w tym zaburzeń poznawczych, nadmiernej sedacji, astenii i zaburzeń seksualnych, w porównaniu z monoterapeutyczną fenazepamem [3]. Sugeruje to, że selank może mieć działanie ochronne lub równoważące wobec depresji neurologicznej wywołanej przez benzodiazepiny.

Zgłaszane skutki uboczne

Najczęściej zgłaszane skutki uboczne są łagodne i przemijające, w tym podrażnienie nosa po podaniu donosowym, sporadyczne bóle głowy i rzadkie senność [2]. Nie zgłoszono żadnej toksyczności sercowo-naczyniowej, wątrobowej ani nerkowej w dawkach terapeutycznych.

Podsumowanie profilu zdarzeń niepożądanych

Kompletny profil zdarzeń niepożądanych z rosyjskich badań klinicznych można podsumować w następujący sposób: selank nie wykazywał sedacji (w porównaniu z 30-50% przy benzodiazepinach), zaburzeń poznawczych (w porównaniu z klinicznie istotną amnezją przy benzodiazepinach), zaburzeń psychomotorycznych (w porównaniu z zależnymi od dawki deficytami koordynacji przy benzodiazepinach), rozwoju tolerancji ani potrzeby zwiększania dawki w 14-dniowych kursach leczenia (w porównaniu z szybkim rozwojem tolerancji przy benzodiazepinach), objawów odstawienia po zaprzestaniu (w porównaniu z potencjalnie ciężkim odstawieniem przy benzodiazepinach, w tym ryzykiem drgawek) oraz braku potencjału nadużywania lub uzależnienia [1] [2] [3]. Ponadto selank nie powodował żadnych efektów sercowo-naczyniowych, hepatotoksyczności, przyrostu masy ciała ani zaburzeń seksualnych, które są częstymi obawami w przypadku SSRI i innych anksjolityków pierwszego rzutu [2].

Obawy dotyczące bezpieczeństwa

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wyraziła obawy dotyczące potencjalnej immunogenności preparatów peptydowych sporządzanych na zamówienie zawierających selank, wskazując na teoretyczne ryzyko reakcji immunologicznej przeciwko peptydowi. Obawa ta wynika z ogólnej zasady, że egzogenne peptydy mogą być rozpoznawane przez układ odpornościowy i wywoływać powstawanie przeciwciał. Należy jednak uwzględnić tę obawę: selank jest siedmioma aminokwasami peptydem o masie cząsteczkowej zaledwie 751,9 Da, znacznie poniżej typowego progu immunogenności 5 000-10 000 Da dla większości peptydów. Ponadto selank składa się w całości z endogennej sekwencji tuftsyny plus motywu Pro-Gly-Pro, oba naturalnie występujące w organizmie człowieka [13]. Kliniczne dane immunomodulujące od Uchakiny i wsp. (2008) pokazują, że efekty immunologiczne selanku są modulujące i normalizujące, a nie stymulujące, z przywróceniem zaburzonych parametrów odpornościowych do fizjologicznych poziomów, a nie aktywacją odporności [13].

Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa poza 14-dniowymi kursami leczenia są ograniczone w opublikowanej literaturze. Rosyjska informacja o przepisywaniu leku zaleca kursy leczenia trwające 10-14 dni z przerwami 1-3 tygodni między kursami, a doświadczenie kliniczne w Rosji od zatwierdzenia w 2009 roku nie wygenerowało sygnałów bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu wymagających zmian w etykiecie lub wycofania z rynku. Jednakże systematyczne badania długoterminowego bezpieczeństwa z przedłużonym okresem obserwacji nie zostały opublikowane w recenzowanych czasopismach. Zalecany wzorzec dawkowania oparty na kursach (10-14 dni włączone, 1-3 tygodnie wyłączone) może wewnętrznie łagodzić ryzyko długoterminowej ekspozycji [1] [2].

Ograniczenia

Bezpieczeństwo w ciąży, laktacji, populacjach pediatrycznych i u pacjentów ze znacznym upośledzeniem narządów nie było systematycznie badane. Brak zachodniej oceny regulacyjnej oznacza, że standardy jakości produkcji selanku klasy badawczej są zmienne, a czystość, sterylność i stabilność peptydu mogą się znacznie różnić między dostawcami spoza regulowanego rosyjskiego łańcucha dostaw farmaceutyków.

