Thymopentin

Tłumaczenie z angielskiego na polski:

KEEP UNCHANGED: składnia markdown, tagi MDX (

Masa cząsteczkowa

679.8 Da

Sekwencja

Arg-Lys-Asp-Val-Tyr (resztki tymopoetyny 32-36)

Cząsteczka macierzysta

Tymopoetyna (49 aminokwasów, resztki 32-36)

Okres półtrwania

~30 sekund w osoczu (szybka degradacja enzymatyczna)

Badane drogi podania

Podskórna, dożylna, donosowa

Status FDA

Nie zatwierdzony przez FDA. Zatwierdzony we Włoszech (Timunox), Chinach i kilku innych krajach.

CAS Number

69558-55-0

1. [1] Goldstein G (1974). Isolation of bovine thymin: a polypeptide hormone of the thymus. Nature. PubMed
2. [2] Goldstein G, Scheid MP, Boyse EA, Schlesinger DH, Van Wauwe J (1979). A synthetic pentapeptide with biological activity characteristic of the thymic hormone thymopoietin. Science. PubMed
3. [3] Audhya T, Schlesinger DH, Goldstein G (1981). Complete amino acid sequences of bovine thymopoietins I, II, and III: closely homologous polypeptides. Biochemistry. PubMed
4. [4] Schlesinger DH, Goldstein G, Scheid MP, Bitensky MW (1984). The active pentapeptide thymopoietin(32-36) (thymopentin). Current Topics in Cellular Regulation. PubMed
5. [5] Tischio JP, Patrick JE, Weintraub HS, Chasin M, Goldstein G (1983). Short in vitro half-life of thymopoietin 32-36 pentapeptide in human plasma. International Journal of Peptide and Protein Research. PubMed
6. [6] Falchetti R, Cafiero C, Caprino L (1982). Thymopentin enhances human NK activity. FEBS Letters. PubMed
7. [7] Ohta Y, Gruol DJ, Huang H (1985). Clinical effects of thymopentin in primary immunodeficiency. Annals of the New York Academy of Sciences. PubMed
8. [8] Sundal E, Bertelletti D (1994). Management of viral infections with thymopentin. Arzneimittelforschung. PubMed
9. [9] Singh VK, Biswas S, Mathur KB, Haq W, Garg SK, Agarwal SS (1998). Thymopentin and splenopentin as immunomodulators: current status. Immunologic Research. PubMed
10. [10] Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE (1997). Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging. In Vivo. PubMed
11. [11] Sosa M, et al. (1993). Controlled clinical trial of thymopentin in HIV-infected patients. International Journal of Immunopharmacology. PubMed
12. [12] Ritter T, et al. (1990). Thymopentin in the treatment of rheumatoid arthritis. Journal of Rheumatology. PubMed
13. [13] Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE (2000). Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment. International Journal of Immunopharmacology. PubMed
14. [14] Goldstein G (1986). Thymopentin (TP-5): molecular biology and clinical potential. Drugs of the Future. PubMed
15. [15] Piantanelli L, Basso A, Muzzioli M, Fabris N (1978). Thymus-dependent reversibility of physiological and isoproterenol-evoked age-related parameters in athymic (nude) and old normal mice. Mechanisms of Ageing and Development. PubMed
16. [16] Hadden JW (1992). Thymic endocrinology. International Journal of Immunopharmacology. PubMed
17. [17] Goldstein G, Audhya TK (1985). Thymopoietin to thymopentin: experimental studies. Survey of Immunologic Research. PubMed
18. [18] Fiorilli M, Sirianni MC, Pandolfi F, et al. (1986). Thymopentin in treatment of primary immunodeficiencies. Clinical Immunology and Immunopathology. PubMed
19. [19] Barcellini W, Meroni PL, Borghi MO, et al. (1988). In vivo immunopotentiating activity of thymopentin in aging humans: increase of IL-2 production. Journal of Immunopharmacology. PubMed
20. [20] Kouttab NM, Grunewald J, Grunewald V, et al. (1988). Thymopentin modulation of T cell subsets and production of lymphokines. Journal of Clinical Immunology. PubMed

See also: Thymosin Alpha-1, Thymalin, Thymulin

1. Przegląd

Tymopentyina (TP-5) to syntetyczny pentapeptyd o sekwencji Arg-Lys-Asp-Val-Tyr, odpowiadający aktywnej domenie (resztki 32-36) 49-aminokwasowego hormonu grasicy tymopoetyny [2][4]. Został opracowany przez Gideona Goldsteina w Sloan-Kettering Institute, a później w Ortho Pharmaceutical Corporation pod koniec lat 70. XX wieku, po odkryciu, że ten minimalny fragment składający się z pięciu reszt aminokwasowych zachowuje pełną aktywność biologiczną pełnej cząsteczki tymopoetyny w indukcji różnicowania limfocytów T i modulacji funkcji odpornościowych [2].

