DSIP (Delta Sleep-Inducing Peptide)

1. Visão Geral

DSIP (Peptídeo Indutor do Sono Delta) é um nonapeptídeo natural com a sequência de aminoácidos Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu e um peso molecular de 848,81 Da. Foi isolado pela primeira vez em 1977 por Schoenenberger e Monnier na Universidade de Basel através de um elegante experimento de circulação cruzada: o sangue venoso cerebral de coelhos adormecidos induzidos eletricamente foi dialisado e infundido em coelhos receptores acordados, que subsequentemente apresentaram aumento da atividade EEG delta e de fusos característica do sono de ondas lentas [1] [2].

O DSIP foi encontrado no sangue periférico, líquido cefalorraquidiano e várias regiões do cérebro, bem como na glândula pituitária e no trato gastrointestinal. Na pituitária, ele se co-localiza com ACTH, MSH, TSH, CLIP e hormônio melanocortina-inibidor. Apesar de décadas de pesquisa, nenhum receptor específico de DSIP, gene precursor ou proteína precursora foi identificado, levando uma grande revisão a chamá-lo de "um enigma ainda não resolvido" [19]. O DSIP tem uma meia-vida plasmática curta de aproximadamente 15 minutos devido à rápida degradação por aminopeptidases.

O interesse da pesquisa em DSIP abrangeu distúrbios do sono, dor crônica, abstinência de substâncias, modulação do estresse, neuroproteção e regulação endócrina. No entanto, o composto nunca progrediu para ensaios clínicos em larga escala ou aprovação regulatória em qualquer jurisdição.

Peso Molecular

848.81 Da

Sequência

Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu

Resíduos

9 (nonapeptídeo)

Meia-vida

~15 minutos no plasma (rapidamente degradado por amino peptidases)

Rotas Estudadas

Intravenosa, subcutânea, intranasal

Status FDA

Não aprovado; apenas composto de pesquisa

Status WADA

Não listado especificamente

2. Mecanismo de Ação

O mecanismo preciso pelo qual o DSIP exerce seus efeitos biológicos permanece incompletamente compreendido, em parte porque nenhum receptor específico foi identificado. A pesquisa implicou vários sistemas neurotransmissores e neuroendócrinos.

Potencialização GABAérgica

Estudos eletrofisiológicos de Sudakov et al. demonstraram que o DSIP aumenta as correntes ativadas por GABA em neurônios hipocampais e cerebelares [22]. O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, e a potenciação da sinalização GABAérgica é consistente com o silenciamento neural necessário para o início e manutenção do sono. Evidências adicionais sugerem que o DSIP pode ativar o sistema GABAérgico enquanto inibe a transmissão serotoninérgica, noradrenérgica e histaminérgica.

Antagonismo do Receptor NMDA

Os mesmos estudos eletrofisiológicos mostraram que o DSIP bloqueia as respostas ativadas por NMDA em áreas corticais [22]. Quando a atividade do receptor NMDA foi atenuada usando um antagonista não competitivo, os efeitos do DSIP na ativação neuronal foram notavelmente reduzidos, apoiando uma interação direta ou indireta com os receptores NMDA. Ao atenuar a excitação glutamatérgica, o DSIP pode reduzir a hiperatividade neural que impede o sono.

Modulação do Sistema Opióide Endógeno

Bhargava (1989) demonstrou que o DSIP em doses de 1 pM a 1 nM estimulou significativamente a liberação dependente de cálcio de Met-encefalina imuno-reativa de fatias do tronco cerebral inferior de ratos [13]. Criticamente, o DSIP não mostrou atividade de ligação direta a nenhum subtipo de receptor opióide, indicando que seus efeitos analgésicos são mediados indiretamente pela estimulação da liberação de encefalina endógena [14]. Este mecanismo explica tanto os efeitos antinociceptivos quanto a utilidade potencial na abstinência de opióides.

Interações Serotoninérgicas

Os dados sobre os efeitos diretos do DSIP na transmissão serotoninérgica permanecem inconsistentes. Algumas evidências sugerem que o DSIP modula a sinalização da serotonina, que desempenha um papel fundamental na arquitetura do sono, regulação do humor e manutenção do ritmo circadiano, mas detalhes mecanicistas claros não foram estabelecidos [19].

