Abaloparatide (Tymlos)

1. Visão Geral

Abaloparatida é um análogo sintético de 34 aminoácidos da proteína relacionada ao paratormônio humano (PTHrP(1-34)) desenvolvido como terapia anabólica para osteoporose [1][12]. Sua sequência de aminoácidos (Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2) difere da PTHrP(1-34) nativa em oito posições, notavelmente a incorporação de ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) na posição 29 e uma amidação C-terminal [5][13]. A fórmula molecular é C174H300N56O49 com peso molecular de 3961,47 Da.

Abaloparatida foi desenvolvida pela Radius Health, Inc. e recebeu sua primeira aprovação global da Food and Drug Administration dos EUA em abril de 2017 sob o nome comercial Tymlos para o tratamento de mulheres na pós-menopausa com osteoporose e alto risco de fratura [12]. Em janeiro de 2023, a FDA expandiu a indicação para incluir homens com osteoporose e alto risco de fratura com base no ensaio ATOM [6]. Desde então, foi aprovada na União Europeia como Eladynos (dezembro de 2022) e no Japão como Ostabaro.

O medicamento é administrado como uma injeção subcutânea diária de 80 mcg usando um dispositivo de caneta pré-cheia, administrada na região periumbilical do abdômen. Após a injeção subcutânea, a abaloparatida atinge a concentração plasmática máxima em aproximadamente 0,51 horas, com biodisponibilidade absoluta de 36%, ligação a proteínas plasmáticas de aproximadamente 70% e meia-vida de eliminação média de 1,7 horas [12]. É degradada em fragmentos peptídicos menores por enzimas proteolíticas não específicas, seguida de excreção renal. O volume de distribuição é de aproximadamente 50 litros.

Peso Molecular

3961.47 g/mol

Sequência

34 aminoácidos (análogo de PTHrP com Aib na posição 29)

Meia-vida

~1,7 horas (subcutâneo)

Biodisponibilidade

36% (subcutâneo)

Vias

Injeção subcutânea (aprovado)

Status FDA

Aprovado (Tymlos, abril de 2017; expandido para homens em janeiro de 2023)

Indicação Aprovada

Osteoporose em mulheres pós-menopausa e homens com alto risco de fratura

2. Mecanismo de Ação

Abaloparatida é um ativador seletivo do receptor 1 do paratormônio (PTH1R), um receptor acoplado à proteína G da classe B expresso em osteoblastos e osteócitos [5][13]. Seu mecanismo de ação é fundamentalmente definido por sua ligação preferencial a estados conformacionais específicos do PTH1R, o que o distingue tanto do PTH nativo quanto da teriparatida (PTH(1-34)).

Seletividade de conformação do receptor. O PTH1R existe em dois estados conformacionais de alta afinidade: RG, uma conformação dependente de proteína G que produz sinalização transitória de cAMP após a ligação do ligante, e R0, uma conformação independente de proteína G que suporta sinalização sustentada de cAMP mesmo após a dissociação do ligante da superfície celular [5]. Hattersley et al. (2016) demonstraram que a abaloparatida se liga com alta afinidade à conformação RG, mas apenas fracamente à conformação R0. Em contraste, o PTH(1-34) (teriparatida) se liga eficientemente a RG e R0, com afinidade aproximadamente quatro vezes maior para R0 em comparação com PTHrP(1-34) [5]. Essa seletividade RG da abaloparatida produz aumentos rápidos e transitórios no cAMP intracelular que são suficientes para ativar a formação óssea mediada por osteoblastos, mas diminuem rapidamente, evitando a ativação prolongada do receptor que promove a reabsorção óssea mediada por osteoclastos.

Janela anabólica. O perfil de sinalização transitória da abaloparatida cria uma "janela anabólica" mais ampla - uma separação temporal entre a estimulação da formação óssea e a reabsorção óssea [13]. Enquanto tanto a abaloparatida quanto a teriparatida estimulam a atividade osteoblástica através da cascata de sinalização cAMP-PKA, a duração mais curta da ativação do receptor pela abaloparatida resulta em estimulação relativamente menor da expressão de RANKL e osteoclastogênese. Isso se traduz clinicamente em aumentos robustos na densidade mineral óssea com menor incidência de hipercalcemia em comparação com a teriparatida [1].

Efeitos diferenciais nos marcadores de remodelação óssea. Em estudos clínicos, a abaloparatida aumenta rapidamente o marcador de formação óssea pró-colágeno tipo I N-terminal pró-peptídeo (P1NP), enquanto produz um aumento menor e mais tardio no marcador de reabsorção óssea telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I (CTX) [4][13]. Essa estimulação precoce e preferencial da formação sobre a reabsorção apoia o conceito de janela anabólica.

