Macimorelin (Macrilen)

1. Visão Geral

Macimorelin (códigos de desenvolvimento AEZS-130, EP-01572, ARD-07) é um agonista sintético do receptor de grelina mimético de peptídeo que recebeu aprovação da FDA em dezembro de 2017 como o primeiro e único teste diagnóstico oral para deficiência de hormônio de crescimento em adultos (DHCA) [1][2][8]. Comercializado como Macrilen, foi originalmente desenvolvido pela Aeterna Zentaris e subsequentemente adquirido pela Strongbridge Biopharma (posteriormente Xeris Pharmaceuticals), com a Novo Nordisk detendo agora os direitos comerciais.

O diagnóstico de DHCA historicamente dependeu de testes de estímulo de GH provocativos que são trabalhosos, mal tolerados e apresentam riscos de segurança [9][14]. O teste de tolerância à insulina (TTI), considerado o padrão ouro, requer a administração intravenosa de insulina para induzir hipoglicemia controlada (glicose no sangue abaixo de 40 mg/dL), o que é contraindicado em pacientes com distúrbios convulsivos, doenças cardiovasculares e pacientes idosos [9]. O teste de estímulo de GHRH-arginina requer acesso intravenoso e perdeu utilidade prática nos Estados Unidos quando o GHRH biossintético (Geref Diagnostic) foi descontinuado em 2008 [7]. O teste de estímulo de glucagon, embora mais seguro, requer injeção intramuscular, causa náuseas significativas e tem precisão diagnóstica variável [9][12].

O Macimorelin aborda essas limitações, fornecendo um teste oral simples: uma única dose baseada no peso (0,5 mg/kg) é dissolvida em água e consumida, com coletas de sangue em 30, 45, 60 e 90 minutos para medição de GH [8]. Um valor de pico de GH abaixo de 2,8 ng/mL é diagnóstico de DHCA [1][2]. O teste leva aproximadamente 90 minutos, não requer acesso intravenoso, não apresenta risco de hipoglicemia e demonstra excelente reprodutibilidade (97% em testes repetidos) [1][4].

Como um mimético de grelina, o macimorelin se liga ao receptor secretagogo de hormônio de crescimento tipo 1a (GHS-R1a) – o mesmo receptor ativado pela grelina endógena – nas somatotrofas hipofisárias, desencadeando a liberação de GH através da cascata de sinalização Gq/11-fosfolipase C-cálcio [10][11][13]. É estruturalmente não relacionado a secretagogos de GH peptídicos (GHRP-6, hexarelina, ipamorelin) e ao agonista não peptídico MK-677 (ibutamoren), embora todos compartilhem o mesmo alvo receptor [13][15].

Tipo

Agonista do receptor de grelina (GHS-R1a) peptidomimético

Peso Molecular

535,6 g/mol (sal de acetato)

Fórmula Molecular

C26H30N6O3 (free base)

Meia-vida

~4,1 horas (dose oral única)

Vias

Oral (dose diagnóstica única dissolvida em água)

Status FDA

Aprovado (dezembro de 2017; diagnóstico para deficiência de GH em adultos)

Status EMA

Aprovado (janeiro de 2019; diagnóstico para deficiência de GH em adultos)

Corte Diagnóstico

Pico de GH abaixo de 2,8 ng/mL indica AGHD

Fabricante

Novo Nordisk (adquirido de Aeterna Zentaris/Strongbridge Biopharma)

2. Mecanismo de Ação

2.1 Ativação do GHS-R1a

O Macimorelin é um agonista potente do receptor secretagogo de hormônio de crescimento tipo 1a (GHS-R1a), o receptor acoplado à proteína G de sete transmembranas descoberto por Howard et al. em 1996 e subsequentemente identificado como o receptor endógeno da grelina [10][11]. Após a ligação, o macimorelin ativa a via de sinalização Gq/11, estimulando a geração mediada por fosfolipase C (PLC) de inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 desencadeia a liberação de cálcio de estoques intracelulares nas somatotrofas da hipófise anterior, induzindo diretamente a exocitose de grânulos secretores contendo GH [10][11][13].

