Irisin

1. Visão Geral

A irisina é uma miocina induzida pelo exercício, com aproximadamente 112 aminoácidos (~12 kDa não glicosilada), produzida por clivagem proteolítica da proteína transmembranar FNDC5 (domínio de fibronectina tipo III contendo proteína 5) [1]. Foi descoberta em 2012 por Pontus Bostrom, Bruce Spiegelman e colegas do Dana-Farber Cancer Institute e da Harvard Medical School, em um artigo marco na Nature que identificou a irisina como o elo molecular entre o exercício físico e os benefícios metabólicos da ativação da gordura marrom [1]. O peptídeo foi nomeado em homenagem a Íris, a deusa mensageira grega, refletindo seu papel como um mensageiro hormonal liberado pelo músculo para se comunicar com tecidos distantes.

A descoberta surgiu da investigação do PGC-1alfa (coativador transcricional 1-alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama), um coativador transcricional conhecido por ser regulado positivamente no músculo esquelético durante o exercício. Bostrom et al. descobriram que o PGC-1alfa impulsiona a expressão do FNDC5, uma proteína transmembranar tipo I que é subsequentemente clivada proteoliticamente para liberar a irisina na circulação [1]. Uma vez secretada, a irisina atua no tecido adiposo branco para induzir um fenótipo de "browning" - convertendo células de gordura branca que armazenam energia em adipócitos bege termogênicos ativos através da regulação positiva do UCP1 (proteína desacopladora 1) e outros genes termogênicos [1]. Este processo aumenta o gasto de energia sem exigir mudanças na atividade física ou ingestão alimentar.

Em 2018, Kim et al. identificaram os receptores de integrina alfaV (especificamente alfaVbeta5) como o receptor funcional através do qual a irisina sinaliza em osteócitos e adipócitos, resolvendo uma questão de longa data na área [6]. A estrutura cristalina da irisina, resolvida com resolução de 2,28 Angstroms por Schumacher et al. (2013), revelou um novo domínio semelhante ao FNIII que forma um dímero de folha beta intersubunitro sem precedentes (PDB: 4LSD), sugerindo que o dímero é a unidade de sinalização funcional [5].

O entusiasmo inicial em torno da descoberta da irisina foi temperado por controvérsias significativas. Timmons et al. (2012) questionaram se o FNDC5 respondia ao exercício em humanos com base em reanálise transcriptômica [4], e Albrecht et al. (2015) demonstraram que anticorpos comerciais usados em kits de ELISA para irisina exibiam reatividade cruzada proeminente com proteínas não específicas, levantando dúvidas sobre a maioria dos estudos clínicos anteriores [3]. Essa controvérsia foi substancialmente resolvida por Jedrychowski et al. (2015), que empregaram espectrometria de massa tandem direcionada com padrões internos marcados isotopicamente para confirmar definitivamente que a irisina circula no plasma humano em aproximadamente 3,6 ng/mL em indivíduos sedentários, aumentando para aproximadamente 4,3 ng/mL após treinamento intervalado aeróbico [2].

Além do "browning" da gordura, a irisina tem sido demonstrada como exercendo efeitos pleiotrópicos no metabolismo ósseo (estimulando a diferenciação de osteoblastos e prevenindo a perda óssea) [6][11], neuroproteção (aumentando a expressão de BDNF no hipocampo e resgatando déficits cognitivos em modelos de doença de Alzheimer) [7][8][9], cardioproteção (protegendo contra lesão de isquemia-reperfusão) [17] e potencialmente atividade antitumoral [19]. Os níveis circulantes de irisina são reduzidos na obesidade, diabetes tipo 2 e envelhecimento, posicionando a irisina como um biomarcador e um potencial alvo terapêutico para doenças metabólicas e relacionadas ao envelhecimento [14][16]. Nenhuma terapia baseada em irisina entrou em ensaios clínicos em humanos até março de 2026.

Identidade Molecular

glicoproteína de ~112 aminoácidos clivada do ectodomínio de FNDC5

Peso Molecular

~12 kDa (não glicosilada); ~20-32 kDa (formas glicosiladas)

Proteína Precursora

FNDC5 (Proteína contendo domínio tipo III de fibronectina 5)

Descoberta

Bostrom et al. 2012, Laboratório Spiegelman, Harvard/Dana-Farber

Mecanismo Primário

Conversão de gordura branca em marrom via regulação positiva de UCP1; sinaliza através de receptores de integrina alphaV

Tecidos-Alvo Principais

Tecido adiposo branco, osso, cérebro (hipocampo), músculo esquelético, coração

Níveis Circulantes

~3,6 ng/mL (sedentário); ~4,3 ng/mL (pós-exercício) -- medido por espectrometria de massa em tandem

Status FDA

Não aprovado para uso terapêutico

Estrutura Cristalina

Resolvida a 2,28 A; domínio semelhante a FNIII formando um novo dímero de folha beta inter-subunidades (PDB: 4LSD)

2. Biologia Molecular e Estrutura

2.1 Gene FNDC5 e Códon de Início Não Canônico

A irisina é codificada pelo gene FNDC5 (também conhecido como FRCP2 ou PeP) localizado no cromossomo 1 em humanos [1]. O gene codifica uma proteína precursora transmembranar tipo I de 212 aminoácidos, consistindo em um peptídeo sinal, um domínio de fibronectina tipo III (FNIII), um peptídeo conector, um domínio transmembranar e uma curta cauda citoplasmática [1][5].

Uma fonte de controvérsia inicial foi a observação de que o gene FNDC5 humano utiliza um códon de início ATA incomum (em vez do canônico ATG), que foi inicialmente argumentado como tornando a irisina não funcional em humanos [3][4]. No entanto, Jedrychowski et al. (2015) demonstraram definitivamente que o FNDC5 é de fato traduzido a partir deste códon de início não canônico em humanos, embora potencialmente com menor eficiência do que em camundongos, onde o ATG é usado [2]. Códon de início não canônicos são reconhecidos em aproximadamente 44 genes humanos e não impedem a produção de proteína funcional [2].