Vias de sinalização downstream. A ativação do PTH1R pela abaloparatida leva à estimulação da adenilil ciclase via Gs-alfa, aumentando o cAMP intracelular e ativando a proteína quinase A (PKA). A PKA fosforila o fator de transcrição CREB (proteína ligadora do elemento de resposta ao cAMP), que impulsiona a expressão de genes críticos para a diferenciação e função dos osteoblastos. Adicionalmente, a ativação do PTH1R pode engajar a sinalização de fosfolipase C/proteína quinase C mediada por Gq/11 e vias mediadas por beta-arrestina, embora a contribuição relativa dessas vias para os efeitos líquidos da abaloparatida versus teriparatida permaneça uma área de investigação ativa [5].

3. Aplicações Pesquisadas

Osteoporose Pós-Menopausa (Evidência Forte - Aprovado pela FDA)

O ensaio ACTIVE (Abaloparatide Comparator Trial In Vertebral Endpoints), um estudo pivotal de Fase 3, randomizou 2.463 mulheres na pós-menopausa com osteoporose para abaloparatida 80 mcg SC diária, teriparatida 20 mcg SC diária em regime aberto ou placebo por 18 meses [1]. A abaloparatida reduziu novas fraturas vertebrais morfométricas em 86% em comparação com o placebo (0,58% vs 4,22%; RR 0,14; IC 95%, 0,05-0,39; p<0,001) e fraturas não vertebrais em 43% (2,7% vs 4,7%; HR 0,57; IC 95%, 0,32-1,00; p=0,049). Notavelmente, a abaloparatida reduziu significativamente as principais fraturas osteoporóticas em comparação com o placebo (HR 0,30; p=0,0004) e a teriparatida (HR 0,45; p=0,03) [1].

Os aumentos na DMO em 18 meses foram substanciais: 9,2% na coluna lombar, 3,4% no quadril total e 2,9% no colo do fêmur (todos p<0,001 vs placebo) [1]. A abaloparatida produziu aumentos significativamente maiores na DMO do quadril total e do colo do fêmur em comparação com a teriparatida [1][11]. A análise da taxa de resposta da DMO mostrou que, em 18 meses, 44,5% dos pacientes com abaloparatida atingiram mais de 3% de ganho na DMO do quadril total em comparação com 32,0% com teriparatida e 1,9% com placebo [11].

Terapia Sequencial: Abaloparatida Seguida por Antirreabsortivo (Evidência Forte)

O estudo ACTIVExtend incluiu 1.139 mulheres que completaram o ACTIVE para receber alendronato 70 mg semanal em regime aberto por até 24 meses [2][3]. O relatório inicial de 6 meses demonstrou que os ganhos de DMO alcançados durante o tratamento com abaloparatida foram mantidos e aumentados com o alendronato sequencial [3]. O relatório completo de 24 meses mostrou que, durante todo o período de 43 meses, a sequência abaloparatida-para-alendronato reduziu novas fraturas vertebrais em 84% em comparação com placebo-para-alendronato (0,9% vs 5,6%) [2]. As reduções de risco foram sustentadas para todos os tipos de fratura, incluindo fraturas não vertebrais, clínicas e principais fraturas osteoporóticas.

Osteoporose Masculina (Evidência Forte - Aprovado pela FDA)

O ensaio ATOM (Abaloparatide for the Treatment of Men with Osteoporosis) randomizou 228 homens com idades entre 40 e 85 anos com osteoporose em uma proporção de 2:1 para abaloparatida 80 mcg SC diária ou placebo por 12 meses [6]. Os aumentos na DMO foram significativos em todos os locais medidos: coluna lombar (8,48% vs 1,17%), quadril total (2,14% vs 0,01%) e colo do fêmur (2,98% vs 0,15%), todos p<0,0001 [6]. Com base nesses resultados, a FDA expandiu a indicação do Tymlos para incluir homens com osteoporose e alto risco de fratura em janeiro de 2023.

Pacientes Idosos (Evidência Moderada)

A análise post hoc do ensaio ACTIVE em mulheres com 80 anos ou mais (n=94) demonstrou que a abaloparatida foi eficaz no aumento da DMO nesse subgrupo muito idoso, com um perfil de segurança semelhante ao da população geral do estudo [9].

Pacientes com Insuficiência Renal (Evidência Moderada)

A análise dos dados do ACTIVE estratificada pela função renal basal não mostrou diferenças significativas na eficácia ou segurança da abaloparatida entre pacientes com insuficiência renal normal, leve ou moderada, apoiando o uso sem ajuste de dose nessas populações [10].