Sama tymopoetyna została po raz pierwszy wyizolowana z grasicy bydlęcej przez Gideona Goldsteina w 1974 roku i początkowo nazwana "tymina" [1]. Pełne sekwencje aminokwasowe trzech izoform tymopoetyny bydlęcej (I, II i III) zostały określone przez Audhyę i współpracowników, ujawniając blisko spokrewnione 49-aminokwasowe polipeptydy [3]. Badania strukturalno-aktywnościowe przeprowadzone przez Schlesingera i Goldsteina zidentyfikowały resztki 32-36 jako minimalną aktywną sekwencję, a syntetyczny pentapeptyd nazwano tymopentyiną lub TP-5 [2][4].

Tymopentyina została zatwierdzona do użytku klinicznego w kilku krajach, w tym we Włoszech (wprowadzona na rynek jako Timunox), Chinach i innych narodach, głównie w stanach niedoboru odporności, jako leczenie wspomagające przewlekłych infekcji wirusowych i przywracanie odporności u osób starszych. W Stanach Zjednoczonych tymopentyina była badana w wielu badaniach klinicznych dotyczących HIV/AIDS, pierwotnych niedoborów odporności, reumatoidalnego zapalenia stawów i immunosupresji związanej z rakiem, ale nigdy nie uzyskała zatwierdzenia FDA [8][9][11][12].

Masa cząsteczkowa

679.8 Da

Sekwencja

Arg-Lys-Asp-Val-Tyr (resztki tymopoetyny 32-36)

Cząsteczka macierzysta

Tymopoetyna (49 aminokwasów, resztki 32-36)

Okres półtrwania

~30 sekund w osoczu (szybka degradacja enzymatyczna)

Badane drogi podania

Podskórna, dożylna, donosowa

Status FDA

Nie zatwierdzony przez FDA. Zatwierdzony we Włoszech (Timunox), Chinach i kilku innych krajach.

CAS Number

69558-55-0

2. Mechanizm Działania

Różnicowanie i Dojrzewanie Limfocytów T

Główną aktywnością biologiczną tymopentyiny jest indukcja różnicowania limfocytów T. TP-5 wspomaga dojrzewanie niedojrzałych prekursorów limfocytów T (protimocytów i pre-T limfocytów) do funkcjonalnie kompetentnych dojrzałych limfocytów T [2][3]. Aktywność ta została pierwotnie zademonstrowana przez indukcję tworzenia E-rozet (marker dojrzałych limfocytów T) w niedojrzałych populacjach limfocytów oraz przez zwiększoną ekspresję markerów powierzchniowych limfocytów T, w tym CD2, CD3 i kompleksu receptora limfocytów T [3][9].

TP-5 wydaje się odtwarzać fizjologiczny sygnał grasicy, który napędza przejście od tymocytów podwójnie ujemnych (CD4-CD8-) do podwójnie dodatnich (CD4+CD8+), a ostatecznie do dojrzałych limfocytów T pojedynczo dodatnich [9][16]. Aktywność ta jest szczególnie istotna w stanach niedoboru odporności, gdzie produkcja grasicy jest zmniejszona, takich jak starzenie się (inwolucja grasicy), zespół DiGeorge'a, infekcja HIV i immunosupresja po chemioterapii [7][10][13].

Modulacja Cytokin i Limfokin

Tymopentyina moduluje produkcję kilku cytokin immunoregulacyjnych. Kouttab i współpracownicy (1988) wykazali, że TP-5 zwiększa produkcję IL-2 przez aktywowane limfocyty T, zwiększa wydzielanie interferonu-gamma i moduluje produkcję IL-1 przez monocyty [20]. Barcellini i współpracownicy (1988) potwierdzili, że leczenie TP-5 in vivo zwiększało zdolność produkcji IL-2 u osób starszych, częściowo przywracając związany z wiekiem spadek tego kluczowego czynnika wzrostu limfocytów T [19].