2.2 Clivagem Proteolítica e Liberação de Irisina

A irisina é gerada pela clivagem proteolítica do ectodomínio do FNDC5, liberando o domínio FNIII extracelular como uma glicoproteína solúvel de ~112 aminoácidos [1]. A protease exata responsável por essa clivagem não foi definitivamente identificada, embora a ADAM10 (proteína contendo domínio de desintegrina e metaloproteinase 10) tenha sido proposta como candidata. O local de clivagem está localizado entre o domínio FNIII e a âncora transmembranar, liberando o ectodomínio no espaço extracelular e na circulação [1].

O peptídeo de irisina liberado tem um peso molecular não glicosilado de aproximadamente 12 kDa, mas circula em formas glicosiladas variando de aproximadamente 20-32 kDa, dependendo do grau de glicosilação N-ligada [2][5]. A glicosilação não afeta a capacidade da irisina de formar dímeros, mas pode influenciar sua estabilidade e meia-vida na circulação [5].

2.3 Estrutura Cristalina

Schumacher et al. (2013) resolveram a estrutura tridimensional da irisina com resolução de 2,28 Angstroms (PDB: 4LSD) [5]. A estrutura revelou:

• Um domínio semelhante ao FNIII N-terminal adotando uma dobra de sanduíche beta característica da superfamília de fibronectina tipo III
• Uma cauda C-terminal flexível sem estrutura secundária definida
• Um novo dímero contínuo de folha beta intersubunitro -- duas moléculas de irisina se emparelham para formar um dímero através de ligação de hidrogênio direta de folha beta entre seus domínios FNIII, criando uma folha beta contínua que abrange ambas as subunidades [5]

Esta configuração dimérica era sem precedentes entre todas as proteínas FNIII conhecidas, que tipicamente dimerizam através de contatos de cadeia lateral em vez de extensão direta de folha beta da cadeia principal [5]. A estrutura dimérica pré-formada tem implicações para a ativação do receptor, potencialmente permitindo o engajamento bivalente de complexos receptores de integrina em células-alvo.

2.4 Receptor de Integrina AlfaV

O receptor da irisina permaneceu desconhecido por seis anos após sua descoberta, até que Kim et al. (2018) identificaram integrinas da classe alfaV como receptores funcionais da irisina usando uma abordagem imparcial [6]. Especificamente:

• A irisina se liga a complexos de integrina alfaVbeta5 em osteócitos e adipócitos
• Estudos biofísicos (espectrometria de massa de troca hidrogênio-deutério) mapearam as superfícies de interação entre a irisina e o receptor de integrina
• A inibição química das integrinas alfaV com echistatina ou peptídeos RGD bloqueou a sinalização da irisina em osteócitos
• A deleção genética de FNDC5 (e, portanto, de irisina) preveniu completamente a perda óssea induzida por ovariectomia em camundongos [6]

Esta identificação do receptor colocou a sinalização da irisina dentro da estrutura mais ampla de sinalização de integrinas e abriu novos caminhos para a compreensão das respostas específicas de tecidos à irisina, pois diferentes combinações heterodiméricas de alfaV (alfaVbeta1, alfaVbeta3, alfaVbeta5, alfaVbeta6, alfaVbeta8) são expressas em padrões de tecidos distintos.

3. Mecanismo de Ação

3.1 Conversão de Gordura Branca para Marrom e Termogênese

O mecanismo canônico da irisina centra-se em sua capacidade de impulsionar o "browning" do tecido adiposo branco [1]. Após a ligação aos receptores de integrina alfaV em adipócitos brancos, a irisina ativa uma cascata de sinalização intracelular que resulta em:

• Regulação positiva do UCP1: A irisina induz a expressão da proteína desacopladora 1, a proteína característica de adipócitos marrons e bege que dissipa o gradiente de prótons mitocondrial como calor em vez de ATP [1][15]
• Ativação do programa de genes termogênicos: Além do UCP1, a irisina regula positivamente um amplo painel de genes termogênicos, incluindo Cidea, Dio2, Elovl3, Cox7a1 e Otop1, impulsionando coletivamente os adipócitos brancos em direção a um fenótipo bege/marrom [1]
• Aumento do gasto de energia: Elevações modestas (3-4 vezes) na irisina circulante aumentaram o gasto de energia de corpo inteiro em camundongos sem alterações na atividade física ou ingestão alimentar [1]
• Aumento da lipólise: A irisina simultaneamente estimula a mobilização de lipídios dos adipócitos, fornecendo substrato para a termogênese e reduzindo a massa gorda [15]
• Melhora metabólica: Em camundongos obesos alimentados com dieta rica em gordura, a irisina reduziu o peso corporal, melhorou a tolerância à glicose e aumentou a sensibilidade à insulina [1]

Perez-Sotelo et al. (2017) forneceram evidências complementares de perda de função, demonstrando que a ablação genética de FNDC5/irisina em adipócitos reduziu a termogênese e aumentou a adipogênese, confirmando o papel da irisina como um regulador endógeno do eixo gordura branca-marrom [18].

3.2 Eixo Exercício-PGC-1alfa-FNDC5

A produção de irisina é impulsionada pelo eixo de sinalização exercício-PGC-1alfa [1][7]:

1. Estímulo do exercício: Tanto o exercício de endurance quanto o agudo ativam o PGC-1alfa no músculo esquelético através de sinalização dependente de AMPK, p38 MAPK e cálcio
2. Transcrição do FNDC5: O PGC-1alfa coativa a transcrição do gene FNDC5, aumentando a proteína FNDC5 na membrana da célula muscular
3. Clivagem proteolítica: O FNDC5 é clivado por uma protease associada à membrana, liberando o ectodomínio da irisina
4. Circulação sistêmica: A irisina entra na corrente sanguínea, onde a espectrometria de massa confirmou que o exercício aeróbico aumenta os níveis circulantes de aproximadamente 3,6 para 4,3 ng/mL [2]
5. Sinalização em tecidos-alvo: A irisina circulante engaja receptores de integrina alfaV em adipócitos, osteócitos, neurônios e cardiomiócitos [6]

Huh et al. (2012) demonstraram que os níveis circulantes de irisina foram significativamente aumentados em 30 minutos de exercício agudo em humanos, apoiando um mecanismo de liberação rápida [12]. No entanto, a resposta do mRNA do FNDC5 ao treinamento de exercício crônico foi variável entre os estudos, sugerindo que a regulação pós-transcricional (incluindo eficiência de clivagem e estabilidade da proteína) pode ser mais importante do que a regulação transcricional para a produção de irisina a longo prazo [12][13].

