Goserelin (Zoladex)

1. Visão Geral

A goserelina é um análogo sintético de decapeptídeo da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH) que funciona como um superagonista da GnRH, aproximadamente 100 vezes mais potente que a GnRH nativa [12]. A sua designação química é piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2, com a fórmula molecular C59H84N18O14 e um peso molecular de 1269,43 Da [24][25]. A goserelina é comercializada como seu sal acetato (C59H84N18O14 multiplicado por (C2H4O2)x, onde x = 1 a 2,4) sob a marca Zoladex pela AstraZeneca.

Estruturalmente, a goserelina difere da GnRH endógena (um decapeptídeo: piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) em duas posições. A posição 6 substitui a glicina por D-serina(tert-butil), conferindo resistência à degradação enzimática e maior afinidade de ligação ao recetor. A posição 10 substitui a glicina-amida por azaglicina-amida (Azgly-NH2), um aza-aminoácido que protege ainda mais contra a clivagem proteolítica [11][12]. Estas modificações produzem coletivamente uma molécula resistente à degradação por peptidases com potência muito aumentada, tornando-a adequada para formulações de depósito de libertação sustentada.

A goserelina recebeu a sua primeira aprovação pela FDA em 29 de dezembro de 1989, para o tratamento paliativo do cancro da próstata avançado [24]. Aprovações subsequentes expandiram as suas indicações para incluir cancro da mama (em combinação com tamoxifeno para pacientes pré-menopáusicas), endometriose e afinamento endometrial antes da ablação. Tem sido amplamente utilizada off-label para miomas uterinos, supressão hipofisária em FIV, proteção ovárica durante a quimioterapia e puberdade precoce central.

O medicamento é administrado como um implante subcutâneo estéril e biodegradável através de uma seringa pré-carregada com uma agulha de calibre 16 na parede abdominal anterior. Após a administração subcutânea de depósito, a goserelina atinge biodisponibilidade quase completa (~90%), com a matriz de copolímero a controlar a libertação do fármaco ao longo de 1 mês (depósito de 3,6 mg) ou 3 meses (depósito de 10,8 mg) [11]. Em solução, a goserelina tem uma semivida de eliminação de aproximadamente 4,2 horas em homens e 2,3 horas em mulheres, um volume de distribuição de 44,1 L (homens) e 20,3 L (mulheres), e uma depuração de aproximadamente 121 mL/min [11].

Peso Molecular

1269,43 Da (base livre)

Sequência

pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2

Meia-vida

~4,2 h (homens); ~2,3 h (mulheres) em solução

Biodisponibilidade

~90% (depósito subcutâneo)

Vias

Implante biodegradável subcutâneo (parede abdominal anterior)

Status FDA

Aprovado (Zoladex, dezembro de 1989; múltiplas indicações expandidas)

Indicações Aprovadas

Câncer de próstata, câncer de mama, endometriose, afinamento endometrial

2. Mecanismo de Ação

A goserelina atua como um superagonista no recetor da GnRH (GnRHR), um recetor acoplado à proteína G expresso nas células gonadotróficas da glândula pituitária anterior. O seu mecanismo procede através de duas fases distintas: um surto estimulatório inicial seguido de supressão e dessensibilização sustentadas do recetor, alcançando finalmente a castração química [12][24].

Fase de surto inicial (Dias 1-14). Após a ligação ao GnRHR com alta afinidade, a goserelina estimula agudamente a libertação de hormona luteinizante (LH) e hormona folículo-estimulante (FSH) da glândula pituitária anterior, imitando a ação pulsátil natural da GnRH. Isto causa um aumento transitório nas hormonas sexuais -- testosterona em homens, estradiol em mulheres -- que pode durar de 7 a 14 dias [24][25]. Em pacientes com cancro da próstata, este surto de testosterona pode agravar temporariamente os sintomas (dor óssea, obstrução urinária) e pode causar compressão da medula espinhal em pacientes com metástases vertebrais. Para mitigar os efeitos do surto, a administração concomitante de um antagonista do recetor de androgénio, como bicalutamida ou flutamida, é prática padrão durante as primeiras semanas de tratamento [13].

Supressão e dessensibilização do recetor (a partir do dia 14). A exposição contínua e não pulsátil ao superagonista da GnRH causa a internalização e degradação do recetor da GnRH, depleção progressiva dos recetores na superfície celular e desacoplamento dos recetores remanescentes das vias de sinalização intracelular [12]. Isto resulta na supressão profunda da secreção de LH e FSH. Os níveis séricos de testosterona em homens caem para níveis de castração cirúrgica (tipicamente 20-50 ng/dL) aproximadamente 21 dias após o início do tratamento [24][25]. Em mulheres, o estradiol é suprimido para níveis pós-menopáusicos, induzindo um estado de menopausa médica.

Supressão sustentada. Com a administração contínua de depósito, o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) permanece suprimido durante todo o tratamento. Os níveis de testosterona e estradiol permanecem em concentrações de castração, privando os tumores hormono-sensíveis dos seus sinais de crescimento. Esta castração química é reversível após a descontinuação da terapia, com a recuperação hormonal a ocorrer tipicamente dentro de 12 semanas após o último depósito [9][11].

Consequências a jusante. No cancro da próstata, a privação de testosterona leva à involução da glândula prostática, apoptose de células tumorais dependentes de androgénios e redução do antígeno prostático específico (PSA) [1][2]. No cancro da mama pré-menopáusico, a supressão do estradiol remove o estímulo estrogénico para o crescimento tumoral com recetor de estrogénio positivo [3][10]. Na endometriose e miomas uterinos, o estado hipoestrogénico causa atrofia de implantes endometriais ectópicos e regressão de leiomiomas [6][7][9].