9. Porównawcza skuteczność

Selank vs. benzodiazepiny

Kliniczne porównanie selanku z benzodiazepinami jest najlepiej udokumentowane w literaturze. Zozulya i wsp. (2008) wykazali, że selank był porównywalny pod względem skuteczności anksjolitycznej z medazepamem u pacjentów z GAD, z dodatkowymi korzyściami antyastenikowymi i psychostymulującymi, których nie obserwowano przy benzodiazepinie [1]. Miedwiediew i wsp. (2014) stwierdzili porównywalną skuteczność anksjolityczną między selankiem a fenazepamem, przy czym selank zapewniał lepsze wyniki jakości życia, a efekty anksjolityczne utrzymywały się przez tydzień po zaprzestaniu leczenia [2]. Co kluczowe, selank osiąga tę równoważną skuteczność anksjolityczną bez sedacji, zaburzeń poznawczych, tolerancji, uzależnienia lub odstawienia, które są wewnętrznymi właściwościami farmakologicznymi benzodiazepin [1] [2] [3]. Selank nie ma również potencjału nadużywania i ryzyka depresji oddechowej związanego z benzodiazepinami, co czyni go fundamentalnie bezpieczniejszym w scenariuszach przedawkowania. Badanie Kasiana i wsp. z 2017 roku wykazało ponadto, że selank może wzmacniać skuteczność benzodiazepin w warunkach przewlekłego stresu, jednocześnie zmniejszając skutki uboczne benzodiazepin, co sugeruje potencjalne zastosowanie jako dodatek do umożliwienia zmniejszenia dawki benzodiazepiny [16].

Selank vs. SSRI

Chociaż nie opublikowano bezpośrednich badań klinicznych porównujących selank z SSRI, profile farmakologiczne można porównać na podstawie dostępnych danych. SSRI wymagają 2-6 tygodni na początek działania anksjolitycznego ze względu na potrzebę adaptacji układu serotoninergicznego, podczas gdy selank wykazuje działanie ośrodkowe w ciągu 20 minut od podania donosowego [4] i znaczące efekty anksjolityczne w ciągu pierwszych dni leczenia [1] [2]. SSRI często powodują skutki uboczne, w tym zaburzenia seksualne (częstość 30-70%), przyrost masy ciała, stępienie emocjonalne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zespół odstawienia, z których żaden nie został zgłoszony w przypadku selanku [2]. Jednakże SSRI mają znacznie szerszą bazę dowodów z wielu dużych, randomizowanych badań kontrolowanych przeprowadzonych na arenie międzynarodowej, podczas gdy dowody kliniczne na temat selanku ograniczają się do rosyjskich badań z relatywnie małymi wielkościami próby.

Selank vs. Fenibut

Fenibut (beta-fenylo-GABA) to kolejny anksjolityk opracowany w Rosji, który działa jako agonista GABA-B, a w wyższych dawkach jako agonista GABA-A. W przeciwieństwie do selanku, fenibut powoduje zależną od dawki sedację, ma znaczący potencjał nadużywania i uzależnienia, powoduje tolerancję przy przewlekłym stosowaniu i może powodować ciężki zespół odstawienia, w tym psychozy i drgawki. Mechanizm selanku poprzez allosteryczną modulację GABA-A i zmiany ekspresji genów, a nie bezpośrednią agonizm receptora GABA, fundamentalnie odróżnia go od farmakologii fenibutu i eliminuje ryzyko uzależnienia [1] [5].

Selank vs. Semax

Chociaż oba są syntetycznymi heptapeptydami z tego samego instytutu badawczego, dzielącymi C-końcowy motyw Pro-Gly-Pro, selank i semax pochodzą z różnych cząsteczek macierzystych, mają odmienne główne mechanizmy i zastosowania kliniczne. Semax pochodzi z ACTH(4-10), działa głównie poprzez interakcje z receptorami melanokortynowymi i jest klasyfikowany jako środek nootropowy/neuroprotekcyjny zatwierdzony do leczenia udarów i zaburzeń poznawczych. Selank pochodzi z tuftsyny, działa głównie poprzez modulację GABAergiczną i metabolizm serotoniny, i jest klasyfikowany jako anksjolityk. Selank zachowuje znacznie silniejsze właściwości immunomodulujące ze swojego dziedzictwa tuftsynowego, w tym aktywność przeciwwirusową i modulację cytokin [13] [17], efekty nie przypisywane semaksowi. Szczegółowe porównanie znajduje się w sekcji 10 poniżej.