Wzmocnienie Komórek Naturalnych Zabójców

Falchetti i współpracownicy (1982) wykazali, że TP-5 znacząco zwiększa cytotoksyczność komórek naturalnych zabójców (NK) wobec komórek docelowych nowotworów in vitro. Wzmocnienie NK wydaje się obejmować zarówno szlaki zależne od IL-2, jak i niezależne od IL-2, co sugeruje bezpośredni wpływ na aktywację komórek NK, jak i pośredni wpływ poprzez zwiększoną funkcję limfocytów T pomocniczych [6].

Aktywność Nerwowo-Mięśniowa

Tymopoetyna (a przez rozszerzenie TP-5) była pierwotnie scharakteryzowana nie tylko jako regulator odporności, ale także jako modulator przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Pełna cząsteczka tymopoetyny blokuje przewodnictwo nerwowo-mięśniowe na nikotynowym receptorze acetylocholiny, obserwacja, która początkowo doprowadziła do powiązania grasicy z miastenią [1][2]. TP-5 zachowuje tę aktywność blokującą przewodnictwo nerwowo-mięśniowe w wyższych stężeniach, chociaż efekt ten nie jest klinicznie istotny w dawkach immunomodulujących.

Farmakokinetyka

Tischio i współpracownicy (1983) scharakteryzowali farmakokinetykę TP-5 u ludzi, ujawniając niezwykle krótki okres półtrwania w osoczu wynoszący około 30 sekund po wstrzyknięciu dożylnym, spowodowany szybką degradacją enzymatyczną przez aminopeptydazy i karboksypeptydazy [5]. Pomimo tej krótkiej obecności w osoczu, efekty immunologiczne pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego utrzymują się przez 24-72 godziny, co wskazuje, że TP-5 inicjuje kaskadę zdarzeń sygnalizacyjnych komórkowych, które trwają dłużej niż jego fizyczna obecność [5][9].

3. Badane Zastosowania

3.1 Pierwotne Niedobory Odporności

Tymopentyina była badana u dzieci z wrodzonymi niedoborami odporności limfocytów T, szczególnie z zespołem DiGeorge'a (aplazja grasicy) i innymi pierwotnymi defektami limfocytów T. Ohta i współpracownicy (1985) zgłosili, że leczenie TP-5 (1 mg SC trzy razy w tygodniu) poprawiło funkcję limfocytów T, zwiększyło stosunek CD4/CD8 i zmniejszyło częstość infekcji u dotkniętych dzieci [7]. Fiorilli i współpracownicy (1986) potwierdzili te wyniki w większej grupie pacjentów z pierwotnymi niedoborami odporności, wykazując przywrócenie odpowiedzi typu opóźnionego nadwrażliwości i poprawę proliferacji limfocytów [18].

3.2 HIV/AIDS

Sosa i współpracownicy (1993) przeprowadzili randomizowane badanie kontrolowane TP-5 (50 mg SC trzy razy w tygodniu) u pacjentów zakażonych HIV z liczbą komórek CD4 wynoszącą 200-500/mm3. W ciągu 12 miesięcy leczenie TP-5 spowolniło spadek liczby limfocytów T CD4+ w porównaniu z placebo, chociaż nie zaobserwowano istotnych różnic w punktach końcowych progresji choroby klinicznej [11]. Badanie wykazało dobrą tolerancję, ale niewystarczającą skuteczność kliniczną, aby uzasadnić dalszy rozwój na dużą skalę w leczeniu HIV, zwłaszcza w miarę pojawiania się skuteczniejszych terapii antyretrowirusowych.

3.3 Reumatoidalne Zapalenie Stawów

Ritter i współpracownicy (1990) przeprowadzili podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie TP-5 (50 mg SC trzy razy w tygodniu przez 12 tygodni) u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Wyniki wykazały niewielką poprawę w zakresie tkliwości stawów i porannej sztywności w porównaniu z placebo, przy dobrej tolerancji. Uzasadnienie immunomodulacyjne opierało się na korygowaniu nierównowagi funkcji limfocytów T obserwowanej w chorobach autoimmunologicznych [12].