3. Aplicações Investigadas

Cancro da Próstata (Evidência Forte -- Aprovado pela FDA)

A goserelina é um dos agonistas da GnRH mais extensivamente estudados para o cancro da próstata, utilizada tanto como monoterapia paliativa em doença avançada como terapia adjuvante com radiação [1][2][19].

O estudo de referência RTOG 85-31 randomizou 945 homens com cancro da próstata localmente avançado (estágio clínico T3 ou com gânglios positivos) para radioterapia definitiva com ou sem goserelina adjuvante [1]. Após 8 anos de acompanhamento, o braço com goserelina demonstrou melhoria significativa no controlo local (77% vs 63%, p=0,0001), ausência de metástases à distância (73% vs 63%, p=0,0001) e sobrevivência livre de doença [2]. No subgrupo com tumores Gleason 8-10, observou-se um benefício estatisticamente significativo na sobrevivência global (sobrevivência a 5 anos 66% vs 55%, p=0,03). O acompanhamento a longo prazo confirmou a durabilidade destes benefícios [2].

A terapia mensal de depósito com goserelina atinge níveis de testosterona de castração em aproximadamente 90% dos pacientes em 3 semanas e produz remissão parcial da doença ou estabilização em cerca de 75% dos homens com cancro da próstata previamente não tratado [19]. Uma revisão sistemática e meta-análise por Seidenfeld et al. confirmou que a terapia com agonista da GnRH, incluindo a goserelina, proporciona resultados de sobrevivência comparáveis à orquiectomia cirúrgica [19].

O depósito de 10,8 mg de três meses demonstrou ser farmacodinamicamente equivalente a três injeções mensais consecutivas de 3,6 mg, proporcionando um regime de dosagem mais conveniente [25].

Cancro da Mama (Evidência Forte -- Aprovado pela FDA)

A goserelina desempenha um papel fundamental no manejo do cancro da mama pré-menopáusico com recetor hormonal positivo como agente de supressão da função ovárica [3][4][10].

O estudo ZIPP (Zoladex In Pre-menopausal Patients), um estudo de Fase 3 fatorial 2x2, randomizou 2.710 mulheres pré-menopáusicas com cancro da mama operável inicial para goserelina, tamoxifeno, ambos ou nenhum como terapia adjuvante por 2 anos [3]. Após um acompanhamento mediano de 5,5 anos, a goserelina proporcionou melhoria significativa na sobrevivência livre de eventos (HR 0,80; IC 95% 0,69-0,92; p=0,002) e na sobrevivência global (HR 0,81; IC 95% 0,67-0,99; p=0,038), independentemente do uso de tamoxifeno ou quimioterapia prévia. O acompanhamento de 15 anos confirmou que, entre as mulheres que não receberam tamoxifeno, a goserelina reduziu os eventos em 13,9 por 100 pacientes, e 2 anos de goserelina foram tão eficazes quanto 2 anos de tamoxifeno [4]. Dados de acompanhamento de 20 anos demonstraram benefício sustentado da goserelina combinada com tamoxifeno na recorrência livre e sobrevivência global.

O estudo ZEBRA comparou a goserelina isoladamente versus quimioterapia CMF como tratamento adjuvante em pacientes com cancro da mama pré-menopáusico com gânglios positivos, demonstrando sobrevivência livre de doença comparável entre as duas abordagens em doença com recetor hormonal positivo [18].

Proteção Ovárica Durante a Quimioterapia (Evidência Forte)

O estudo POEMS (Prevention of Early Menopause Study) randomizou 257 mulheres pré-menopáusicas com cancro da mama com recetor hormonal negativo para quimioterapia padrão com ou sem goserelina concomitante [5]. Publicado no New England Journal of Medicine, o estudo demonstrou que a goserelina reduziu a falência ovárica em 2 anos de 22% para 8% (OR 0,30; IC 95% 0,09-0,97; p=0,04) e aumentou as taxas subsequentes de gravidez (21% vs 11%) [5]. O braço com goserelina também mostrou melhoria na sobrevivência livre de doença (HR 0,49; IC 95% 0,24-0,97) e na sobrevivência global (HR 0,43; IC 95% 0,18-1,00). Estes achados estabeleceram os agonistas da GnRH como uma estratégia de preservação da fertilidade durante a quimioterapia citotóxica.

Endometriose (Evidência Forte -- Aprovado pela FDA)

Um estudo multicêntrico randomizado de 315 mulheres com endometriose estágio I-IV comparou goserelina 3,6 mg a cada 28 dias por 24 semanas contra danazol [6]. A goserelina reduziu significativamente as pontuações médias dos sintomas subjetivos e foi considerada tão eficaz quanto o danazol com tolerabilidade comparável. Em 28% das mulheres tratadas, os focos endometriais visíveis desapareceram completamente. O estado hipoestrogénico induzido pela goserelina causa atrofia do tecido endometrial ectópico e proporciona alívio sintomático da dismenorreia, dor pélvica e dispareunia [9]. A duração do tratamento é geralmente limitada a 6 meses para minimizar a perda óssea, embora a terapia de reposição de estrogénio-progestogénio possa permitir o uso prolongado.

Miomas Uterinos (Evidência Moderada)

A goserelina demonstrou eficácia como tratamento pré-operatório para leiomiomas uterinos. West et al. mostraram que o depósito mensal de goserelina (3,6 mg) por 6-12 meses induziu uma redução de aproximadamente 50% no volume uterino e dos miomas [7]. A goserelina pré-operatória facilita procedimentos cirúrgicos tecnicamente mais fáceis, reduz a perda de sangue intraoperatória e diminui os requisitos de transfusão [7][22]. É tipicamente administrada por 1-2 meses antes da miomectomia ou histerectomia planeada. Estudos comparativos sugerem que a goserelina e a leuprolida proporcionam uma redução semelhante dos miomas pré-operatórios [22].