2.2 Princípio Diagnóstico

Em indivíduos saudáveis e pacientes com reserva de GH intacta, o macimorelin provoca um surto robusto de GH que atinge o pico em 30-45 minutos pós-dose, geralmente excedendo 5-10 ng/mL [1][5]. Em pacientes com DHCA – seja devido a cirurgia hipofisária, radiação, lesão cerebral traumática ou hipopituitarismo idiopático – a população de somatotrofas está diminuída ou disfuncional, resultando em uma resposta de GH atenuada ou ausente [1][2][9]. O ponto de corte diagnóstico de 2,8 ng/mL foi estabelecido por meio de análise de características operacionais do receptor (ROC) nos estudos de validação cruciais, otimizando o equilíbrio entre sensibilidade e especificidade [1][2].

2.3 Vantagens Farmacológicas para Diagnóstico

Ao contrário do TTI, que testa a reserva de GH induzindo o estresse fisiológico da hipoglicemia (ativando neurônios hipotalâmicos de GHRH), o macimorelin estimula diretamente as somatotrofas no nível hipofisário através do GHS-R1a [1][13]. Isso fornece uma avaliação mais direta da capacidade secretora de GH da hipófise. Além disso, como o macimorelin não afeta a glicose no sangue, não há risco de hipoglicemia e nenhuma contraindicação em pacientes com doenças cardiovasculares ou distúrbios convulsivos [1][8][17].

3. Farmacocinética

Após uma única dose oral de 0,5 mg/kg, o macimorelin é rapidamente absorvido com concentrações plasmáticas máximas (Tmax) em aproximadamente 0,5-0,75 horas [5][8]. A meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 4,1 horas [8]. A droga é metabolizada hepaticamente, principalmente via CYP3A4 [8]. O uso concomitante de inibidores potentes de CYP3A4 pode aumentar a exposição ao macimorelin e potencialmente causar uma resposta de GH falso-normal; portanto, o teste deve ser realizado após a interrupção de tais medicamentos [8]. O uso concomitante de medicamentos que suprimem diretamente a secreção de GH (análogos de somatostatina, agonistas de dopamina) também deve ser evitado [8].

A comida reduz a absorção de macimorelin e pode atenuar a resposta de GH; consequentemente, o teste deve ser realizado após um jejum noturno de pelo menos 8 horas [8].

3.1 Perfil Farmacocinético Detalhado

Absorção: O macimorelin é formulado como grânulos para reconstituição em 120 mL de água e é rapidamente absorvido no trato gastrointestinal superior [5][8]. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são alcançadas em 0,5 a 1,25 horas (Tmax mediana de aproximadamente 0,75 horas) após a dose de 0,5 mg/kg [5][8]. A biodisponibilidade oral absoluta não foi formalmente determinada em humanos, mas é estimada como moderada com base na resposta farmacodinâmica robusta alcançada com a dosagem oral [5]. A comida reduz significativamente tanto a taxa quanto a extensão da absorção; quando administrada com uma refeição rica em gordura, a Cmax é reduzida em aproximadamente 55% e a AUC em aproximadamente 44%, o que pode atenuar a resposta de GH e produzir resultados falso-positivos [8]. Por esse motivo, o rótulo da FDA exige um jejum noturno de pelo menos 8 horas antes do teste [8].

Distribuição: O macimorelin está aproximadamente 70% ligado a proteínas plasmáticas, principalmente albumina [8]. O volume aparente de distribuição é grande (aproximadamente 4 L/kg), sugerindo ampla distribuição tecidual além do compartimento plasmático [8]. A droga atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, embora a penetração central não seja necessária para sua função diagnóstica, pois os receptores GHS-R1a relevantes estão nas somatotrofas da hipófise anterior acessíveis pela circulação sistêmica [11][13].