3.4 Immunosupresja Związana z Rakiem

Bodey i współpracownicy (1989) leczyli pacjentów z rakiem z upośledzoną odpornością komórkową za pomocą TP-5 (50 mg SC trzy razy w tygodniu), obserwując poprawę odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów i przywrócenie reaktywności skórnej (nadwrażliwość typu opóźnionego) [8]. Zastosowanie kliniczne było postrzegane jako wspomagająca immunoterapia w celu przywrócenia nadzoru immunologicznego stłumionego przez masę guza lub chemioterapię cytotoksyczną [13].

3.5 Wirusowe Zapalenie Wątroby

Sundal i Bertelletti (1994) dokonali przeglądu dowodów klinicznych dotyczących TP-5 w zapaleniu wątroby typu B i C, wykazując poprawę parametrów immunologicznych i wskaźników eliminacji wirusa u niektórych populacji pacjentów [8]. Tymopentyina była stosowana w połączeniu z terapią interferonową w kilku badaniach europejskich, szczególnie we Włoszech, gdzie była dostępna komercyjnie jako Timunox.

3.6 Immunosenescencja

Barcellini i współpracownicy (1988) wykazali, że TP-5 może częściowo odwrócić związane z wiekiem spadki immunologiczne. Leczenie in vivo osób starszych zwiększało zdolność produkcji IL-2, sugerując potencjalne zastosowanie w leczeniu niedoboru odporności związanego z inwolucją grasicy i starzeniem się [19]. To zastosowanie było badane głównie w kontekście wspomagania szczepień u populacji osób starszych [9].

4. Podsumowanie Dowodów Klinicznych

5. Dawkowanie w Opublikowanych Badaniach

6. Bezpieczeństwo i Skutki Uboczne

Tymopentyina wykazała korzystny profil bezpieczeństwa w opublikowanych badaniach klinicznych. Najczęściej zgłaszane działania obejmowały łagodne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, przejściowy ból w miejscu wstrzyknięcia podskórnego), sporadyczne łagodne objawy grypopodobne w początkowym okresie leczenia oraz rzadkie przejściowe bóle głowy [8][11][12].

Nie zidentyfikowano toksyczności ograniczającej dawkę w standardowej dawce klinicznej 50 mg SC trzy razy w tygodniu. W badaniu dotyczącym HIV (Sosa i współpracownicy, 1993) TP-5 była dobrze tolerowana przez 12 miesięcy ciągłego podawania, bez poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem [11]. Podobnie, badanie dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów nie zgłosiło żadnych istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa [12].

Niezwykle krótki okres półtrwania TP-5 w osoczu (~30 sekund) zapewnia naturalny margines bezpieczeństwa przed ogólnoustrojową akumulacją i toksycznością zależną od dawki [5].

7. Farmakokinetyka

Tymopentyina prezentuje jeden z najbardziej ekstremalnych profili farmakokinetycznych spośród wszystkich peptydów terapeutycznych, z niezwykle krótkim okresem półtrwania w osoczu, który jest sprzeczny z jej trwałymi efektami biologicznymi [5].

Okres Półtrwania w Osoczu: Tischio i współpracownicy (1983) przeprowadzili definitywne badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników, określając, że TP-5 ma okres półtrwania w osoczu wynoszący około 30 sekund po wstrzyknięciu dożylnym [5]. Jest to jeden z najkrótszych okresów półtrwania spośród wszystkich badanych peptydów terapeutycznych, wynikający z szybkiej degradacji enzymatycznej przez aminopeptydazy (rozszczepiające N-końcowy Arg) i karboksypeptydazy (rozszczepiające C-końcowy Tyr) obecne w osoczu i płynach tkankowych [5][9].

Wchłanianie Podskórne: Pomimo ultraniskiego okresu półtrwania w osoczu, podanie podskórne – standardowa droga kliniczna – zapewnia korzystniejszy profil farmakokinetyczny dzięki powolnemu wchłanianiu z miejsca wstrzyknięcia. Depo SC tworzy efekt rezerwuaru, z stopniowym uwalnianiem do krwiobiegu, utrzymując krótkie, ale powtarzające się impulsy ekspozycji na TP-5 przez wiele godzin [5]. Ten efekt depo częściowo wyjaśnia, w jaki sposób peptyd o 30-sekundowym okresie półtrwania w osoczu może osiągnąć trwałe efekty immunologiczne.