FIV e Reprodução Assistida (Evidência Moderada)

O depósito de goserelina é usado para supressão hipofisária em protocolos de FIV, prevenindo picos prematuros de LH durante a estimulação ovárica controlada [8]. Um único depósito de 3,6 mg administrado na fase de meio do ciclo lúteo proporciona supressão hipofisária sustentada comparável às injeções diárias de acetato de leuprolida, sem diferenças significativas nas contagens de folículos, oócitos recuperados ou resultados de gravidez [8]. A formulação de depósito oferece conveniência e adesão melhoradas para o paciente em comparação com regimes de injeção subcutânea diária, representando uma alternativa custo-efetiva.

Afinamento Endometrial (Aprovado pela FDA)

A goserelina é aprovada pela FDA para afinamento endometrial antes de procedimentos de ablação endometrial para sangramento uterino disfuncional. Um ou dois depósitos de 3,6 mg administrados com 4 semanas de intervalo alcançam atrofia endometrial adequada para ablação bem-sucedida [24].

4. Resumo da Evidência Clínica

5. Tecnologia de Implante de Depósito

O Zoladex emprega uma plataforma de administração de fármacos distinta que o diferencia de outras formulações de agonistas da GnRH [24][25]. O implante consiste em acetato de goserelina disperso numa matriz biodegradável de copolímero de ácidos D,L-láctico e glicólico (PLGA), formado num bastão cilíndrico sólido com aproximadamente 1 mm de diâmetro e 3-6 mm de comprimento.

Depósito mensal de 3,6 mg. Contém acetato de goserelina equivalente a 3,6 mg de goserelina numa matriz de PLGA (13,3-14,3 mg/dose). Projetado para administração subcutânea a cada 28 dias, proporciona libertação sustentada do fármaco ao longo de aproximadamente 4 semanas [24].

Depósito de três meses de 10,8 mg. Contém acetato de goserelina equivalente a 10,8 mg de goserelina numa matriz de PLGA (12,82-14,76 mg/dose). Administrado a cada 12 semanas, é farmacodinamicamente equivalente a três implantes mensais consecutivos de 3,6 mg [25].

Cinética de libertação. Após a implantação, a libertação de goserelina segue um padrão bifásico. Uma libertação inicial relativamente rápida produz concentrações séricas máximas em aproximadamente 2 horas pós-implante. Do dia 4 até ao final do intervalo de dosagem, a libertação sustentada da matriz de PLGA produz uma exposição sistémica razoavelmente estável [11][25]. O copolímero degrada-se in vivo por hidrólise em ácido láctico e ácido glicólico, que são metabolizados através de vias normais para dióxido de carbono e água.

Dispositivo de administração. Cada depósito é fornecido pré-carregado numa seringa descartável equipada com uma agulha hipodérmica de calibre 16 siliconizada com uma capa protetora. O implante é injetado subcutaneamente na parede abdominal anterior abaixo da linha umbilical, sob técnica asséptica. Ao contrário de muitas outras formulações de libertação sustentada que requerem reconstituição, o Zoladex está pronto a usar, reduzindo o tempo de preparação e potenciais erros de dosagem [14][24].

6. Comparação com Outros Agonistas da GnRH

A goserelina pertence a uma classe de agonistas da GnRH que inclui leuprolida (Lupron), triptorelina (Trelstar), buserelina e histrelina (Vantas). Embora todos partilhem o mesmo mecanismo fundamental de supressão hipofisária e castração química, várias características distintas são clinicamente relevantes [13][14].

Supressão de testosterona. Uma revisão sistemática por Bolton e Lynch (2018) concluiu que todos os agonistas da GnRH têm potencial comparável para suprimir a testosterona a níveis de castração, embora a evidência seja insuficiente para declará-los totalmente equivalentes [14]. Um estudo de comparação direta descobriu que os níveis mais baixos de testosterona média foram alcançados com triptorelina, seguida por leuprolida, depois goserelina, com diferenças significativas apenas no limiar mais rigoroso (abaixo de 10 ng/dL) [13]. No entanto, a goserelina demonstrou melhor eficácia na manutenção da testosterona em ou abaixo de 50 ng/dL em comparação com a leuprolida.

Diferenças de formulação. A goserelina é única entre os agonistas da GnRH por ser administrada como um implante biodegradável sólido em vez de uma suspensão de microesferas ou depósito de gel. A leuprolida está disponível como um depósito de microesferas (Lupron Depot), uma formulação em gel (Eligard) ou um implante subcutâneo (Viadur). A triptorelina está disponível apenas como um pó liofilizado que requer reconstituição. A natureza pré-carregada e pronta a usar do Zoladex reduz a complexidade da preparação [14].

Durações de depósito disponíveis. A goserelina está disponível em formulações de depósito de 1 mês (3,6 mg) e 3 meses (10,8 mg). A leuprolida oferece opções de depósito de 1 mês, 3 meses, 4 meses e 6 meses. A triptorelina está disponível em formulações de 1 mês, 3 meses e 6 meses. A histrelina oferece um implante subcutâneo de 12 meses [13][14].

Evidência em cancro da mama. A goserelina tem a evidência clínica mais extensa em ensaios clínicos em cancro da mama pré-menopáusico, incluindo os estudos ZIPP, ZEBRA, POEMS e SOFT/TEXT, e é o único agonista da GnRH especificamente aprovado pela FDA para esta indicação [3][5][10][18].