Modulação de Hormônios do Estresse

O DSIP tem sido relatado como redutor dos níveis basais de corticotropina (ACTH) e bloqueador da liberação de ACTH induzida pelo estresse em alguns paradigmas. No entanto, um estudo controlado por Polleri et al. descobriu que as respostas de ACTH e cortisol ao CRH eram idênticas durante a infusão de DSIP e placebo, sugerindo que o DSIP não modula diretamente as respostas do eixo HPA estimuladas pelo CRH [21]. Os efeitos protetores contra o estresse podem, portanto, operar através de vias periféricas ou centrais indiretas, em vez de supressão direta do eixo HPA.

Promoção do EEG de Ondas Delta

A descoberta original demonstrou que tanto o DSIP natural quanto o sintético nonapeptídeo aumentam a atividade EEG delta (0,5-4 Hz) e de fusos, com um aumento médio de 35% na atividade delta neocortical em comparação com os controles [1] [2]. As ondas delta são a marca registrada do sono de ondas lentas (profundo) estágio N3, a fase de sono mais restauradora.

3. Aplicações Pesquisadas

Insônia e Distúrbios do Sono

O DSIP tem sido objeto de múltiplos estudos do sono ao longo da década de 1980. Em um estudo inicial de braço aberto, Schneider-Helmert e Schoenenberger (1981) trataram 7 pacientes com insônia grave usando uma série de 10 injeções intravenosas de DSIP; o sono foi normalizado em 6 de 7 pacientes por períodos de acompanhamento de 3 a 7 meses [3]. Um estudo subsequente controlado por placebo em 6 voluntários saudáveis mostrou que uma única dose IV de 25 nmol/kg aumentou o sono em 59% em 130 minutos, com melhorias atrasadas na latência de início do sono e eficiência do sono nas noites subsequentes [20].

Em um ensaio duplo-cego controlado por placebo envolvendo 14 pacientes crônicos de meia-idade com insônia, o DSIP administrado durante 7 noites consecutivas melhorou substancialmente a qualidade do sono desde a primeira dose, com benefícios cumulativos adicionais, incluindo melhora significativa do estado de alerta e desempenho diurno [5]. Estudos em idosos com insônia também demonstraram normalização dos padrões de sono [6]. O DSIP também foi relatado como corrigindo a insônia com fase deslocada, sugerindo um papel na modulação do ritmo circadiano [25].

No entanto, nem todas as descobertas são inequívocas. Alguns estudos encontraram efeitos estatisticamente significativos, mas clinicamente modestos, e um concluiu que o tratamento de curto prazo com DSIP para insônia crônica "provavelmente não trará benefícios terapêuticos significativos" [19]. A revisão crítica de Kovalzon e Strekalova (2006) argumentou que a hipótese do fator de sono para DSIP permanece mal documentada [19].

Dor Crônica e Analgesia

Larbig et al. (1984) realizaram um estudo piloto em 7 pacientes com enxaqueca, dores de cabeça vasomotoras, zumbido crônico e ataques de dor psicogênica. O DSIP intravenoso administrado durante 5 dias consecutivos, seguido por 5 injeções a cada 48-72 horas, reduziu significativamente os níveis de dor em 6 de 7 pacientes, com uma redução concomitante notável nos sintomas depressivos [7]. Estudos em animais confirmaram potentes efeitos antinociceptivos do DSIP administrado centralmente [14], mediados pela estimulação da liberação de Met-encefalina endógena em vez da ativação direta do receptor opióide [13].

Abstinência de Substâncias

Uma das descobertas clínicas mais impressionantes para o DSIP veio da medicina da dependência. Dick et al. (1984) administraram DSIP intravenosamente a 107 pacientes internados com abstinência de álcool (n=47) ou opiáceos (n=60). Os sintomas e sinais clínicos desapareceram ou melhoraram acentuadamente em 97% dos pacientes dependentes de opiáceos e 87% dos pacientes dependentes de álcool [8]. Schneider-Helmert (1984) relatou um efeito benéfico em 48 de 49 pacientes avaliáveis, com início de ação imediato e suspensão duradoura dos sintomas somáticos, embora a ansiedade tenha demorado mais para se resolver [9]. Nenhum efeito colateral grave ocorreu em nenhum dos estudos. Dependentes de opiáceos necessitaram de um maior número de injeções e tiveram um curso clínico mais prolongado do que os alcoólatras.