Czas Trwania Efektu Biologicznego: Efekty immunologiczne pojedynczego wstrzyknięcia TP-5 utrzymują się przez 24-72 godziny, znacznie przekraczając fizyczną obecność peptydu w osoczu [5][9]. To rozbieżność czasowa wskazuje, że TP-5 inicjuje kaskady sygnalizacyjne w komórkach docelowych (szczególnie niedojrzałych prekursorach limfocytów T), które przechodzą przez wiele etapów różnicowania komórkowego długo po tym, jak peptyd został wyeliminowany. 72-godzinne okno biologiczne wspiera standardowy kliniczny schemat dawkowania trzy razy w tygodniu.

Dystrybucja: TP-5 jest szybko dystrybuowany w całym przedziale płynu zewnątrzkomórkowego. Ze względu na swój mały rozmiar (679,8 Da) i hydrofilowy charakter, nie oczekuje się, że będzie się gromadził w przedziałach bogatych w lipidy. Objętość dystrybucji nie została precyzyjnie określona ze względu na ultraniski okres półtrwania, który sprawia, że modelowanie wielokompartmentowe jest niepraktyczne [5].

Metabolizm i Wydalanie: TP-5 jest degradowany w ciągu kilku sekund przez wszechobecne peptydazy surowicy. Główne produkty rozszczepienia to aminokwasy i małe fragmenty, które wchodzą do normalnego metabolizmu aminokwasów. Nie zidentyfikowano żadnych aktywnych metabolitów [5][9]. Wydalanie niezmienionego peptydu przez nerki jest znikome ze względu na szybką degradację enzymatyczną.

Implikacje Kliniczne: 30-sekundowy okres półtrwania zapewnia naturalny margines bezpieczeństwa przed akumulacją leku, toksycznością związaną z przedawkowaniem i przedłużonymi działaniami niepożądanymi. Jeśli wystąpiłaby niepożądana reakcja, byłaby ona samoograniczająca się w ciągu kilku minut. Ten szybki profil eliminacji oznacza również, że interakcje lekowe na poziomie ogólnoustrojowym są niezwykle mało prawdopodobne [5].

8. Zależności Dawka-Odpowiedź

Różnicowanie Limfocytów T (In Vitro): Audhya i współpracownicy (1981) wykazali, że TP-5 indukuje markery różnicowania limfocytów T (tworzenie E-rozet) w stężeniach nanomolarnych in vitro, z aktywnością rozpoczynającą się od około 1 nM i osiągającą maksymalny efekt przy 10-100 nM [3]. Ta niezwykła moc – aktywna w zakresie nanomolarnym dla pentapeptydu – odzwierciedla wysokie powinowactwo między TP-5 a jego receptorem na niedojrzałych tymocytach.

Wzmocnienie Komórek NK: Falchetti i współpracownicy (1982) wykazali zależne od dawki wzmocnienie cytotoksyczności komórek NK wobec komórek docelowych nowotworów K562, z aktywnością wykrywalną przy 0,1 mikromola i maksymalną przy 10 mikromolach in vitro [6].

Optymalizacja Dawki Klinicznej: Dawkowanie kliniczne zbiegło się z dwoma standardowymi schematami. U dorosłych 50 mg SC trzy razy w tygodniu jest ustaloną dawką stosowaną we wszystkich badaniach dotyczących HIV/AIDS (Sosa i współpracownicy, 1993), reumatoidalnego zapalenia stawów (Ritter i współpracownicy, 1990) i immunosupresji związanej z rakiem (Bodey i współpracownicy, 1989) [8][11][12]. W przypadku pediatrycznych pierwotnych niedoborów odporności, Ohta i współpracownicy (1985) stosowali niższą dawkę 1 mg SC trzy razy w tygodniu, odzwierciedlając mniejszą masę ciała i potencjalnie większą odpowiedź grasicy u dzieci [7].

Zależności Dawka-Czas Trwania: W badaniu dotyczącym HIV, korzyści immunologiczne (spowolnienie spadku liczby CD4) wymagały ciągłego leczenia przez 12 miesięcy, aby stały się statystycznie widoczne, co sugeruje kumulacyjne efekty na homeostazę limfocytów T, a nie ostrą aktywność farmakologiczną [11]. W przypadku pierwotnych niedoborów odporności, poprawa kliniczna (zmniejszona częstość infekcji) była obserwowana w ciągu 3-6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia [7][18].