3.3 Sinalização Neuroprotetora via BDNF

A irisina exerce potentes efeitos neuroprotetores principalmente através da regulação positiva do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em neurônios hipocampais [7][8][9]:

• Via PGC-1alfa/FNDC5/BDNF: Wrann et al. (2013) demonstraram que o exercício eleva a expressão de FNDC5 no hipocampo através do PGC-1alfa, e que o FNDC5 neuronal induz diretamente a expressão gênica de BDNF [7]. A entrega periférica de FNDC5 via vetores adenovirais também aumentou o BDNF hipocampal, confirmando que a irisina circulante pode agir centralmente [7].
• Resgate da doença de Alzheimer: Lourenco et al. (2019) mostraram que os níveis de FNDC5/irisina são reduzidos em cérebros e líquido cefalorraquidiano de pacientes com doença de Alzheimer. A redução da expressão de FNDC5/irisina no cérebro prejudicou a potenciação de longo prazo e a memória de reconhecimento de objetos novos em camundongos saudáveis. Criticamente, o aumento dos níveis de irisina no cérebro resgatou a plasticidade sináptica e os déficits de memória em modelos de camundongos com DA, estabelecendo o FNDC5/irisina como um mediador chave dos benefícios cognitivos do exercício [8].
• Correlações no LCR: Em pacientes humanos, a irisina no LCR correlacionou-se positivamente com BDNF, beta-amiloide 42 e escores cognitivos (MMSE), mas não com tau, sugerindo uma ligação específica com a patologia amiloide e a reserva cognitiva [10].
• Regulador crítico da cognição: Islam et al. (2021) usaram camundongos com deleção global de FNDC5 para demonstrar que a irisina é necessária e suficiente para os benefícios cognitivos induzidos pelo exercício. A deleção de FNDC5 prejudicou a função cognitiva, e a administração de irisina circulante resgatou esses déficits [9].

4. Aplicações Pesquisadas

4.1 Termogênese e Obesidade

Nível de evidência: Pré-clínico (estudos em animais) com dados correlativos em humanos

A descoberta original estabeleceu a irisina como um potente impulsionador da termogênese adaptativa através da conversão de gordura branca em marrom [1]. Em camundongos, a entrega de FNDC5 por adenovírus produzindo elevação de 3-4 vezes na irisina aumentou o gasto de energia corporal total e causou perda de peso modesta, mas significativa, em animais com obesidade induzida por dieta, com melhora da homeostase da glicose e redução da insulina em jejum [1]. Vliora et al. (2022) confirmaram o mecanismo celular direto, mostrando que a irisina aumenta a expressão de UCP1 e estimula a lipólise em adipócitos 3T3-L1 [15].

Em estudos correlativos clínicos em humanos, os níveis circulantes de irisina mostram uma relação inversa com a obesidade e a síndrome metabólica. Uma revisão sistemática de 2023 por Pinho-Junior et al. examinou a relação entre irisina sérica e distúrbios cardiometabólicos na obesidade, encontrando associações consistentes entre níveis mais baixos de irisina e perfis metabólicos adversos [21]. Polyzos et al. (2018) revisaram evidências de que os níveis de irisina são reduzidos na obesidade, diabetes tipo 2 e síndrome metabólica, propondo a irisina como um biomarcador e um potencial alvo terapêutico [14].

No entanto, a magnitude da elevação da irisina induzida pelo exercício em humanos (aumento de aproximadamente 20% de 3,6 para 4,3 ng/mL) é consideravelmente mais modesta do que os aumentos de 3-4 vezes alcançados experimentalmente em camundongos [2], levantando questões sobre se as flutuações fisiológicas da irisina em humanos são suficientes para impulsionar um "browning" significativo do tecido adiposo branco.

4.2 Metabolismo Ósseo

Nível de evidência: Pré-clínico (estudos em animais)

A irisina exerce efeitos anabólicos no osso através de seu receptor de integrina alfaV [6][11]:

• Formação óssea cortical: Colaianni et al. (2015) demonstraram que a irisina em baixa dose (100 ug/kg semanalmente) aumentou a densidade mineral óssea cortical e influenciou positivamente a geometria óssea em camundongos jovens, estabelecendo uma ação anabólica previamente desconhecida desta miocina no esqueleto [11].
• Prevenção da perda óssea: Kim et al. (2018) mostraram que a ablação genética de FNDC5 preveniu completamente a perda óssea induzida por ovariectomia, e que a irisina recombinante a 100 ug/kg semanalmente aumentou a massa óssea cortical [6]. A inibição da integrina alfaV bloqueou a sinalização da irisina em osteócitos, confirmando o mecanismo do receptor.
• Estimulação de osteoblastos: A irisina promove a diferenciação e mineralização de osteoblastos, ao mesmo tempo que aumenta a sobrevivência de osteócitos através de sinalização mediada por integrinas [6][11].

Essas descobertas fornecem um mecanismo molecular para a observação clínica bem estabelecida de que o exercício de sustentação de peso protege contra a osteoporose, com a irisina servindo como o mensageiro músculo-osso. A ação dupla no tecido adiposo (reduzindo a massa gorda) e no osso (aumentando a massa óssea) torna a irisina de particular interesse para condições como obesidade osteoporótica e perda óssea sarcopênica.

4.3 Neuroproteção e Doença de Alzheimer

Nível de evidência: Pré-clínico (estudos em animais) com dados de biomarcadores em humanos

O papel neuroprotetor da irisina representa uma das áreas mais ativamente investigadas da pesquisa sobre irisina [7][8][9][10]:

• Wrann et al. (2013) estabeleceram que o exercício induz BDNF hipocampal através de uma via PGC-1alfa/FNDC5, ligando a miocina à sinalização neurotrófica no cérebro, centro da memória [7].
• Lourenco et al. (2019) demonstraram na Nature Medicine que os níveis de FNDC5/irisina são diminuídos em cérebros de pacientes com DA e que o aumento da irisina cerebral resgata a plasticidade sináptica e a memória em modelos de camundongos com DA [8].
• Lourenco et al. (2020) mostraram em humanos que a irisina no LCR correlaciona-se positivamente com BDNF, beta-amiloide 42 e escores cognitivos MMSE, sugerindo relevância clínica do eixo irisina-BDNF na progressão da doença de Alzheimer [10].
• Islam et al. (2021) forneceram evidências genéticas definitivas usando camundongos com deleção de FNDC5 que a irisina é um mediador crítico e não redundante dos benefícios cognitivos induzidos pelo exercício [9].