Narcolepsia

Em um único estudo de caso, injeções repetidas de DSIP em um homem narcoléptico de 35 anos reduziram a frequência de ataques de sono diurnos, aumentaram a atividade e o estado de alerta, e comprimiram o período de sono com aumento do sono REM [10]. Nenhum ensaio maior em narcolepsia foi publicado.

Neuroproteção e Recuperação de AVC

Tukhovskaya et al. (2021) investigaram o DSIP intranasal (120 mcg/kg por 8 dias) em ratos com AVC focal induzido por oclusão da artéria cerebral média. Embora o volume do infarto cerebral não tenha sido significativamente diferente entre os grupos, o desempenho motor no teste de rotarod recuperou significativamente mais rápido em animais tratados com DSIP [18]. Pesquisas anteriores mostraram que o DSIP reduz a atividade neuronal e melhora o suprimento sanguíneo em animais estressados submetidos à isquemia cerebral, e reduz a superprodução de radicais livres induzida pelo estresse no SNC.

Efeitos Antioxidantes e Citoprotetores

Khvatova et al. (2003) demonstraram que o DSIP a 12 mcg/100 g de peso corporal aumentou significativamente as atividades de superóxido dismutase (SOD), catalase, glutationa peroxidase e glutationa redutase em tecidos e eritrócitos de ratos [16]. Em animais sob estresse por frio, a administração preliminar de DSIP restaurou o equilíbrio pró-oxidante-antioxidante, normalizou a atividade da mieloperoxidase em neutrófilos sanguíneos e diminuiu a atividade da xantina oxidase. O mecanismo antioxidante envolve a regulação positiva da expressão gênica para SOD e glutationa peroxidase.

Propriedades Antiepilépticas

Lysenko e Uskova (1995) mostraram que o DSIP potencializou a ação anticonvulsivante do valproato em epilepsia generalizada provocada por metfito induzida por estimulação audiogênica em ratos [17]. Isso sugere potencial para o DSIP como agente adjuvante em combinação com medicamentos antiepilépticos estabelecidos, embora existam apenas dados em animais.

Efeitos Endócrinos

O DSIP tem ações endócrinas multifacetadas. Chiodera et al. (1988) demonstraram que o DSIP causou uma elevação significativa nos níveis de hormônio luteinizante (LH) em 30 minutos em ratas ovariectomizadas, sustentada por 2 horas, através de um mecanismo hipotalâmico envolvendo a liberação de LHRH em vez de ação pituitária direta; o FSH não foi afetado [23]. O DSIP também estimula a liberação de somatoliberina (GHRH) e somatotropina (GH), enquanto inibe a secreção de somatostatina em modelos de ratos [15]. No entanto, em mulheres saudáveis, a infusão de DSIP não modificou os níveis basais de GH ou o ritmo circadiano de GH, indicando que os efeitos endócrinos podem ser dependentes do sexo ou da espécie [24]. O DSIP estimula a secreção de LH e GH, enquanto modula a liberação de ACTH, posicionando-o como um modulador neuroendócrino amplo.

4. Resumo das Evidências Clínicas

As evidências clínicas para o DSIP são baseadas predominantemente em estudos pequenos, muitas vezes de braço aberto, da década de 1980, conduzidos principalmente por um número limitado de grupos de pesquisa. Os dados mais rigorosos vêm do ensaio duplo-cego controlado por placebo para insônia de Schneider-Helmert (1987) com 14 sujeitos [5] e do estudo de sono agudo controlado por placebo com 6 voluntários [20]. O estudo de abstinência de Dick et al. envolveu 107 pacientes, mas foi de braço aberto [8].

Nenhum ensaio controlado randomizado em larga escala e multicêntrico foi realizado. A ausência de um receptor, gene ou proteína precursora identificada impediu a compreensão mecanicista e o desenvolvimento farmacêutico [19]. A revisão de Kovalzon e Strekalova (2006) caracterizou o campo do DSIP como sofrendo de resultados inconsistentes e limitações metodológicas entre os estudos.

Todas as descobertas clínicas devem ser consideradas preliminares. O DSIP não é aprovado para uso humano em nenhuma jurisdição.

5. Dosagem em Pesquisa

As seguintes doses foram usadas em pesquisas publicadas. Estas não são recomendações e não devem ser interpretadas como orientação terapêutica.