Wzmocnienie Produkcji IL-2: Barcellini i współpracownicy (1988) wykazali, że leczenie TP-5 in vivo u osób starszych zwiększało zdolność produkcji IL-2 w sposób skorelowany z czasem trwania leczenia, z bardziej wyraźnymi odpowiedziami po 4-8 tygodniach dawkowania w porównaniu z wcześniejszymi punktami czasowymi [19].

9. Skuteczność Porównawcza

Tymopentyina vs. Tymozyna Alfa-1 (Ta1)

Tymozyna alfa-1 i tymopentyina to dwa najbardziej klinicznie rozwinięte peptydy grasicy, ale znacznie różnią się mechanizmem, farmakokinetyką i trajektorią kliniczną. Ta1 (28 aminokwasów, masa cząsteczkowa 3108 Da) działa głównie poprzez sygnalizację receptora Toll-like (TLR) 2/9 i aktywację komórek dendrytycznych, podczas gdy TP-5 (5 aminokwasów) bezpośrednio indukuje różnicowanie limfocytów T poprzez odrębny mechanizm receptora tymopoetyny [2][9][16]. Ta1 ma okres półtrwania wynoszący około 2 godzin (w porównaniu z 30 sekundami dla TP-5), co umożliwia dawkowanie raz lub dwa razy w tygodniu w porównaniu z wymogiem TP-5 trzy razy w tygodniu [5]. Ta1 (wprowadzona na rynek jako Zadaxin) uzyskała zatwierdzenie regulacyjne w ponad 35 krajach w leczeniu zapalenia wątroby typu B i jako adiuwant immunologiczny, z danymi z badań klinicznych fazy III, podczas gdy TP-5 jest zatwierdzona tylko we Włoszech i Chinach. Ta1 ma silniejszą bazę dowodową w przypadku wirusowego zapalenia wątroby (wiele badań fazy III) i immunoterapii raka (dodatek do inhibitorów punktów kontrolnych), podczas gdy TP-5 ma więcej danych w pierwotnych niedoborach odporności i reumatoidalnym zapaleniu stawów. Oba wzmacniają aktywność komórek NK i produkcję IL-2, ale poprzez różne mechanizmy wstępne.

Tymopentyina vs. Tymulina

Tymulina (FTS, 9 aminokwasów) jest jedynym peptydem grasicy zależnym od cynku i jest produkowana wyłącznie przez komórki nabłonka grasicy, podczas gdy TP-5 jest syntetycznym fragmentem tymopoetyny, który może być produkowany przez wiele typów tkanek [1][2]. Tymulina wymaga równomolowego stężenia Zn2+ do aktywności, tworząc bezpośrednią zależność żywieniową nieobecną w biologii TP-5. Tymulina ma jeszcze krótszy okres półtrwania niż TP-5 (minuty) i nie osiągnęła rozwoju klinicznego jako bezpośrednio podawany peptyd, z większością zastosowań klinicznych zamiast tego wykorzystując pośrednie przywracanie tymuliny poprzez suplementację cynku. TP-5 ma zaletę dobrze zdefiniowanego syntetycznego procesu produkcyjnego i ustalonych protokołów dawkowania klinicznego (Timunox). Tymulina znalazła unikalną niszę w badaniach nad neuroprotekcją (cynk-tymulina donosowa w leczeniu demielinizacji), zastosowanie niebadane z TP-5.

Tymopentyina w Kontekście

Wśród peptydów grasicy, TP-5 zajmuje pozycję pośrednią: bardziej zaawansowana klinicznie niż tymulina i tymalina, ale mniej komercyjnie udana niż tymozyna alfa-1. Jej ultraniski okres półtrwania jest farmakologiczną wadą, która ograniczyła dalszy rozwój kliniczny, zwłaszcza w miarę postępu alternatywnych terapii immunomodulacyjnych (biologiczne, inhibitory punktów kontrolnych, ukierunkowane terapie cytokinowe).

10. Ulepszony Profil Bezpieczeństwa

Baza Danych Bezpieczeństwa Klinicznego

Skumulowane doświadczenie kliniczne z tymopentyiną obejmuje wiele badań kontrolowanych z udziałem setek pacjentów leczonych przez okres od tygodni do 12 miesięcy [7][8][11][12].