Essas linhas convergentes de evidências de estudos moleculares, animais e humanos posicionam a irisina como um alvo promissor para terapêuticas de doenças neurodegenerativas, especialmente dada a robusta evidência epidemiológica de que o exercício físico reduz o risco de doença de Alzheimer.

4.4 Cardioproteção

Nível de evidência: Pré-clínico (estudos em animais e in vitro)

A irisina demonstra propriedades cardioprotetoras em múltiplos modelos de lesão cardíaca [17]:

• A irisina protege o coração contra lesão de isquemia-reperfusão através de um mecanismo dependente de SOD2 (superóxido dismutase 2) mitocondrial, reduzindo o tamanho do infarto e melhorando a função cardíaca [17].
• A irisina melhora a fibrose cardíaca induzida por doxorrubicina, visando a transição endotelial para mesenquimal.
• Em cardiomiócitos H9c2, a irisina melhora a função mitocondrial e reduz o estresse oxidativo.

Os efeitos cardioprotetores da irisina alinham-se com os benefícios cardiovasculares bem conhecidos do exercício regular e sugerem que a irisina pode mediar parcialmente esses benefícios no nível molecular. Níveis mais baixos de irisina foram associados a um risco cardiovascular aumentado em estudos correlativos clínicos [21].

4.5 Biologia do Câncer

Nível de evidência: Pré-clínico inicial (estudos in vitro)

Evidências emergentes sugerem que a irisina pode possuir propriedades antitumorais [19]:

• Cao et al. (2025) demonstraram que a irisina exibe efeitos anticâncer em células de câncer de colo de útero, inibindo a proliferação, invasão e migração, e modulando a polarização de macrófagos associados a tumores [19].
• Estudos adicionais exploraram os efeitos da irisina no câncer de ovário através da regulação do metabolismo lipídico e das vias de ferroptose.

Esta área de pesquisa ainda está em seus estágios iniciais, e a relevância fisiológica dos efeitos antitumorais da irisina em concentrações circulantes ainda precisa ser estabelecida. A ligação exercício-prevenção do câncer fornece uma justificativa biológica para investigar a irisina em oncologia.

5. Controvérsia e Validação

A história da irisina inclui uma das controvérsias científicas mais notáveis da endocrinologia recente. O debate progrediu através de três fases:

5.1 Ceticismo Inicial (2012)

Meses após a descoberta de Bostrom et al., Timmons et al. (2012) publicaram um comentário na Nature questionando se o FNDC5 é um gene responsivo ao exercício em humanos [4]. Sua reanálise de dados de microarray de múltiplos coortes de treinamento de exercício humano não encontrou aumento significativo no mRNA de FNDC5, sugerindo que os achados em camundongos podem não se traduzir para humanos [4].

5.2 Crise dos Anticorpos (2013-2015)

A controvérsia se aprofundou quando Albrecht et al. (2015) avaliaram sistematicamente anticorpos comerciais e kits de ELISA usados para detecção de irisina [3]. Eles descobriram:

• Anticorpos comerciais de irisina exibiram reatividade cruzada proeminente com proteínas não específicas em soros humanos e animais
• Nenhuma banda imuno-reativa do peso molecular esperado da irisina foi detectável em amostras biológicas
• Kits de ELISA que haviam sido usados em centenas de estudos publicados estavam produzindo resultados não confiáveis

Os autores concluíram que seus resultados "colocam em questão todos os dados anteriores obtidos com kits de ELISA comerciais para irisina" [3]. Agravando isso, o códon de início ATA não canônico no gene FNDC5 humano levantou preocupações teóricas de que a irisina poderia não ser eficientemente produzida em humanos.

5.3 Resolução por Espectrometria de Massa (2015)

A controvérsia foi substancialmente resolvida por Jedrychowski et al. (2015), que empregaram espectrometria de massa tandem direcionada -- uma técnica analítica padrão-ouro independente da especificidade do anticorpo -- com padrões internos de peptídeos marcados isotopicamente para detectar e quantificar definitivamente a irisina no plasma humano [2]. Principais descobertas:

• A irisina humana é de fato traduzida a partir do códon de início ATA não canônico
• A irisina circula em aproximadamente 3,6 ng/mL em indivíduos sedentários
• O treinamento intervalado aeróbico aumenta a irisina para aproximadamente 4,3 ng/mL
• Os dados de espectrometria de massa foram inequívocos e reproduzíveis

Este estudo foi fundamental porque confirmou a existência e a resposta ao exercício da irisina em humanos usando uma metodologia imune aos problemas de especificidade de anticorpos que haviam prejudicado a área. Embora as concentrações absolutas medidas fossem mais baixas do que as relatadas por muitos estudos anteriores baseados em ELISA (consistente com a reatividade cruzada de anticorpos identificada por Albrecht et al.), a realidade biológica da irisina circulante foi firmemente estabelecida [2].

Após a resolução, a área avançou com métodos de detecção aprimorados, embora muitos estudos clínicos ainda dependam de medições baseadas em ELISA que devem ser interpretadas com cautela, dadas as limitações documentadas dos anticorpos [13].

6. Comparação com Outras Miocinas

A irisina pertence a uma família crescente de miocinas induzidas pelo exercício -- moléculas de sinalização liberadas do músculo esquelético durante a contração que mediam os efeitos sistêmicos da atividade física [20]. Comparações chave incluem:

| Miocina | Fonte | Estímulo Primário | Alvos Principais | Função Distintiva | |---------|--------|-----------------|-------------|---------------------| | Irisina | Músculo esquelético (clivagem de FNDC5) | Exercício de endurance via PGC-1alfa | Adiposo, ósseo, cerebral, cardíaco | Conversão de gordura branca para marrom via UCP1 | | IL-6 | Músculo esquelético, células imunes | Exercício agudo (rápido, transitório) | Fígado, adiposo, sistema imune | Mobilização de glicose, anti-inflamatório no contexto do exercício | | Miostatina | Músculo esquelético | Constitutiva (suprimida pelo exercício) | Músculo esquelético, adiposo | Regulador negativo do crescimento muscular; regulação oposta à irisina | | BDNF | Cérebro, músculo esquelético | Exercício, atividade neuronal | Neurônios, sinapses | Plasticidade sináptica, neurogênese (regulador upstream da irisina) | | Meteorina-like (Metrnl) | Músculo esquelético, adiposo | Exercício, exposição ao frio | Adiposo, células imunes | Sinalização de "browning" e anti-inflamatória via eosinófilos | | BAIBA | Músculo esquelético | Exercício via PGC-1alfa | Adiposo, ósseo, fígado | Ácido beta-aminoisobutírico; "browning", oxidação de gordura hepática | | MOTS-c | Mitocôndria | Exercício, estresse metabólico | Músculo esquelético, adiposo | Peptídeo derivado de mitocôndria; ativação de AMPK via ciclo do folato |