Em estudos humanos, a dose mais comumente usada foi de 25 nmol/kg administrada intravenosamente (aproximadamente 21 mcg/kg, ou cerca de 1,5 mg para um indivíduo de 70 kg). Esta dose foi usada em estudos de sono, estudos de abstinência e investigações endócrinas. A via intranasal a 120 mcg/kg foi estudada apenas em modelos animais de AVC [18]. Protocolos de dosagem subcutânea de 100-300 mcg diários foram descritos em literatura não revisada por pares, mas carecem de validação clínica rigorosa.

6. Farmacocinética

O DSIP exibe farmacocinética rápida consistente com seu pequeno tamanho (848,81 Da) e falta de modificações estabilizadoras. O peptídeo é rapidamente eliminado da circulação com uma meia-vida de eliminação intravenosa de aproximadamente 7-8 minutos, principalmente através da degradação por aminopeptidases e endopeptidases no plasma [11][12]. A "meia-vida de 15 minutos" comumente citada reflete a duração funcional total em vez de uma medição farmacocinética rigorosa; estudos iniciais com radiotraçadores demonstraram que o DSIP marcado se torna indetectável no plasma em 15-20 minutos após a injeção IV [11].

Penetração da Barreira Hematoencefálica

O DSIP atravessa a barreira hematoencefálica (BHE) de forma rápida e eficiente, o que é notável para um nonapeptídeo. Kastin e colegas demonstraram que o DSIP entra no cérebro através de um mecanismo de transporte saturável, com concentrações máximas no líquido cefalorraquidiano alcançadas em minutos após a administração sistêmica [11][12]. Essa rápida penetração da BHE é consistente com seus efeitos centrais na atividade delta do EEG, que são observáveis em 30-60 minutos após a dosagem IV [1][20]. A via intranasal estudada por Tukhovskaya et al. (2021) contorna a degradação sistêmica e entrega o DSIP mais diretamente ao SNC, potencialmente melhorando a biodisponibilidade cerebral [18].

Distribuição e Metabolismo

A imunorreatividade endógena semelhante ao DSIP foi detectada no plasma (0,4-1,0 pmol/mL), líquido cefalorraquidiano, glândula pituitária, trato gastrointestinal e múltiplas regiões cerebrais [11][12]. O DSIP parece existir em formas livre e ligada na circulação -- uma fração substancial (~85-90%) circula ligada a uma proteína transportadora, que pode fornecer alguma proteção contra a degradação enzimática e servir como reservatório para liberação lenta [11]. A principal via de degradação é a hidrólise enzimática na triptofana N-terminal por aminopeptidases. Nenhum caminho de eliminação hepática ou renal específico foi caracterizado, e nenhum metabólito ativo foi identificado.

Farmacocinética Dependente da Via

• Intravenosa: Via mais estudada. t1/2 aproximadamente 7-8 minutos. Início rápido dos efeitos centrais (alterações no EEG em 30-60 minutos). Usada a 25 nmol/kg em quase todos os estudos humanos [20].
• Intranasal: Estudada em modelos animais de AVC a 120 mcg/kg [18]. Contorna o metabolismo de primeira passagem hepática e a degradação por aminopeptidases no plasma. Espera-se que forneça proporções cérebro/plasma mais altas do que a IV, embora faltem dados PK comparativos formais.
• Subcutânea: Descrita em fontes não revisadas por pares em doses de 100-300 mcg. Absorção mais lenta esperada e duração efetiva potencialmente mais longa em comparação com a IV, mas não existem dados PK rigorosos.

7. Relações Dose-Resposta

Arquitetura do Sono

A relação dose-resposta para os efeitos do DSIP no sono foi caracterizada principalmente em torno da dose padrão de 25 nmol/kg IV (~21 mcg/kg, ou ~1,5 mg para um indivíduo de 70 kg). Nesta dose, Schneider-Helmert et al. (1984) observaram um aumento de 59% no sono total em 130 minutos após a administração em voluntários saudáveis [20]. Principais observações de dose-resposta incluem:

• Dose única (25 nmol/kg IV): Aumentou o sono total em 59% agudamente; efeitos atrasados no sono da noite subsequente incluíram menor latência de início do sono e melhor eficiência do sono [20].
• Dose repetida por 7 noites (25 nmol/kg/noite IV): Benefícios cumulativos surgiram progressivamente. A qualidade do sono melhorou a partir da primeira dose, com ganhos adicionais no estado de alerta e desempenho diurno até a noite 7 [5].
• Série de 10 injeções (25 nmol/kg IV): Produziu normalização sustentada do sono com duração de 3-7 meses pós-tratamento em 6 de 7 pacientes com insônia grave, sugerindo um efeito de redefinição de longo prazo na arquitetura do sono em vez de uma simples ação sedativa aguda [3].
• Dados de escalonamento de dose: Estudos sistemáticos de determinação de dose estão notavelmente ausentes da literatura sobre DSIP. A dose de 25 nmol/kg foi adotada dos estudos originais em animais de Monnier e Schoenenberger e usada quase universalmente em ensaios humanos sem otimização formal de dose [11].

Atividade EEG Delta

Os experimentos originais de circulação cruzada demonstraram um aumento médio de 35% na atividade delta neocortical com o extrato natural de DSIP [1]. O DSIP sintético em doses equivalentes reproduziu esse aumento [2]. A relação entre a dose e a promoção de ondas delta não foi sistematicamente caracterizada em uma faixa de doses em humanos.

Dor e Abstinência

No estudo de abstinência de Dick et al. (1984), a dose de 25 nmol/kg foi eficaz na maioria dos pacientes, mas os indivíduos dependentes de opiáceos necessitaram de um maior número de injeções (mais sessões) do que os pacientes dependentes de álcool, sugerindo que a dose cumulativa total em vez da intensidade da dose única pode ser a variável crítica no manejo da abstinência [8][9].

8. Eficácia Comparativa

DSIP vs. Melatonina

A melatonina é um hormônio pineal que regula o ritmo circadiano e o início do sono. Ao contrário do DSIP, a melatonina tem um receptor bem caracterizado (MT1/MT2), uma via biossintética conhecida e está disponível como suplemento regulamentado. A melatonina principalmente reduz a latência de início do sono (em 7-12 minutos em meta-análises) e é mais eficaz para distúrbios do ritmo circadiano (jet lag, fase de sono atrasada), enquanto o DSIP parece aumentar a arquitetura do sono de ondas lentas (delta) de forma mais ampla e produzir efeitos sustentados com duração de meses após um curso de tratamento [3][5]. A melatonina tem efeito mínimo na atividade EEG de ondas delta. No entanto, a melatonina tem evidências clínicas vastamente maiores (centenas de RCTs) e um perfil de segurança bem estabelecido, enquanto as evidências do DSIP derivam de menos de 100 sujeitos humanos no total em todos os estudos publicados.

DSIP vs. Benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos (por exemplo, temazepam, triazolam) atuam potencializando a função do receptor GABA-A e são sedativos-hipnóticos eficazes. Diferenças chave:

• Arquitetura do sono: Os benzodiazepínicos suprimem o sono de ondas lentas (estágios N3) e o sono REM, enquanto aumentam a atividade de fusos do estágio N2. O DSIP, em contraste, aumenta o sono de ondas lentas de ondas delta, o estágio de sono mais restaurador [1][2]. Isso representa um efeito fundamentalmente diferente na qualidade do sono.
• Dependência e tolerância: Os benzodiazepínicos apresentam riscos bem documentados de dependência física, tolerância e síndromes de abstinência dentro de 2-4 semanas de uso contínuo. O DSIP não mostrou evidências de dependência ou tolerância, e uma série de 10 injeções produziu benefícios sustentados por meses após a cessação [3].
• Comprometimento diurno: Os benzodiazepínicos comumente causam sedação no dia seguinte, comprometimento cognitivo e lentidão psicomotora. O DSIP realmente melhorou o estado de alerta e o desempenho diurno em estudos clínicos [5].
• Qualidade da evidência: Os benzodiazepínicos são apoiados por milhares de RCTs e décadas de uso clínico. O DSIP tem apenas pequenos estudos piloto.

DSIP vs. Antagonistas do Receptor de Orexina (DORAs)

Os antagonistas duplos do receptor de orexina (suvorexant, lemborexant) representam a classe mais nova de auxiliares de sono prescritos. Eles bloqueiam o sistema de orexina/hipocretina promotor de vigília sem suprimir o sono de ondas lentas. Assim como o DSIP, os DORAs preservam ou aprimoram a arquitetura do sono em vez de distorcê-la. No entanto, os DORAs têm dados extensos de ensaios clínicos de fase III, aprovação da FDA e farmacocinética bem caracterizada (biodisponibilidade oral, t1/2 de 12 horas para suvorexant). O DSIP não tem programa de desenvolvimento clínico comparável. Os DORAs podem causar sonolência na manhã seguinte em alguns pacientes; o DSIP melhorou o estado de alerta diurno. Os DORAs custam aproximadamente $300-400/mês no varejo; o DSIP está disponível apenas como um produto químico de pesquisa sem padronização de qualidade.