Perfil de eventos adversos. Efeitos adversos de classe (fogachos, perda de libido, disfunção erétil, fadiga, alterações de humor) são comparáveis em todos os agonistas da GnRH. As reações no local de injeção variam de acordo com a formulação; a agulha de maior calibre necessária para o implante de Zoladex pode causar mais desconforto local do que as injeções de depósito de microesferas [14].

7. Dosagem em Pesquisa

A goserelina é administrada exclusivamente como um implante de depósito subcutâneo injetado na parede abdominal anterior abaixo da linha umbilical, sob supervisão médica [24][25].

Cancro da próstata. A dose padrão é de 3,6 mg a cada 28 dias ou 10,8 mg a cada 12 semanas, administrada continuamente durante todo o tratamento [1][2][25]. Quando usada como terapia neoadjuvante/adjuvante com radiação, o tratamento pode ser administrado por um período definido (tipicamente 2-3 anos para doença de alto risco). A coadministração de anti-androgénios (bicalutamida 50 mg diários ou flutamida 250 mg três vezes ao dia) é recomendada durante as primeiras 2-4 semanas para prevenir o surto de testosterona [13].

Cancro da mama. Para supressão ovariana adjuvante, 3,6 mg são administrados a cada 28 dias por 2-5 anos, tipicamente em combinação com tamoxifeno ou um inibidor da aromatase [3][10]. Para proteção ovárica durante a quimioterapia, 3,6 mg são administrados pelo menos uma semana antes do início da quimioterapia e continuados a cada 28 dias durante a duração da quimioterapia [5].

Endometriose. 3,6 mg a cada 28 dias por até 6 meses. A terapia de reposição com estrogénio-progestogénio em baixa dose (por exemplo, acetato de noretindrona 5 mg diários, ou estrogénios equinos conjugados 0,625 mg com acetato de medroxiprogesterona 5 mg diários) pode ser coadministrada para mitigar sintomas vasomotores e perda óssea sem reduzir a eficácia [6][9].

Miomas uterinos. Um a dois depósitos de 3,6 mg administrados mensalmente antes da cirurgia planeada [7][22].

Afinamento endometrial. Um ou dois depósitos de 3,6 mg, com cirurgia realizada 2-4 semanas após a última administração [24].

FIV. Uma única dose de 3,6 mg na fase de meio do ciclo do período anterior para supressão hipofisária antes da estimulação ovárica controlada [8].

8. Segurança e Efeitos Secundários

O perfil de segurança da goserelina é bem caracterizado a partir de décadas de uso clínico em múltiplas indicações e reflete as consequências previsíveis da privação de hormonas sexuais [9][24][25].

Efeitos adversos comuns. Os efeitos secundários mais frequentemente relatados são efeitos de classe da hipogonadismo induzida por agonista da GnRH: fogachos (57-75%), diminuição da libido, disfunção sexual (disfunção erétil em homens, secura vaginal em mulheres), dor de cabeça, depressão e alterações de humor, fadiga, suores e ganho de peso [24][25]. Reações no local de injeção (dor, eritema, hematoma) ocorrem no local do implante e são geralmente leves.

Surto tumoral. O aumento inicial de testosterona/estradiol durante as primeiras 1-2 semanas pode causar agravamento dos sintomas em pacientes com cancros hormono-sensíveis. No cancro da próstata, isto pode manifestar-se como aumento da dor óssea, obstrução urinária ou, raramente, compressão da medula espinhal por metástases vertebrais. A cobertura com anti-androgénios durante a iniciação é prática padrão para mitigar este risco [13][24].

Perda de densidade mineral óssea. A terapia prolongada com goserelina causa perda significativa de densidade mineral óssea (DMO) devido à privação de estrogénio ou testosterona [20][21]. Estudos em mulheres tratadas para endometriose documentaram diminuições na DMO da coluna lombar de 4-6% após 6 meses de terapia, com recuperação incompleta após a cessação [21]. Em homens que recebem privação de androgénios a longo prazo para cancro da próstata, o risco de fratura osteoporótica é aumentado em 20-45% [20]. Shahinian et al. demonstraram numa coorte de 50.613 homens que a terapia com agonista da GnRH estava associada a um risco significativamente aumentado de fratura (19,4% vs 12,6% em 5 anos, p=0,001) [20]. Bisfosfonatos (particularmente ácido zoledrónico) e denosumabe podem prevenir ou mitigar eficazmente esta perda óssea.

Efeitos cardiovasculares. A segurança cardiovascular da terapia com agonista da GnRH, incluindo a goserelina, tem sido uma área de investigação ativa e alguma controvérsia [15][16]. A análise do RTOG 85-31 não encontrou aumento significativo na mortalidade cardiovascular com goserelina adjuvante após radiação para cancro da próstata [15]. No entanto, a FDA emitiu uma atualização de rotulagem em 2010, notando um potencial aumento do risco de diabetes, enfarte do miocárdio, morte súbita cardíaca e AVC com a terapia com agonista da GnRH [16]. Homens com doença cardiovascular preexistente ou fatores de risco podem estar em maior risco. Alterações metabólicas associadas à privação de androgénios incluem aumento do colesterol total, triglicerídeos, resistência à insulina e adiposidade visceral [16]. Avaliação do risco cardiovascular antes de iniciar a terapia e monitorização contínua são recomendadas.

Efeitos metabólicos. O hipogonadismo induzido por goserelina pode levar a alterações metabólicas desfavoráveis, incluindo aumento da massa gorda, diminuição da massa magra, resistência à insulina e dislipidemia. Estas alterações são consistentes em todas as formas de terapia de privação de androgénios.