Microarquitetura Óssea (Evidência Moderada)

Análises post hoc usando escore de osso trabecular (TBS) e modelagem 3D baseada em DXA demonstraram que a abaloparatida melhora a microarquitetura do osso trabecular e produz maiores aumentos na DMO volumétrica cortical do quadril em comparação com a teriparatida [14]. No estudo de Fase 2, o TBS aumentou 4,21% com abaloparatida 80 mcg em 24 semanas.

4. Resumo da Evidência Clínica

5. Dosagem em Pesquisa

A dose aprovada pela FDA de abaloparatida é de 80 mcg administrada uma vez ao dia por injeção subcutânea na região periumbilical do abdômen, usando um dispositivo de caneta pré-cheia [12]. O uso cumulativo de abaloparatida é limitado a no máximo 2 anos durante a vida do paciente.

No estudo de Fase 2 de determinação de dose, três doses foram avaliadas (20, 40 e 80 mcg diários por 24 semanas), com a dose de 80 mcg demonstrando os aumentos mais robustos na DMO em todos os sítios esqueléticos e sendo selecionada para o desenvolvimento de Fase 3 [4]. A relação dose-resposta foi clara: a DMO da coluna lombar aumentou 2,9%, 5,2% e 6,7% nas doses de 20, 40 e 80 mcg, respectivamente.

Tanto no ensaio ACTIVE (mulheres na pós-menopausa) quanto no ensaio ATOM (homens), a dose de 80 mcg uma vez ao dia foi utilizada [1][6]. Diretrizes clínicas recomendam tratamento sequencial com um agente antirreabsortivo (como alendronato, denosumabe ou ácido zoledrônico) após a conclusão da terapia com abaloparatida para manter e estender os ganhos de DMO [2][3].

Um sistema de entrega transdérmico por patch de microagulhas também foi investigado (Fase 2 em 50, 100 e 150 mcg diários; ensaio wearABLe de Fase 3), mas o estudo de Fase 3 não atingiu seu desfecho primário de não inferioridade à injeção subcutânea, e o desenvolvimento da formulação transdérmica foi subsequentemente descontinuado.

6. Segurança e Efeitos Colaterais

O perfil de segurança da abaloparatida foi caracterizado em ensaios clínicos envolvendo mais de 3.600 pacientes nos programas de Fase 2, ACTIVE, ACTIVExtend e ATOM [1][6][7][13].

Reações adversas comuns. Os eventos adversos relatados com mais frequência em ensaios clínicos incluem hipercalcemia (3,4%), tontura (10%), náusea (8%), dor de cabeça (8%), palpitações (5%), fadiga (3%), dor abdominal superior (3%) e vertigem (2%) [1][12]. Reações no local da injeção (vermelhidão, edema, dor) ocorreram em aproximadamente 15% dos pacientes tratados com abaloparatida.

Hipercalcemia. A abaloparatida produz significativamente menos hipercalcemia do que a teriparatida. No ensaio ACTIVE, a incidência de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido para albumina acima do limite superior do normal em qualquer momento durante o período de 4 horas pós-dose) foi de 3,4% com abaloparatida versus 6,4% com teriparatida [1]. Essa redução da hipercalcemia é atribuída ao perfil de ativação do PTH1R mais transitório da abaloparatida.

Efeitos cardiovasculares. A análise detalhada da segurança cardiovascular do ensaio ACTIVE demonstrou que a abaloparatida foi associada a aumentos transitórios na frequência cardíaca (aumento médio de 7,9 bpm da pré-dose para 1 hora pós-dose após a primeira injeção vs 5,3 bpm para teriparatida e 1,2 bpm para placebo) e pequenas diminuições na pressão arterial [7]. Os aumentos na frequência cardíaca se resolveram em aproximadamente 4 horas. Eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) ocorreram em 0,5% do grupo abaloparatida, 0,6% do grupo teriparatida e 1,2% do grupo placebo, demonstrando nenhum aumento no risco cardiovascular [7].

Hipotensão ortostática. Devido ao seu efeito transitório de redução da pressão arterial, a abaloparatida carrega um aviso sobre hipotensão ortostática. Os pacientes devem ser aconselhados a sentar ou deitar se ocorrerem sintomas de tontura após a injeção.

Osteossarcoma (pré-clínico). Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Fischer 344, a administração subcutânea diária de abaloparatida produziu aumentos dependentes da dose na incidência de osteossarcoma, osteoblastoma e hiperplasia osteoblástica focal [12][13]. Este é um efeito de classe observado com todos os análogos de PTH e PTHrP testados em ratos e é atribuído à resposta exagerada de remodelação óssea em roedores devido às suas placas de crescimento abertas e biologia esquelética diferente. O rótulo de prescrição da abaloparatida inicialmente continha um aviso em caixa sobre o risco de osteossarcoma; no entanto, este aviso foi posteriormente removido com base em dados de vigilância pós-comercialização e experiência clínica mostrando nenhum sinal de aumento do risco de osteossarcoma em pacientes humanos. A limitação cumulativa de tratamento de 2 anos durante a vida permanece em vigor como medida de precaução.