Selank vs. N-acetyl Selank (NASA)

N-acetyl Selank Amidate (powszechnie skracany jako NASA lub NA-Selank) jest zmodyfikowaną wersją selanku, zawierającą N-końcową grupę acetylową i C-końcową nasadkę amidową. Modyfikacje te mają na celu dalsze zwiększenie stabilności metabolicznej poprzez ochronę zarówno przed aminopeptydazami (acetylacja N-końcowa), jak i karboksypeptydazami (amidacja C-końcowa), teoretycznie wydłużając już poprawiony okres półtrwania selanku poza 2-3 minuty związku macierzystego. N-acetyl Selank nie był badany w badaniach klinicznych i nie posiada zatwierdzenia regulacyjnego w żadnej jurysdykcji. Porównanie farmakologiczne opiera się wyłącznie na teoretycznych rozważaniach dotyczących stabilności peptydu i ograniczonych obserwacjach przedklinicznych. Użytkownicy powinni zauważyć, że dane dotyczące skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa ustalone dla selanku w rosyjskich badaniach nie mogą być bezpośrednio ekstrapolowane na N-acetyl Selank, ponieważ modyfikacje strukturalne mogą zmieniać powinowactwo wiązania z receptorem, dystrybucję tkankową i profile szlaków metabolicznych.

10. Porównanie z Semaxem

Selank i semax to oba syntetyczne heptapeptydy opracowane w Instytucie Genetyki Molekularnej Rosyjskiej Akademii Nauk, a oba dzielą C-końcowy stabilizujący motyw Pro-Gly-Pro. Różnią się jednak znacząco pod względem cząsteczek macierzystych, głównych mechanizmów i zastosowań klinicznych.

Semax pochodzi z ACTH(4-10) (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) i jest klasyfikowany głównie jako środek nootropowy i neuroprotekcyjny, zatwierdzony w Rosji do leczenia udarów i zaburzeń poznawczych. Selank pochodzi z tuftsyny (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) i jest klasyfikowany głównie jako anksjolityk z właściwościami nootropowymi.

Mechanistycznie, semax działa głównie poprzez interakcje z receptorami melanokortynowymi i silną regulację BDNF, podczas gdy selank działa głównie poprzez modulację GABAergiczną, metabolizm serotoniny i hamowanie enkefalinazy. Selank zachowuje silniejsze właściwości immunomodulujące ze swojego dziedzictwa tuftsynowego. Badanie Kasiana i wsp. z 2017 roku wykazało, że selank wzmacniał działanie anksjolityczne diazepamu w warunkach przewlekłego stresu, co jest właściwością nie zgłaszaną dla semaxu [16].