Efeitos ginecológicos. Em mulheres pré-menopáusicas, a goserelina induz amenorreia, que é geralmente reversível dentro de 12 semanas após a cessação do tratamento. Pode ocorrer sangramento de escape durante a fase de surto inicial. Cistos ovarianos foram relatados, particularmente durante o primeiro mês de tratamento [24].

Eventos adversos raros. Anafilaxia, apoplexia hipofisária (extremamente rara, relatada com outros agonistas da GnRH) e piora transitória da hiperglicemia em pacientes diabéticos foram documentados [24][25].

Contraindicações. A goserelina é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida a agonistas da GnRH, na gravidez (Categoria X -- pode causar danos fetais) e durante a amamentação [24][25].

Interações medicamentosas. Não foram identificadas interações medicamentosas farmacocinéticas significativas. Quando combinada com anti-androgénios (bicalutamida, flutamida), a combinação é aditiva em eficácia durante o período de proteção contra o surto.

9. Status Regulatório

Estados Unidos (FDA). O Zoladex (implante de acetato de goserelina) de 3,6 mg foi aprovado pela primeira vez em 29 de dezembro de 1989 para tratamento paliativo de cancro da próstata avançado [24]. Indicações subsequentes aprovadas pela FDA incluem: combinação com flutamida para cancro da próstata estágio B2-C antes e durante a radiação (1996); cancro da mama avançado em mulheres pré e perimenopáusicas; endometriose; e afinamento endometrial antes da ablação. O depósito de três meses de 10,8 mg foi aprovado para cancro da próstata [25]. O Zoladex é atualmente comercializado nos EUA pela TerSera Therapeutics (licenciado da AstraZeneca).

Internacional. O Zoladex é aprovado em mais de 100 países em todo o mundo. Detém aprovações da EMA (União Europeia), MHRA (Reino Unido), TGA (Austrália) e numerosas outras agências reguladoras para as suas várias indicações.

Histórico de desenvolvimento. A goserelina foi originalmente desenvolvida pela ICI (Imperial Chemical Industries), que posteriormente se tornou Zeneca e depois AstraZeneca após a fusão de 1999. A designação do composto era ICI-118630. A inovadora tecnologia de administração de implantes de depósito de PLGA foi desenvolvida internamente e representou um dos primeiros sistemas de administração de fármacos por implante biodegradável comercialmente bem-sucedidos.

10. Farmacocinética

10.1 Farmacocinética em Fase de Solução

Em solução (ou seja, após a libertação do implante de depósito na circulação sistémica), a goserelina demonstra os seguintes parâmetros farmacocinéticos [11][24][25]:

| Parâmetro PK | Homens | Mulheres | |---|---|---| | Semivida de eliminação | ~4,2 horas | ~2,3 horas | | Volume de distribuição | 44,1 L | 20,3 L | | Depuração | ~121 mL/min | ~169 mL/min | | Ligação a proteínas | ~27% | ~27% | | Metabolismo | Hidrólise hepática e excreção renal | O mesmo | | Biodisponibilidade (depósito SC) | ~90% | ~90% |

A diferença sexual na semivida e depuração provavelmente reflete diferenças na composição corporal, fluxo sanguíneo renal e meio hormonal. A ligação a proteínas relativamente baixa (27%) significa que a maioria da goserelina circulante é farmacologicamente ativa [11].

10.2 Cinética de Libertação do Implante de Depósito

A farmacocinética clinicamente relevante é governada pelo perfil de libertação do implante de depósito de PLGA, em vez da eliminação intrínseca em solução [11][24][25]:

Perfil de libertação do depósito mensal de 3,6 mg:

• Fase de surto inicial (0-4 horas): Libertação rápida da superfície do implante produz uma concentração sérica máxima (Cmax) em aproximadamente 2 horas pós-implante
• Fase intermédia (dias 1-4): Níveis séricos decrescentes à medida que o fármaco da superfície é deposto e a hidratação da matriz começa
• Fase de libertação sustentada (dias 4-28): A libertação controlada da matriz de copolímero de PLGA hidratante mantém concentrações séricas de goserelina relativamente estáveis durante todo o intervalo de dosagem
• Degradação do copolímero: O copolímero de ácido D,L-láctico/ácido glicólico degrada-se por hidrólise em ácido láctico e ácido glicólico, metabolizados através do ciclo do ácido cítrico para CO2 e água. A degradação completa da matriz ocorre dentro de 2-3 meses após a implantação

Depósito de três meses de 10,8 mg: Utiliza uma formulação de PLGA modificada projetada para libertação sustentada ao longo de 12 semanas. A libertação prolongada é alcançada através de um copolímero de maior peso molecular com uma proporção diferente de lactídeo:glicolídeo, produzindo hidrólise mais lenta. A equivalência farmacodinâmica a três implantes mensais consecutivos de 3,6 mg foi confirmada por estudos de supressão de testosterona [25].

Consideração de biodisponibilidade: A biodisponibilidade de aproximadamente 90% da formulação de depósito é notavelmente alta para um produto peptídico de libertação sustentada. Isto compara favoravelmente com formulações de microesferas de PLGA de outros peptídeos (por exemplo, leuprolida LAR com biodisponibilidade de aproximadamente 80%) e reflete a absorção subcutânea eficiente da goserelina à medida que o copolímero se degrada lentamente [11].