Eventos adversos que levaram à descontinuação. No ensaio ACTIVE, os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação foram náusea (1,6%), tontura (1,2%), dor de cabeça (1,0%) e palpitações (0,9%) [1]. As taxas de descontinuação foram geralmente baixas e comparáveis entre os grupos de tratamento.

Contraindicações. A abaloparatida é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade à abaloparatida ou a qualquer excipiente, e deve ser evitada em pacientes com hipercalcemia preexistente, insuficiência renal grave, doenças ósseas metabólicas diferentes da osteoporose (incluindo hiperparatireoidismo e doença de Paget), elevações inexplicadas de fosfatase alcalina, epífises abertas (pacientes pediátricos e adultos jovens), radioterapia externa prévia ou implante envolvendo o esqueleto, e metástases ósseas ou malignidades esqueléticas preexistentes.

7. Status Regulatório

Estados Unidos (FDA). A abaloparatida (Tymlos) foi aprovada em abril de 2017 para o tratamento de mulheres na pós-menopausa com osteoporose e alto risco de fratura, definida como histórico de fratura osteoporótica, múltiplos fatores de risco para fratura, ou pacientes que falharam ou são intolerantes a outras terapias para osteoporose disponíveis [12]. Em janeiro de 2023, a indicação foi expandida para incluir o tratamento de homens com osteoporose e alto risco de fratura com base nos resultados do ensaio ATOM [6]. O Tymlos é fabricado pela Radius Health, Inc. (agora parte da Ipsen).

União Europeia (EMA). O caminho regulatório na Europa foi complexo. O CHMP inicialmente rejeitou o pedido de marketing para abaloparatida em 2018, citando preocupações sobre efeitos cardiovasculares (aumentos na frequência cardíaca). Um segundo pedido também foi recusado. No entanto, após dados adicionais de segurança cardiovascular e uma avaliação revisada, a EMA aprovou a abaloparatida sob o nome comercial Eladynos em dezembro de 2022 para o tratamento de osteoporose em mulheres na pós-menopausa com risco aumentado de fratura.

Japão. A abaloparatida foi aprovada no Japão sob o nome comercial Ostabaro pela parceira Teijin Pharma Limited para o tratamento de pacientes com osteoporose masculina e feminina com alto risco de fratura.

Limitação da duração do tratamento. Em todas as jurisdições, o uso cumulativo de abaloparatida ao longo da vida é limitado a 2 anos. Esta restrição foi originalmente baseada nas descobertas de osteossarcoma em roedores observadas no estudo pré-clínico de carcinogenicidade, embora o aviso em caixa sobre osteossarcoma tenha sido desde então removido do rótulo dos EUA.

8. Peptídeos Relacionados

See also: Teriparatide (Forteo)

9. Referências

1. [1] Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, et al. (2016). Effect of Abaloparatide vs Placebo on New Vertebral Fractures in Postmenopausal Women With Osteoporosis. JAMA. DOI PubMed
2. [2] Bone HG, Cosman F, Miller PD, et al. (2018). ACTIVExtend: 24 Months of Alendronate After 18 Months of Abaloparatide or Placebo. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
3. [3] Cosman F, Miller PD, Williams GC, et al. (2017). ACTIVExtend Initial 6-Month Results. Mayo Clin Proc. DOI PubMed
4. [4] Leder BZ, O'Dea LSL, Zanchetta JR, et al. (2015). Effects of abaloparatide on BMD in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
5. [5] Hattersley G, Dean T, Corbin BA, et al. (2016). Binding Selectivity of Abaloparatide for PTH-Type-1-Receptor Conformations. Endocrinology. DOI PubMed
6. [6] Czerwinski E, Cardona J, Plebanski R, et al. (2022). Efficacy and Safety of Abaloparatide-SC in Men With Osteoporosis (ATOM). J Bone Miner Res. DOI PubMed
7. [7] Cosman F, Peterson LR, Towler DA, et al. (2020). Cardiovascular Safety of Abaloparatide. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
8. [8] Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. (2018). BMD Response Rates With Abaloparatide vs Teriparatide vs Placebo. Bone. DOI PubMed
9. [9] Cosman F, McMahon DJ, Dempster DW, Nieves JW. (2023). Effect of Abaloparatide on Trabecular Bone Score. J Bone Miner Res. DOI PubMed
10. [10] Shirley M. (2017). Abaloparatide: First Global Approval. Drugs. DOI PubMed