A irisina se distingue de outras miocinas por seu mecanismo único de "browning" do tecido adiposo branco através da indução direta de UCP1, sua identificação de receptor (integrinas alfaV) e sua ação dupla tanto no tecido adiposo quanto no metabolismo ósseo [6][20]. Ao contrário da IL-6, que aumenta agudamente e transitoriamente durante o exercício, a irisina mostra uma resposta de elevação mais sustentada que se correlaciona com adaptações crônicas ao treinamento de exercício. O eixo irisina-BDNF representa uma via de sinalização inter-órgãos única que liga a contração muscular à saúde cerebral através de um mecanismo molecular definido [7][9].

7. Associações Clínicas

7.1 Obesidade e Diabetes Tipo 2

Estudos clínicos relatam consistentemente níveis mais baixos de irisina circulante em pacientes com obesidade e diabetes tipo 2 em comparação com controles saudáveis [14][21]. Polyzos et al. (2018) revisaram evidências de que a irisina se correlaciona negativamente com IMC, glicose em jejum, HbA1c e índices de resistência à insulina (HOMA-IR) [14]. Perakakis et al. (2017) forneceram uma avaliação abrangente do papel da irisina na homeostase da glicose, observando tanto a promessa quanto os desafios de medição em estudos clínicos [13].

No entanto, a direção da relação irisina-obesidade é complexa. Alguns estudos transversais relataram níveis elevados de irisina na obesidade (potencialmente refletindo secreção compensatória da massa muscular aumentada), enquanto outros relatam níveis diminuídos, provavelmente refletindo diferenças na metodologia do ensaio, populações de pacientes e o grau de disfunção metabólica [13][14].

7.2 Sarcopenia e Envelhecimento

Os níveis de irisina diminuem com o envelhecimento, paralelamente à perda relacionada à idade de massa muscular e capacidade de exercício [16]. Zhang et al. (2022) revisaram evidências de que esse declínio contribui para a deterioração metabólica relacionada à idade em tecidos adiposo, ósseo, cerebral e cardiovascular [16]. O eixo exercício-irisina-tecido-alvo pode explicar parcialmente por que a atividade física preserva a saúde metabólica durante o envelhecimento, e por que o envelhecimento sedentário está associado a um declínio acelerado [16].

7.3 Doença Cardiovascular

Níveis mais baixos de irisina foram associados a um risco cardiovascular aumentado em vários coortes clínicos [21]. Dado os efeitos cardioprotetores demonstrados da irisina em modelos pré-clínicos (proteção contra isquemia-reperfusão, atividade antifibrótica, proteção mitocondrial) [17], essas associações sugerem uma relação causal potencial, embora isso ainda precise ser estabelecido através de estudos intervencionistas.

8. Resumo de Evidências Clínicas

9. Dosagem em Pesquisa

A tabela a seguir resume as doses usadas em estudos pré-clínicos publicados. Estas não são recomendações terapêuticas. A irisina não é aprovada para uso humano, e nenhum estudo de dosagem em humanos foi publicado. As abordagens de dosagem variaram consideravelmente entre os estudos, refletindo a ausência de formulações padronizadas.

10. Segurança e Efeitos Colaterais

Perfil de Segurança Pré-clínico

A irisina é um peptídeo endógeno produzido naturalmente por clivagem proteolítica do FNDC5 no músculo esquelético e presente na circulação humana, o que fornece uma vantagem teórica de segurança em relação a compostos sintéticos [1][2]. Em estudos publicados em animais, nenhum efeito adverso significativo foi relatado com a administração exógena de irisina, seja entregue via superexpressão de FNDC5 por adenovírus [1], injeção de proteína recombinante [6][11], ou infusão intracerebroventricular [8].

Riscos e Considerações Desconhecidos

Apesar do perfil pré-clínico favorável, permanecem incertezas significativas de segurança:

• Sem ensaios clínicos em humanos: A segurança, farmacocinética, meia-vida e farmacodinâmica da irisina exógena em humanos não foram avaliadas sistematicamente. A irisina circulante em humanos está na faixa de ng/mL baixa [2], e as consequências da dosagem farmacológica são totalmente desconhecidas.
• Pleiotropia da sinalização de integrinas: Como a irisina sinaliza através de integrinas alfaV que são expressas em muitos tecidos e estão envolvidas na angiogênese, fibrose e biologia tumoral, a elevação sistêmica da irisina poderia teoricamente ter efeitos não intencionais na cicatrização de feridas, remodelação tecidual ou progressão do câncer.
• Desafios de medição: Os problemas documentados com anticorpos comerciais de irisina [3] significam que estudos de segurança pré-clínicos que dependem de medições farmacocinéticas baseadas em ELISA podem ter dados de exposição imprecisos.
• Incerteza da biologia do câncer: Embora evidências emergentes sugiram efeitos antitumorais [19], o papel da sinalização de integrinas na progressão do câncer levanta preocupações teóricas sobre potenciais efeitos pró-tumorais em certos tipos de câncer que requerem investigação adicional.
• Interações medicamentosas: Não há dados sobre interações entre irisina exógena e medicamentos para diabetes, osteoporose, doenças cardiovasculares ou neurodegeneração -- as próprias condições para as quais a terapia com irisina é proposta.
• Efeitos ósseos a longo prazo: Embora a administração de irisina a curto prazo aumente a massa óssea cortical [6][11], os efeitos da elevação crônica da irisina no equilíbrio da remodelação óssea e no risco de fratura são desconhecidos.