10.3 Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção

• Absorção: Após a implantação subcutânea, a goserelina é absorvida diretamente na circulação sistémica a partir do local do depósito na parede abdominal anterior. Não ocorre metabolismo hepático de primeira passagem significativo.
• Distribuição: O volume de distribuição (44,1 L em homens) excede a água corporal total, sugerindo distribuição moderada nos tecidos para além do compartimento vascular.
• Metabolismo: A goserelina é degradada por hidrólise do resíduo modificado C-terminal (Azgly-NH2) e por peptidases hepáticas. Um metabolito principal retém atividade de ligação ao recetor de GnRH, mas com menor potência. Nenhum metabolito ativo se acumula a níveis clinicamente significativos.
• Excreção: Mais de 90% da goserelina é eliminada pelos rins, com aproximadamente 20% excretados como fármaco inalterado na urina. O restante é excretado como fragmentos peptídicos hidrolisados [11][24].
• Populações especiais: A insuficiência renal tem um efeito mínimo na depuração da goserelina devido ao papel predominante da degradação proteolítica. A insuficiência hepática também é improvável que altere significativamente a PK, dado o metabolismo não-CYP450. Não são recomendados ajustes de dose para insuficiência renal ou hepática [24][25].

11. Relações Dose-Resposta

11.1 Cinética de Supressão de Testosterona

O perfil de supressão de testosterona após o início da terapia com goserelina segue um padrão temporal bem caracterizado [12][13][24][25]:

Fase 1 -- Surto de testosterona (Dias 1-7):

• A goserelina estimula inicialmente a libertação de LH/FSH da hipófise (efeito agonista)
• A testosterona aumenta em 40-80% acima do basal, atingindo o pico aproximadamente no dia 3-5
• Os níveis máximos de testosterona podem atingir 800-1200 ng/dL em homens com níveis basais de 400-600 ng/dL
• Este surto é a base para a proteção contra o surto com anti-androgénios (coadministração de bicalutamida ou flutamida)

Fase 2 -- Testosterona em declínio (Dias 7-21):

• A estimulação contínua do recetor de GnRH causa internalização e supressão do recetor
• A secreção de LH e FSH diminui progressivamente
• A testosterona cai através da faixa normal em direção a níveis de castração

Fase 3 -- Níveis de castração alcançados (Dia 21-28):

• Aproximadamente 90% dos homens atingem níveis de testosterona iguais ou inferiores a 50 ng/dL (o limiar padrão de castração) até o dia 21
• Até o dia 28, 95-98% atingem níveis de castração com o depósito de 3,6 mg

Fase 4 -- Supressão sustentada (a partir do dia 28):

• A testosterona permanece em níveis de castração (tipicamente 10-30 ng/dL) durante a terapia contínua de depósito
• Ocasionalmente, podem ocorrer "rupturas" de testosterona (elevações transitórias acima de 50 ng/dL) perto do final dos intervalos de dosagem, relatadas em 2-5% dos ciclos de injeção
• O depósito de 10,8 mg de três meses mantém uma supressão equivalente a três doses mensais consecutivas de 3,6 mg

11.2 Dose-Resposta em Mulheres

Em mulheres pré-menopáusicas, a goserelina atinge a supressão do estradiol para níveis pós-menopáusicos (iguais ou inferiores a 20 pg/mL) [9][24]:

• Cronograma: A supressão do estradiol é tipicamente alcançada dentro de 3-4 semanas após o primeiro depósito
• Amenorreia: Ocorre em 90-95% das mulheres dentro de 2 meses após o início do tratamento
• Reversibilidade: A menstruação retorna dentro de 8-12 semanas após a última injeção de depósito na maioria das mulheres. A recuperação da função ovárica (documentada pelo retorno do estradiol e ovulação) ocorre tipicamente dentro de 12 semanas [9]

11.3 Dose-Resposta Clínica por Indicação

| Indicação | Dose | Ponto Final Farmacodinâmico Primário | Taxa de Resposta | |---|---|---|---| | Cancro da próstata (castração) | 3,6 mg mensal | Testosterona igual ou inferior a 50 ng/dL | ~90% até o dia 21; 95-98% até o dia 28 | | Cancro da próstata (conveniência) | 10,8 mg a cada 12 semanas | O mesmo | Equivalente a 3 doses mensais de 3,6 mg | | Cancro da mama (OFS) | 3,6 mg mensal | Estradiol igual ou inferior a 20 pg/mL | ~95% até a semana 4 | | Endometriose | 3,6 mg mensal x 6 meses | Supressão do estradiol; alívio dos sintomas | 85-95% de melhoria dos sintomas; 28% de resolução completa das lesões | | Miomas uterinos | 3,6 mg mensal x 1-2 meses | Redução do volume uterino | ~50% de redução do volume em 6 meses | | Supressão da FIV | Dose única de 3,6 mg | Supressão de LH (prevenção de pico prematuro) | Equivalente à leuprolida SC diária |

12. Eficácia Comparativa

12.1 Goserelina vs. Leuprolida (Lupron)

Os dois agonistas da GnRH mais utilizados -- goserelina e leuprolida -- partilham o mesmo mecanismo fundamental, mas diferem na formulação e em alguns resultados clínicos [13][14][19]:

| Parâmetro | Goserelina (Zoladex) | Leuprolida (Lupron) | |---|---|---| | Estrutura química | Decapeptídeo (D-Ser(tBu)6-Azgly10) | Nonapeptídeo (D-Leu6-Pro-NHEt9) | | Tipo de depósito | Implante sólido de PLGA (seringa pré-carregada) | Microesferas de PLGA (Lupron Depot) ou gel (Eligard) | | Calibre da agulha | Calibre 16 (maior; mais desconforto no local da injeção) | Calibre 20-22 (menor) | | Preparação | Nenhuma necessária (pronto a usar) | Reconstituição necessária (Depot); mistura necessária (Eligard) | | Durações de depósito disponíveis | 1 mês (3,6 mg), 3 meses (10,8 mg) | Opções de 1, 3, 4, 6 meses | | Taxa de supressão de testosterona | ~90% até o dia 21 | ~90% até o dia 21 (comparável) | | Manutenção de T igual ou inferior a 50 ng/dL | Melhor adesão ao limiar de 50 ng/dL em alguns estudos | Ligeiramente mais episódios de ruptura em alguns dados comparativos | | T igual ou inferior a 20 ng/dL (rigoroso) | Taxa inferior à triptorelina | Taxa inferior à triptorelina | | Evidência em cancro da mama | Mais extensa (ZIPP, ZEBRA, POEMS, SOFT/TEXT) | Limitada (não aprovado pela FDA para cancro da mama) | | Aprovado pela FDA para cancro da mama | Sim | Não | | Sobrevivência global (cancro da próstata) | Equivalente à orquiectomia (meta-análise) | Equivalente à orquiectomia (meta-análise) | | Perfil de eventos adversos | Equivalente de classe (fogachos, disfunção sexual, perda de DMO) | Equivalente de classe |

Diferenciador chave: A principal vantagem da goserelina é o implante pré-carregado pronto a usar que não requer reconstituição, reduzindo erros de preparação. A sua desvantagem é a agulha de maior calibre, que pode causar mais desconforto no local da injeção. A vantagem da leuprolida é a maior variedade de durações de depósito (até 6 meses) e a agulha de menor calibre [13][14].

12.2 Goserelina vs. Triptorelina (Trelstar)

| Parâmetro | Goserelina (Zoladex) | Triptorelina (Trelstar) | |---|---|---| | Durações de depósito | 1 mês, 3 meses | 1 mês, 3 meses, 6 meses | | Supressão de testosterona | Ligeiramente menos profunda que a triptorelina nos limiares mais rigorosos | Níveis mais baixos de testosterona média entre os agonistas da GnRH | | T igual ou inferior a 20 ng/dL | ~60-70% | ~75-80% (melhor da classe) | | T igual ou inferior a 50 ng/dL | ~90-95% | ~95% | | Taxa de ruptura | 2-5% por ciclo | 1-3% por ciclo | | Preparação | Nenhuma (pré-carregada) | Reconstituição necessária | | Dados de cancro da mama | Extensos (aprovado pela FDA) | Limitados |

No limiar de testosterona mais rigoroso (abaixo de 20 ng/dL), a triptorelina atinge a supressão mais profunda entre os agonistas da GnRH. No entanto, no limiar padrão de castração (igual ou inferior a 50 ng/dL), todos os três agentes têm desempenho comparável. A significância clínica de atingir níveis de testosterona abaixo de 20 versus abaixo de 50 ng/dL permanece debatida, com algumas análises retrospectivas sugerindo melhores resultados em nadirs de testosterona mais baixos [13][14].

12.3 Agonistas da GnRH (Goserelina) vs. Antagonistas da GnRH (Degarelix)

| Parâmetro | Goserelina (Agonista da GnRH) | Degarelix (Antagonista da GnRH) | |---|---|---| | Mecanismo | Supressão indireta por supressão do recetor | Supressão direta por bloqueio competitivo do recetor | | Tempo para castração | ~21 dias | ~3 dias (96,1% até o dia 3) | | Surto de testosterona | Sim (dias 1-7; requer cobertura com anti-androgénio) | Não | | Necessidade de co-terapia com anti-androgénio | Sim (primeiras 2-4 semanas) | Não | | Supressão de FSH | Incompleta (FSH residual de 1-3 mIU/mL) | Mais profunda (FSH igual ou inferior a 1 mIU/mL) | | Sobrevivência livre de progressão de PSA (estudo CS21, 1 ano) | Referência (braço leuprolida) | Superior (p=0,05) | | Reações no local de injeção | Baixas (~5%) | Altas (~40%) | | Conveniência da dosagem | Implante mensal ou trimestral | Injeção SC mensal (carga + manutenção) | | Segurança cardiovascular | Possível aumento do risco CV (controverso) | Possível menor risco CV em DCV preexistente (análise combinada); estudo PRONOUNCE inconclusivo |

A ausência de surto de testosterona torna o degarelix preferível em cenários clínicos onde o surto é perigoso: compressão iminente da medula espinhal, obstrução urinária grave ou metástases ósseas de grande volume com risco de fratura patológica [13].

13. Perfil de Segurança Aprimorado

13.1 Frequência Abrangente de Eventos Adversos

Dados de ensaios clínicos combinados e informações de prescrição [9][24][25]:

| Evento Adverso | Frequência (Homens) | Frequência (Mulheres) | Mecanismo | |---|---|---|---| | Fogachos | 57-75% | 70-80% | Privação de estrogénio/testosterona | | Disfunção sexual | 45-60% | 30-40% (diminuição da libido) | Estado hipogonadal | | Dor de cabeça | 5-10% | 15-25% | Desconhecido; possivelmente retirada de estrogénio | | Dor/hematoma no local da injeção | 10-15% | 10-15% | Agulha de calibre 16, colocação do implante | | Depressão/alterações de humor | 5-15% | 10-20% | Privação hormonal | | Fadiga | 10-20% | 15-25% | Hipogonadismo | | Ganho de peso | 5-10% | 5-10% | Alterações metabólicas da privação hormonal | | Ginecomastia | 5-10% | N/A | Proporção alterada de androgénio:estrogénio | | Dor óssea (surto tumoral) | 5-10% (primeiras 2 semanas) | Raro | Surto de testosterona/estradiol | | Cistos ovarianos | N/A | 5-10% (primeiro mês) | Surto inicial de FSH |

13.2 Densidade Mineral Óssea -- Avaliação Quantitativa

A perda de DMO é a preocupação de segurança a longo prazo mais significativa com a terapia de goserelina [20][21]:

Em mulheres (endometriose/miomas):

• A DMO da coluna lombar diminui 4-6% após 6 meses de goserelina
• A DMO do quadril diminui 2-3% após 6 meses
• A recuperação é incompleta: aproximadamente 50-75% da DMO perdida é recuperada dentro de 12-24 meses após a cessação
• A terapia de reposição (acetato de noretindrona 5 mg/dia) reduz a perda de DMO para 1-2%, preservando a eficácia terapêutica

Em homens (cancro da próstata, longo prazo):

• Perda anual de DMO da coluna lombar de 2-3% durante o primeiro ano de ADT
• Perda cumulativa de 6-10% após 3 anos de terapia contínua
• Risco de fratura aumentado em 20-45% (Shahinian et al.: 19,4% vs 12,6% em 5 anos, p=0,001) [20]
• Bisfosfonatos (ácido zoledrónico 4 mg IV anualmente) ou denosumabe (60 mg SC a cada 6 meses) previnem eficazmente a perda óssea relacionada com ADT

13.3 Risco Cardiovascular -- Evidência Atual

A segurança cardiovascular da goserelina e de outros agonistas da GnRH tem sido extensivamente debatida [15][16]:

• Análise do RTOG 85-31 (Efstathiou et al. 2009): Nenhum aumento significativo na mortalidade cardiovascular com goserelina adjuvante após radiação para cancro da próstata (mortalidade CV cumulativa a 10 anos 8,4% vs 11,0%, p=0,17) [15]
• Atualização de rotulagem da FDA (2010): Adicionou risco potencial aumentado de diabetes, enfarte do miocárdio, morte súbita cardíaca e AVC com a terapia com agonista da GnRH com base em dados epidemiológicos combinados [16]
• Associação com síndrome metabólica: O hipogonadismo induzido por ADT causa aumento do colesterol total (10-15%), triglicerídeos (20-25%), resistência à insulina e adiposidade visceral -- todos contribuindo para o risco cardiovascular [16]
• Recomendações atuais: Avaliação do risco cardiovascular antes de iniciar a ADT; otimização de fatores de risco modificáveis; monitorização contínua de parâmetros metabólicos; antagonistas da GnRH podem ser preferidos em homens com doença cardiovascular preexistente (com base na análise combinada de Albertsen, embora o PRONOUNCE tenha sido inconclusivo)

13.4 Protocolo de Manejo do Surto Tumoral

O surto de testosterona nas primeiras 1-2 semanas requer manejo ativo em pacientes com cancro da próstata [13][24]:

• Abordagem padrão: Iniciar bicalutamida 50 mg por via oral diariamente pelo menos 3 dias antes do primeiro depósito de goserelina; continuar por 2-4 semanas após a inserção do depósito
• Alternativa: Flutamida 250 mg três vezes ao dia pelo mesmo período
• Pacientes de alto risco (risco de compressão da medula espinhal, obstrução grave): Considerar iniciar a terapia com um antagonista da GnRH (degarelix) para evitar completamente o surto
• Monitorização: PSA e sintomas devem ser avaliados em 2-4 semanas para confirmar a queda da testosterona e a melhoria dos sintomas

13.5 Fertilidade e Reversibilidade

A supressão gonadal induzida por goserelina é reversível após a descontinuação [5][9]:

• Mulheres: Retorno da menstruação em 8-12 semanas (mediana). A fertilidade (ovulação) recupera dentro de 3-6 meses na maioria das mulheres. O estudo POEMS demonstrou que a goserelina durante a quimioterapia preservou a fertilidade e aumentou as taxas de gravidez pós-tratamento (21% vs 11%) [5]
• Homens: A recuperação da testosterona para níveis eugonadais (acima de 230 ng/dL) ocorre dentro de 8-24 semanas após o último depósito. A recuperação da espermatogénese é mais variável (3-12 meses) e pode ser incompleta em homens mais velhos ou após ADT prolongada (superior a 2 anos)

14. Peptídeos Relacionados

See also: Leuprolide (Lupron)

15. Referências

1. [1] Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al. (1997). Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Trial 85-31 of Adjuvant Goserelin in Locally Advanced Prostate Cancer. J Clin Oncol. DOI PubMed
2. [2] Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, et al. (2005). Androgen Suppression Adjuvant to Definitive Radiotherapy in Prostate Carcinoma -- Long-Term Results of Phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys. DOI PubMed
3. [3] Hackshaw A, Baum M, Fornander T, et al. (2006). Adjuvant Goserelin in Pre-menopausal Patients with Early Breast Cancer -- Results from the ZIPP Study. Eur J Cancer. DOI PubMed
4. [4] Hackshaw A, Baum M, Fornander T, et al. (2009). Long-term Effectiveness of Adjuvant Goserelin in Premenopausal Women with Early Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. DOI PubMed
5. [5] Moore HCF, Unger JM, Phillips KA, et al. (2015). Goserelin for Ovarian Protection during Breast-Cancer Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med. DOI PubMed
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7. [7] West CP, Lumsden MA, Lawson S, et al. (1988). Goserelin Therapy Before Surgery for Uterine Fibroids. Lancet. DOI PubMed
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9. [9] Cetin I, Cozzi V, Antonazzo P. (1996). Goserelin -- A Review of Its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Benign Gynaecological Disorders. Drugs. DOI PubMed
10. [10] Cheer SM, Plosker GL, Simpson D, Wagstaff AJ. (2005). Goserelin: A Review of Its Use in the Treatment of Early Breast Cancer. Drugs. DOI PubMed
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25. [25] U.S. Food and Drug Administration. (2025). ZOLADEX (goserelin implant) 10.8 mg -- Prescribing Information. FDA Label. PubMed