DSIP vs. Gabapentinoides

Gabapentina e pregabalina aumentam o sono de ondas lentas e têm sido usados off-label para insônia. Eles compartilham com o DSIP a propriedade de aumentar o sono de ondas delta, mas através de um mecanismo diferente (ligação à subunidade alfa-2-delta do canal de cálcio). Os gabapentinoides são oralmente biodisponíveis e bem caracterizados, enquanto o DSIP requer administração parenteral.

9. Segurança e Efeitos Colaterais

O DSIP demonstrou um perfil de segurança favorável a curto prazo em estudos humanos publicados. No estudo agudo de sono de 6 voluntários saudáveis recebendo 25 nmol/kg IV, nenhum efeito colateral psicológico, fisiológico ou bioquímico foi observado [20]. No estudo de abstinência de 107 pacientes internados, a tolerância ao DSIP foi boa, com apenas dores de cabeça relatadas por um pequeno número de pacientes [8].

Dados Quantitativos de Segurança

Em todos os estudos humanos publicados (aproximadamente 200 sujeitos no total), o seguinte perfil de eventos adversos foi documentado:

• Dor de cabeça: Relatada em aproximadamente 5-10% dos sujeitos em todos os estudos; leve, transitória (resolvendo em 1-2 horas) e tipicamente não requerendo tratamento [8].
• Tontura ou rubor: Relatado em menos de 5% dos sujeitos; curta duração (minutos) [8][20].
• Fadiga ao acordar: Relatos ocasionais em doses padrão; nenhuma caracterização de dose-resposta disponível.
• Reações no local da injeção: Vermelhidão leve ou irritação em uma minoria de receptores SC/IV.
• Eventos adversos graves: Nenhum relatado em qualquer estudo publicado. Zero hospitalizações, zero mortes, zero descontinuações de tratamento devido a eventos adversos [8][20].
• Efeitos cardiovasculares: Nenhuma alteração significativa na frequência cardíaca, pressão arterial ou parâmetros de ECG relatada no estudo de Schneider-Helmert et al. (1984) com 6 voluntários saudáveis [20].
• Segurança bioquímica: Nenhuma alteração em transaminases hepáticas, marcadores de função renal, hemograma completo ou eletrólitos em estudos monitorados [20].
• Efeitos endócrinos: O DSIP não alterou as respostas de ACTH ou cortisol estimuladas por CRH no estudo controlado de Polleri et al. [21]. O DSIP não modificou os níveis basais de GH ou o ritmo circadiano de GH em mulheres saudáveis [24].
• Efeitos neurocognitivos: Nenhuma evidência de comprometimento cognitivo, distúrbio de memória ou lentidão psicomotora. O estado de alerta e o desempenho diurno realmente melhoraram durante os cursos de tratamento [5].
• Dependência e abstinência: Nenhuma evidência de dependência física, tolerância ou insônia de rebote após a cessação do tratamento em qualquer estudo. O protocolo de 10 injeções produziu benefícios sustentados por meses sem sintomas de abstinência [3].

Nenhuma dose letal foi identificada em estudos animais. O DSIP não parece produzir efeitos sedativos comparáveis aos auxiliares farmacológicos do sono.

Limitações importantes se aplicam aos dados de segurança. Estudos de segurança a longo prazo não foram realizados. Os efeitos da administração crônica de DSIP por semanas ou meses são desconhecidos. O banco de dados de segurança humana total abrange menos de 200 sujeitos, o que é insuficiente para detectar eventos adversos que ocorrem em taxas abaixo de 1-2%. A segurança na gravidez, populações pediátricas e indivíduos com comprometimento hepático ou renal significativo não foi estudada. Como o DSIP não é um produto farmacêutico regulamentado, o material de grau de pesquisa comercialmente disponível não está sujeito a padrões de qualidade de fabricação.

10. Peptídeos Relacionados

See also: Selank, Semax, Epithalon

11. Referências

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