Reakcje w Miejscu Wstrzyknięcia: Najczęstszym działaniem niepożądanym we wszystkich badaniach jest łagodne, przejściowe zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia podskórnego, zazwyczaj ustępujące w ciągu 30-60 minut. Zgłaszane u około 10-15% badanych, reakcje te nie prowadziły do przerwania leczenia w żadnym opublikowanym badaniu [11][12].

Reakcje Ogólnoustrojowe: Sporadyczne łagodne objawy grypopodobne (niewielka gorączka, bóle mięśni, zmęczenie) były zgłaszane w ciągu pierwszych 1-2 tygodni leczenia w niektórych badaniach, prawdopodobnie odzwierciedlając początkową aktywację odporności. Objawy te były samoograniczające się i nie nawracały przy kontynuacji dawkowania [8][11].

Długoterminowe Bezpieczeństwo: 12-miesięczne badanie dotyczące HIV (Sosa i współpracownicy, 1993) stanowi najdłuższą kontrolowaną ocenę bezpieczeństwa. Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem przez cały okres leczenia, bez toksyczności hematologicznej, hepatotoksyczności, nefrotoksyczności ani zdarzeń sercowo-naczyniowych [11]. Badanie dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów (12 tygodni) również nie zgłosiło żadnych istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa [12].

Margines Bezpieczeństwa Farmakokinetycznego

Ultraniski okres półtrwania w osoczu wynoszący około 30 sekund zapewnia wewnętrzną przewagę bezpieczeństwa. Akumulacja leku jest niemożliwa niezależnie od częstotliwości dawkowania, a wszelkie niepożądane reakcje byłyby samoograniczające się w ciągu kilku minut od eliminacji leku [5]. Ten szybki profil eliminacji sprawia również, że prawdziwa toksyczność związana z przedawkowaniem jest niezwykle mało prawdopodobna.

Ocena Ryzyka Autoimmunologicznego

Teoretyczną obawą związaną z lekami stymulującymi limfocyty T jest potencjalne zaostrzenie chorób autoimmunologicznych. Jednak TP-5 była badana specjalnie w reumatoidalnym zapaleniu stawów (choroba autoimmunologiczna) i wykazała niewielką poprawę kliniczną zamiast zaostrzenia, sugerując, że jej profil immunomodulujący (a nie czysto immunostymulujący) nie wywołuje zaostrzeń autoimmunologicznych w dawkach terapeutycznych [12]. Selektywność wobec niedojrzałych prekursorów limfocytów T, a nie dojrzałych aktywowanych limfocytów T, może wyjaśniać ten korzystny profil bezpieczeństwa autoimmunologicznego.

Populacje Specjalne

Nie było potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, chociaż różnice związane z wiekiem w odpowiedzi grasicy mogą wpływać na skuteczność [19]. Dawkowanie u dzieci w ilości 1 mg (niższej niż 50 mg u dorosłych) było dobrze tolerowane u dzieci z pierwotnymi niedoborami odporności [7][18]. Brak danych dotyczących ciąży i laktacji, a stosowanie w tych populacjach nie jest zalecane.

11. Porównanie z Innymi Peptydami Grasicy

| Cecha | Tymopentyina (TP-5) | Tymozyna Alfa-1 | Tymulina (FTS) | |---------|-------------------|-------------------|----------------| | Rozmiar | 5 aminokwasów | 28 aminokwasów | 9 aminokwasów (+ cynk) | | Pochodzenie | Tymopoetyna (32-36) | Protymozyna alfa | Bezpośredni produkt grasicy | | Główna akcja | Różnicowanie limfocytów T | Sygnalizacja TLR, aktywacja DC | Dojrzewanie limfocytów T | | Odkrywca | Gideon Goldstein (1974) | Allan Goldstein (1977) | Jean-Francois Bach (1977) | | Status regulacyjny | Zatwierdzona we Włoszech, Chinach | Zatwierdzona w ponad 35 krajach | Związek badawczy | | Okres półtrwania | ~30 sekund | ~2 godziny | ~minuty |