Status Regulatório

A irisina não é aprovada pela FDA ou por qualquer outra autoridade regulatória para uso terapêutico humano. Nenhum pedido de Novo Medicamento Investigacional (IND) está em registro público. Nenhum ensaio clínico em humanos de irisina recombinante está registrado no ClinicalTrials.gov a partir de março de 2026. A irisina permanece disponível apenas como reagente de pesquisa para investigação pré-clínica.

11. Farmacocinética

A farmacocinética da irisina deve ser compreendida em dois contextos: níveis circulantes endógenos regulados pela fisiologia do exercício e administração exógena de proteína recombinante em modelos pré-clínicos. Nenhum estudo farmacocinético formal em humanos de irisina exógena foi realizado.

Níveis Circulantes Endógenos:

• Linha de base (sedentário): aproximadamente 3,6 ng/mL, conforme medido por espectrometria de massa tandem com padrões marcados isotopicamente [2]
• Pós-exercício (treinamento intervalado aeróbico): aproximadamente 4,3 ng/mL, representando um aumento de ~20% [2]
• Cinética do exercício agudo: a irisina circulante aumenta em 30 minutos após o início do exercício agudo e retorna aos níveis basais em 1-2 horas após o término do exercício na maioria dos estudos [12]
• Adaptação ao treinamento crônico: a resposta do mRNA do FNDC5 ao treinamento de exercício crônico é variável, sugerindo que a regulação pós-transcricional (eficiência de clivagem, estabilidade da proteína) pode predominar sobre o controle transcricional para a produção sustentada de irisina [12][13]

Produção e Depuração Endógenas:

• Fonte: principalmente músculo esquelético (clivagem proteolítica de FNDC5), com contribuições menores do tecido adiposo e do coração
• Mecanismo de liberação: a ativação do PGC-1alfa induzida pelo exercício impulsiona a transcrição do FNDC5, seguida pela clivagem mediada por protease associada à membrana (putativa) ADAM10 do ectodomínio, liberando a irisina na circulação [1]
• Glicosilação: a irisina circula em formas N-glicosiladas (20-32 kDa), que podem estender sua meia-vida em relação às formas recombinantes não glicosiladas (~12 kDa) [5]
• Meia-vida: a meia-vida endógena não foi precisamente determinada em humanos; estimada em menos de 1 hora com base no rápido declínio após a cessação do exercício e na cinética da expressão de FNDC5 por adenovírus administrado por via intravenosa em modelos animais

Administração Exógena (Apenas Pré-clínica):

• A irisina recombinante administrada intraperitonealmente em camundongos a 100 ug/kg semanalmente produziu aumentos mensuráveis na massa óssea cortical ao longo de 4 semanas, sugerindo biodisponibilidade e duração suficientes da dosagem intermitente [6][11]
• A entrega intracerebroventricular contorna a depuração periférica e tem sido usada para avaliar efeitos centrais no BDNF e na cognição [8]
• A entrega de FNDC5 por adenovírus via injeção IV produziu elevações sustentadas (10 dias) de 3-4 vezes na irisina circulante em camundongos [1]

Principais Desconhecidos Farmacocinéticos:

• Meia-vida exata na circulação humana
• Contribuições da depuração renal e hepática
• Efeito do status de glicosilação na taxa de depuração
• Concentração mínima eficaz para efeitos de "browning", ósseos e cerebrais em humanos
• Relação dose-exposição-resposta em qualquer tecido-alvo

12. Relações Dose-Resposta

Indução de UCP1 e Browning (In Vitro):

• Em adipócitos 3T3-L1, a irisina produz regulação positiva dose-dependente de UCP1 e ativação do programa de genes termogênicos [15]
• Concentrações eficazes em cultura de células: 20-200 nM de irisina recombinante
• Resposta máxima de "browning" em aproximadamente 100 nM em adipócitos brancos primários
• A estimulação simultânea da lipólise segue uma curva dose-resposta paralela [15]

Dose-Resposta In Vivo (Pré-clínica):

• Efeitos de "browning" de gordura/metabólicos: A elevação de FNDC5 por adenovírus produzindo 3-4 vezes mais irisina (de ~3,6 para ~15 ng/mL equivalente) aumentou o gasto de energia de corpo inteiro, melhorou a tolerância à glicose e reduziu o peso corporal em camundongos obesos [1]. Se o modesto aumento de ~20% observado com o exercício em humanos (3,6 para 4,3 ng/mL) é suficiente para impulsionar um "browning" significativo, permanece debatido.
• Efeitos ósseos: Injeção IP semanal de 100 ug/kg aumentou a densidade mineral óssea cortical e melhorou a geometria óssea em camundongos jovens [11]. Essa dose foi suficiente apesar da administração intermitente, sugerindo que as células ósseas são altamente sensíveis à irisina ou que a sinalização cumulativa impulsiona a resposta anabólica [6].
• Neuroproteção: A entrega central (ICV) de irisina resgatou a plasticidade sináptica e a memória em modelos de DA [8]. A entrega periférica de FNDC5 por adenovírus aumentou o BDNF hipocampal [7], indicando que a irisina circulante pode atravessar para o SNC, embora a relação dose-exposição-SNC não seja estabelecida.
• Cardioproteção: A administração de irisina reduziu o tamanho do infarto em modelos de isquemia-reperfusão em camundongos através de mecanismos dependentes de SOD2 [17]. Doses eficazes variaram de 50-200 ug/kg em paradigmas de lesão aguda.

Efeitos de Limiar: A discrepância entre o modesto aumento de ~20% da irisina induzido pelo exercício em humanos versus os aumentos de 3-4 vezes necessários para efeitos metabólicos em camundongos é uma questão central. É possível que: (a) os tecidos humanos sejam mais sensíveis à irisina do que os tecidos de camundongos; (b) as concentrações locais de irisina parácrina nas interfaces músculo-gordura sejam mais altas do que os níveis sistêmicos medidos; ou (c) o efeito cumulativo de pulsos repetidos induzidos pelo exercício produza adaptações não capturadas por medições em um único ponto de tempo.