11. Pokrewne peptydy

See also: Semax, Epithalon, Thymosin Alpha-1

12. Odniesienia

1. [1] Zozulya AA, Neznamov GG, Siuniakov TS, Kost NV, Gabaeva MV, Sokolov OY, Serebriakova EV, Siranchieva OA, Andriushchenko AV, Telesheva ES, Siuniakov SA, Smulevich AB (2008). Efficacy and possible mechanisms of action of a new peptide anxiolytic selank in the therapy of generalized anxiety disorders and neurasthenia. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. PubMed
2. [2] Medvedev VE, Tereshchenko ON, Israelian AYu, Chobanu IK, Kost NV, Sokolov OYu, Myasoedov NF, Zozulya AA (2014). A comparison of the anxiolytic effect and tolerability of selank and phenazepam in the treatment of anxiety disorders. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. PubMed
3. [3] Medvedev VE, Tereshchenko ON, Israelian AYu, Kost NV, Sokolov OYu, Myasoedov NF, Zozulya AA (2015). Optimization of the treatment of anxiety disorders with selank. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. PubMed
4. [4] Ershov FI, Uchakin PN, Ershova ON, Zuikova IN, Myasoedov NF (2020). Functional connectomic approach to studying selank and semax effects. Dokl Biol Sci. DOI PubMed
5. [5] Volkova A, Shadrina M, Kolomin T, Andreeva L, Limborska S, Myasoedov N, Slominsky P (2016). Selank administration affects the expression of some genes involved in GABAergic neurotransmission. Front Pharmacol. DOI PubMed
6. [6] Kolomin T, Volkova A, Shadrina M, Andreeva L, Slominsky P, Limborska S, Myasoedov N (2017). GABA, selank, and olanzapine affect the expression of genes involved in GABAergic neurotransmission in IMR-32 cells. Front Pharmacol. DOI PubMed
7. [7] Kolomin TA, Agapova TYu, Agniullin YaV, Shram SI, Shadrina MI, Slominsky PA, Limborska SA, Myasoedov NF (2013). Transcriptome alteration in hippocampus under the treatment of tuftsin analog selank. Zh Vyssh Nerv Deiat Im I P Pavlova. PubMed
8. [8] Semenova TP, Kozlovskaya MM, Zuikov AV, Kozlovskii II (2009). Intranasal administration of the peptide selank regulates BDNF expression in the rat hippocampus in vivo. Dokl Biol Sci. PubMed
9. [9] Volkova A, Shadrina M, Kolomin T, Andreeva L, Limborska S, Myasoedov N, Slominsky P (2019). Selank, peptide analogue of tuftsin, protects against ethanol-induced memory impairment by regulating of BDNF content in the hippocampus and prefrontal cortex in rats. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
10. [10] Semenova TP, Kozlovskii II, Zakharova NM, Kozlovskaia MM (2009). Comparison of the effects of selank and tuftsin on the metabolism of serotonin in the brain of rats pretreated with PCPA. Eksp Klin Farmakol. PubMed
11. [11] Narkevich VB, Kudrin VS, Klodt PM, Pokrovskii AA, Kozlovskaya MM, Myasoedov NF, Raevskii KS (2008). Effects of heptapeptide selank on the content of monoamines and their metabolites in the brain of BALB/c and C57BL/6 mice: a comparative study. Eksp Klin Farmakol. PubMed
12. [12] Kozlovskii II, Danchev ND, Myasoedov NF (2010). Experimental optimization of learning and memory processes by selank. Eksp Klin Farmakol. PubMed
13. [13] Uchakina ON, Uchakin PN, Miasoedov NF, Andreeva LA, Shcherbenko VE, Mezentseva MV, Gabaeva MV, Sokolov OIu, Zozulia AA (2008). Immunomodulatory effects of selank in patients with anxiety-asthenic disorders. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. PubMed
14. [14] Andreeva LA, Mezentseva MV, Nagaev IB, Shcherbenko VE, Volkova AV, Andreev SV, Myasoedov NF (2011). Expression of inflammation-related genes in mouse spleen under tuftsin analog selank. Mol Immunol. PubMed
15. [15] Andreeva LA, Nagaev IB, Mezentseva MV, Shapoval IM, Myasoedov NF (2014). The temporary dynamics of inflammation-related genes expression under tuftsin analog selank action. Mol Immunol. DOI PubMed
16. [16] Kasian A, Kolomin T, Andreeva L, Bondarenko E, Myasoedov N, Slominsky P, Shadrina M (2017). Peptide selank enhances the effect of diazepam in reducing anxiety in unpredictable chronic mild stress conditions in rats. Behav Neurol. DOI PubMed
17. [17] Zhuikova SE, Simonova MA, Mezentseva MV, Kolobov AA, Lesnova EI, Grigorieva IV, Zuikov AV, Myasoedov NF, Ershov FI (2009). Antiviral activity of immunomodulator selank in experimental influenza infection. Vopr Virusol. PubMed
18. [18] Myasoedov NF, Andreeva LA, Ershov FI, Mezentseva MV, Zuikov AV, Kolobov AA, Lesnova EI (2010). Antiviral properties of structural fragments of the peptide selank. Dokl Biol Sci. DOI PubMed
19. [19] Zozulya AA, Kost NV, Sokolov OYu, Gabaeva MV, Grivennikov IA, Andreeva LA, Zolotarev YuA, Ivanov SV, Andryushchenko AV, Myasoedov NF, Smulevich AB (2001). The inhibitory effect of selank on enkephalin-degrading enzymes as a possible mechanism of its anxiolytic activity. Bull Exp Biol Med. PubMed
20. [20] Semenova TP, Gudio LS, Kozlovskii II (2008). Effect of selank on cognitive processes after damage inflicted to the cerebral catecholamine system during early ontogeny. Bull Exp Biol Med. PubMed
21. [21] Semenova TP, Kozlovskii II (2008). Use of selank to correct measures of integrative brain activity and biogenic amine levels in adult rats resulting from antenatal hypoxia. Neurosci Behav Physiol. PubMed
22. [22] Kozlovskii II, Andreeva LA, Kozlovskaia MM, Nadorova AV, Myasoedov NF (2008). Effects of heptapeptide selank on genetically-based and situation-provoked symptoms of depression in behavior in WAG/Rij and Wistar rats, and in BALB/c mice. Eksp Klin Farmakol. PubMed