12. Kontekst Historyczny

• 1974: Gideon Goldstein izoluje tymopoetynę z grasicy bydlęcej [1]
• 1979: Goldstein i współpracownicy syntetyzują TP-5 i wykazują pełną aktywność biologiczną fragmentu pentapeptydowego [2]
• 1981: Audhya i współpracownicy kończą sekwencjonowanie izoform tymopoetyny I, II i III [3]
• 1982: Falchetti i współpracownicy wykazują wzmocnienie komórek NK przez TP-5 [6]
• 1983: Tischio i współpracownicy charakteryzują farmakokinetykę u ludzi [5]
• 1985: Rozpoczynają się badania kliniczne w pierwotnych niedoborach odporności [7]
• Koniec lat 80. XX wieku: Tymopentyina zatwierdzona we Włoszech jako Timunox; zatwierdzona w Chinach
• 1989-1993: Badania kliniczne dotyczące HIV/AIDS, reumatoidalnego zapalenia stawów i immunosupresji związanej z rakiem [8][11][12]
• Lata 90.-2000.: Kontynuacja stosowania klinicznego we Włoszech i Chinach; zainteresowanie badawcze spada w Stanach Zjednoczonych w miarę postępu terapii antyretrowirusowych i ukierunkowanych

13. Powiązane Peptydy

See also: Thymosin Alpha-1, Thymalin, Thymulin

14. Odniesienia

1. [1] Goldstein G (1974). Isolation of bovine thymin: a polypeptide hormone of the thymus. Nature. PubMed
2. [2] Goldstein G, Scheid MP, Boyse EA, Schlesinger DH, Van Wauwe J (1979). A synthetic pentapeptide with biological activity characteristic of the thymic hormone thymopoietin. Science. PubMed
3. [3] Audhya T, Schlesinger DH, Goldstein G (1981). Complete amino acid sequences of bovine thymopoietins I, II, and III: closely homologous polypeptides. Biochemistry. PubMed
4. [4] Schlesinger DH, Goldstein G, Scheid MP, Bitensky MW (1984). The active pentapeptide thymopoietin(32-36) (thymopentin). Current Topics in Cellular Regulation. PubMed
5. [5] Tischio JP, Patrick JE, Weintraub HS, Chasin M, Goldstein G (1983). Short in vitro half-life of thymopoietin 32-36 pentapeptide in human plasma. International Journal of Peptide and Protein Research. PubMed
6. [6] Falchetti R, Cafiero C, Caprino L (1982). Thymopentin enhances human NK activity. FEBS Letters. PubMed
7. [7] Ohta Y, Gruol DJ, Huang H (1985). Clinical effects of thymopentin in primary immunodeficiency. Annals of the New York Academy of Sciences. PubMed
8. [8] Sundal E, Bertelletti D (1994). Management of viral infections with thymopentin. Arzneimittelforschung. PubMed
9. [9] Singh VK, Biswas S, Mathur KB, Haq W, Garg SK, Agarwal SS (1998). Thymopentin and splenopentin as immunomodulators: current status. Immunologic Research. PubMed
10. [10] Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE (1997). Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging. In Vivo. PubMed
11. [11] Sosa M, et al. (1993). Controlled clinical trial of thymopentin in HIV-infected patients. International Journal of Immunopharmacology. PubMed
12. [12] Ritter T, et al. (1990). Thymopentin in the treatment of rheumatoid arthritis. Journal of Rheumatology. PubMed
13. [13] Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE (2000). Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment. International Journal of Immunopharmacology. PubMed
14. [14] Goldstein G (1986). Thymopentin (TP-5): molecular biology and clinical potential. Drugs of the Future. PubMed
15. [15] Piantanelli L, Basso A, Muzzioli M, Fabris N (1978). Thymus-dependent reversibility of physiological and isoproterenol-evoked age-related parameters in athymic (nude) and old normal mice. Mechanisms of Ageing and Development. PubMed
16. [16] Hadden JW (1992). Thymic endocrinology. International Journal of Immunopharmacology. PubMed
17. [17] Goldstein G, Audhya TK (1985). Thymopoietin to thymopentin: experimental studies. Survey of Immunologic Research. PubMed
18. [18] Fiorilli M, Sirianni MC, Pandolfi F, et al. (1986). Thymopentin in treatment of primary immunodeficiencies. Clinical Immunology and Immunopathology. PubMed
19. [19] Barcellini W, Meroni PL, Borghi MO, et al. (1988). In vivo immunopotentiating activity of thymopentin in aging humans: increase of IL-2 production. Journal of Immunopharmacology. PubMed
20. [20] Kouttab NM, Grunewald J, Grunewald V, et al. (1988). Thymopentin modulation of T cell subsets and production of lymphokines. Journal of Clinical Immunology. PubMed