13. Eficácia Comparativa: Irisina vs. Outras Miocinas

| Parâmetro | Irisina (clivagem de FNDC5) | MOTS-c (mitocondrial) | BDNF (neurotrófico) | IL-6 (citocina) | |-----------|------------------------|------------------------|---------------------|------------------| | Fonte | Músculo esquelético (ectodomínio de FNDC5) | Mitocôndrias (gene do rRNA 12S) | Cérebro, músculo, adiposo | Músculo, células imunes | | Tamanho | ~112 aa (~12 kDa) | 16 aa (~2.2 kDa) | 119 aa (~13.5 kDa) | 184 aa (~26 kDa) | | Receptor | Integrinas alfaV (alfaVbeta5) | Desconhecido (ativador de AMPK) | TrkB, p75NTR | IL-6R/gp130 | | Estímulo do exercício | Dependente de PGC-1alfa | Dependente de AMPK/ciclo do folato | Exercício e atividade neuronal | Contração aguda (rápida, transitória) | | Cinética | Aumenta em 30 min, sustentada | Aumenta agudamente com o exercício | Elevação crônica com treinamento | Picos de até 100 vezes agudamente, desaparece em horas | | Ação metabólica primária | "Browning" de G.B. (indução de UCP1) | Ativação de AMPK, regulação da glicose | Regulação do apetite, balanço energético | Produção hepática de glicose, anti-inflamatório no exercício | | Efeitos ósseos | Anabólico (estimulação de osteoblastos) | Dados limitados | Efeitos ósseos diretos mínimos | Complexo (dependente do contexto) | | Efeitos cerebrais | Aumento de BDNF, proteção contra DA | Evidências neuroprotetoras emergentes | Plasticidade sináptica direta, neurogênese | Modulação da neuroinflamação | | Efeitos cardíacos | Cardioprotetor (dependente de SOD2) | Dados cardíacos limitados | Cardioprotetor | Complexo (protetor agudo, prejudicial crônico) | | Capacidade de "browning" | Forte (função definidora) | Moderada | Mínima | Fraca | | Confirmação humana | Confirmada por espectrometria de massa [2] | Detecção plasmática confirmada | Bem estabelecida | Bem estabelecida | | Estágio terapêutico | Sem ensaios clínicos (apenas pré-clínico) | Sem ensaios clínicos | Aprovado para outras indicações (não como miocina) | Não desenvolvido como terapia de miocina |

Principais Diferenciadores da Irisina:

• A irisina é a única miocina com um receptor definitivamente identificado (integrinas alfaV) que impulsiona diretamente a conversão de gordura branca em marrom [6].
• O eixo irisina-BDNF é único: a irisina é um regulador upstream da expressão de BDNF no hipocampo, criando uma cascata de sinalização músculo-cérebro [7][9].
• Ao contrário da IL-6, que aumenta dramaticamente durante o exercício agudo e desaparece rapidamente, a irisina mostra um padrão de resposta ao exercício mais moderado, mas sustentado [2][12].
• MOTS-c é o análogo funcional mais próximo como peptídeo derivado de mitocôndria que também ativa AMPK e melhora a homeostase da glicose, mas carece dos efeitos de "browning" e anabólicos ósseos da irisina.

14. Perfil de Segurança Aprimorado

Base de Segurança Endógena

A irisina é um peptídeo circulante natural em todos os humanos saudáveis, presente em aproximadamente 3,6 ng/mL em indivíduos sedentários e aumentando para aproximadamente 4,3 ng/mL com o exercício [2]. Essa presença endógena fornece um argumento de segurança de base, pois as flutuações fisiológicas da irisina são parte integrante da fisiologia normal do exercício.

Dados de Segurança Pré-clínicos

• Irisina recombinante intraperitoneal (100 ug/kg semanalmente, 4 semanas): Nenhum efeito adverso relatado em camundongos; aumento da massa óssea cortical sem perturbar o equilíbrio da remodelação óssea [6][11].
• Entrega de FNDC5 por adenovírus (elevação de 3-4 vezes, 10 dias): Nenhum efeito adverso relatado em camundongos; melhora dos parâmetros metabólicos [1].
• Entrega intracerebroventricular de irisina: Nenhuma neurotoxicidade ou efeitos adversos comportamentais em modelos de camundongos com DA [8].
• Estudos cardíacos: A irisina foi protetora em vez de prejudicial em modelos de isquemia-reperfusão [17].

Riscos e Preocupações Teóricas

Pleiotropia mediada por integrinas: As integrinas alfaV são expressas universalmente e envolvidas na angiogênese, cicatrização de feridas, fibrose e biologia tumoral. A elevação sistêmica da irisina poderia teoricamente:

• Promover angiogênese patológica em microambientes tumorais
• Alterar a dinâmica de cicatrização de feridas
• Afetar a remodelação tecidual em condições fibróticas
• Modular a migração de células imunes através de vias dependentes de integrinas

Incerteza da biologia do câncer: Embora Cao et al. (2025) tenham demonstrado efeitos antitumorais em células de câncer de colo de útero [19], o papel geral das integrinas alfaV na promoção da invasão e metástase do câncer levanta a preocupação de que os efeitos da irisina possam ser específicos do tipo de câncer. Uma avaliação de segurança extensiva em modelos com tumores seria essencial antes do desenvolvimento clínico.

Incerteza relacionada à medição: Como a maioria dos estudos de segurança pré-clínicos dependeu de medição de irisina baseada em ELISA -- a mesma metodologia identificada como não confiável por Albrecht et al. [3] -- os níveis reais de exposição à irisina em estudos de segurança podem não ter sido quantificados com precisão. Avaliações de segurança futuras devem incorporar monitoramento farmacocinético baseado em espectrometria de massa [2].

Interações desconhecidas:

• Nenhum dado sobre interações com medicamentos para diabetes (metformina, insulina, agonistas do receptor de GLP-1)
• Nenhum dado sobre interações com terapias para osteoporose (bisfosfonatos, denosumabe, teriparatida)
• Nenhum dado sobre interações com terapêuticas para Alzheimer (inibidores da colinesterase, anticorpos anti-amiloide)

Efeitos ósseos a longo prazo: Embora a administração de irisina a curto prazo aumente a massa óssea cortical, os efeitos a longo prazo no equilíbrio entre formação e reabsorção óssea, risco de fratura e qualidade óssea são completamente desconhecidos [6][11].

Posição Regulatória

A irisina permanece apenas como um reagente de pesquisa. Nenhum pedido de IND, nenhum registro de ensaio clínico e nenhuma revisão de segurança regulatória foram realizados para irisina exógena em humanos a partir de março de 2026.

15. Peptídeos Relacionados

See also: MOTS-c, Humanin, GDF-11, Follistatin-344

16. Referências

1. [1] Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, Rasbach KA, Bostrom EA, Choi JH, Long JZ, Kajimura S, Zingaretti MC, Vind BF, Tu H, Cinti S, Hojlund K, Gygi SP, Spiegelman BM. (2012). A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. DOI PubMed
2. [2] Jedrychowski MP, Wrann CD, Paulo JA, Gerber KK, Szpyt J, Robinson MM, Nair KS, Gygi SP, Spiegelman BM. (2015). Detection and quantitation of circulating human irisin by tandem mass spectrometry. Cell Metabolism. DOI PubMed
3. [3] Albrecht E, Norheim F, Thiede B, Holen T, Ohashi T, Schering L, Lee S, Brenmoehl J, Thomas S, Drevon CA, Erickson HP, Maak S. (2015). Irisin -- a myth rather than an exercise-inducible myokine. Scientific Reports. DOI PubMed
4. [4] Timmons JA, Baar K, Davidsen PK, Atherton PJ. (2012). Is irisin a human exercise gene?. Nature. DOI PubMed
5. [5] Schumacher MA, Chinnam N, Ohashi T, Shah RS, Erickson HP. (2013). The structure of irisin reveals a novel intersubunit beta-sheet fibronectin type III (FNIII) dimer: implications for receptor activation. Journal of Biological Chemistry. DOI PubMed
6. [6] Kim H, Wrann CD, Jedrychowski M, Vidoni S, Kitase Y, Nagano K, Zhou C, Chou J, Parkman VJA, Novick SJ, Strutzenberg TS, Pascal BD, Le PT, Brooks DJ, Roche AM, Gerber KK, Mattheis L, Chen W, Tu H, Bouxsein ML, Griffin PR, Baron R, Rosen CJ, Bonewald LF, Spiegelman BM. (2018). Irisin mediates effects on bone and fat via alphaV integrin receptors. Cell. DOI PubMed
7. [7] Wrann CD, White JP, Salogiannnis J, Laznik-Bogoslavski D, Wu J, Ma D, Lin JD, Greenberg ME, Spiegelman BM. (2013). Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1alpha/FNDC5 pathway. Cell Metabolism. DOI PubMed
8. [8] Lourenco MV, Frozza RL, de Freitas GB, Zhang H, Kincheski GC, Ribeiro FC, Goncalves RA, Clarke JR, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, De Felice FG. (2019). Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer's models. Nature Medicine. DOI PubMed
9. [9] Islam MR, Valaris S, Young MF, Haley EB, Luo R, Bond SF, Mazuera S, Kitchen RR, Caldarone BJ, Bettio LEB, Christie BR, Schmider AB, Soberman RJ, Besnard A, Jedrychowski MP, Kim H, Tu H, Kim E, Choi SH, Tanzi RE, Spiegelman BM, Wrann CD. (2021). Exercise hormone irisin is a critical regulator of cognitive function. Nature Metabolism. DOI PubMed
10. [10] Lourenco MV, Ribeiro FC, Sudo FK, Drummond C, Assuncao N, Vandenberghe R, Tovar-Moll F, Mattos P, De Felice FG, Ferreira ST. (2020). Cerebrospinal fluid irisin correlates with amyloid-beta, BDNF, and cognition in Alzheimer's disease. Alzheimer's and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. DOI PubMed
11. [11] Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, Pignataro P, Buccoliero C, Liu P, Lu P, Sartini L, Di Comite M, Mori G, Di Benedetto A, Brunetti G, Yuen T, Sun L, Reseland JE, Colucci S, New MI, Zaidi M, Cinti S, Grano M. (2015). The myokine irisin increases cortical bone mass. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. DOI PubMed
12. [12] Huh JY, Panagiotou G, Mougios V, Brinkoetter M, Vamvini MT, Schneider BE, Mantzoros CS. (2012). FNDC5 and irisin in humans: I. Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II. mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise. Metabolism. DOI PubMed
13. [13] Perakakis N, Triantafyllou GA, Fernandez-Real JM, Huh JY, Park KH, Seufert J, Mantzoros CS. (2017). Physiology and role of irisin in glucose homeostasis. Nature Reviews Endocrinology. DOI PubMed
14. [14] Polyzos SA, Anastasilakis AD, Efstathiadou ZA, Makras P, Perakakis N, Kountouras J, Mantzoros CS. (2018). Irisin in metabolic diseases. Endocrine. DOI PubMed
15. [15] Vliora M, Grillo E, Corsini M, Ravelli C, Romero-Ben E, et al. (2022). Irisin regulates thermogenesis and lipolysis in 3T3-L1 adipocytes. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects. DOI PubMed
16. [16] Zhang D, Xie T, Leung PS. (2022). Irisin, an exercise-induced bioactive peptide beneficial for health promotion during aging process. Ageing Research Reviews. DOI PubMed
17. [17] Wang H, Zhao YT, Zhang S, Dubielecka PM, Du J, Bhatt DL, Bhatt DL, Bhatt DL, Bhatt DL, Bhatt DL, Bhatt DL. (2018). Irisin protects heart against ischemia-reperfusion injury in a SOD2-dependent manner. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. DOI PubMed
18. [18] Perez-Sotelo D, Roca-Rivada A, Larrosa-Garcia M, Castelao C, Baamonde I, Baltar J, Crujeiras AB, Seoane LM, Casanueva FF, Pardo M. (2017). Lack of adipocyte-Fndc5/irisin expression and secretion reduces thermogenesis and enhances adipogenesis. Scientific Reports. DOI PubMed
19. [19] Cao G, Wei Y, Ma X. (2025). Investigating anti-tumor effects of irisin in cervical cancer cells: cell viability, migration, and tumor-associated macrophage polarization. Discovery Medicine. DOI PubMed
20. [20] Gomarasca M, Banfi G, Lombardi G. (2020). Myokines: the endocrine coupling of skeletal muscle and bone. Advances in Clinical Chemistry. DOI PubMed
21. [21] Pinho-Junior JDS, et al. (2023). Irisin and cardiometabolic disorders in obesity: a systematic review. International Journal of Inflammation. DOI PubMed