Metabolismo: O metabolismo hepático via CYP3A4 é a principal via de eliminação [8]. O principal metabólito circulante (formado por O-desmetilação) retém atividade agonista parcial do GHS-R1a, mas com menor potência que o composto original [8]. Inibidores potentes de CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, nefazodona) aumentam as concentrações plasmáticas de macimorelin e podem potencializar a resposta de GH, potencialmente produzindo resultados diagnósticos falso-negativos (falso-normais) [8]. Inibidores moderados de CYP3A4 (eritromicina, fluconazol, verapamil, diltiazem) também podem afetar os resultados. As informações de prescrição recomendam a descontinuação de inibidores potentes de CYP3A4 por pelo menos 5 meias-vidas antes do teste [8].

Eliminação: A meia-vida de eliminação terminal é de 4,1 mais ou menos 1,2 horas [8]. A excreção é principalmente fecal (aproximadamente 75% da dose absorvida) com eliminação urinária menor (aproximadamente 10%) [8]. A insuficiência renal não altera significativamente a farmacocinética do macimorelin, e nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com disfunção renal leve a moderada [8]. A farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática não foi formalmente estudada; cautela é recomendada em pacientes com doença hepática grave, dada a metabolização dependente de CYP3A4 [8].

Populações Especiais: No estudo de fase I de determinação de dose, a farmacocinética foi comparável entre sujeitos jovens (18-40 anos) e idosos (60-80 anos) saudáveis, sem diferenças clinicamente significativas relacionadas à idade na Cmax ou AUC [4][5]. A relação entre peso corporal e exposição ao macimorelin é contabilizada pela dosagem baseada no peso (0,5 mg/kg), que produz estimulação consistente de GH em uma ampla faixa de pesos corporais [6][8].

4. Relação Dose-Resposta

4.1 Dados de Determinação de Dose da Fase I

O estudo de determinação de dose de fase I por Broglio et al. (2008) estabeleceu a relação dose-resposta para a liberação de GH estimulada por macimorelin [5]. Em 18 voluntários saudáveis do sexo masculino recebendo doses orais únicas de 0,1, 0,25, 0,5 e 1,0 mg/kg, um aumento claro dependente da dose nos níveis de pico de GH foi observado:

• 0,1 mg/kg: Elevação modesta de GH, com pico de GH de aproximadamente 8-15 ng/mL na maioria dos sujeitos. A resposta de GH foi inconsistente, com alguns sujeitos apresentando estimulação mínima, tornando essa dose não confiável para fins diagnósticos [5].
• 0,25 mg/kg: Resposta intermediária de GH com pico de GH tipicamente de 15-30 ng/mL. A resposta foi mais consistente do que 0,1 mg/kg, mas ainda mostrou maior variabilidade interindividual do que doses mais altas [5].
• 0,5 mg/kg: Elevação robusta e consistente de GH, com pico de GH tipicamente de 20-50 ng/mL em sujeitos saudáveis. Essa dose produziu estimulação máxima de GH com tolerabilidade aceitável e foi selecionada como a dose diagnóstica clínica [5].
• 1,0 mg/kg: A resposta de GH não foi significativamente maior do que 0,5 mg/kg, indicando um efeito de platô em ou perto de 0,5 mg/kg. Doses mais altas produziram um leve aumento nos efeitos adversos (disgeusia, náuseas) sem melhora no desempenho diagnóstico [5].

4.2 Dinâmica Temporal da Resposta de GH

Na dose diagnóstica de 0,5 mg/kg, a resposta de GH segue um padrão temporal característico [1][5][8]:

• O GH começa a aumentar em 15-20 minutos pós-dose, coincidindo com a absorção precoce da droga.
• O pico de GH ocorre em 30-45 minutos na maioria dos sujeitos saudáveis (correspondendo ao Tmax da droga).
• Um pico secundário ou platô pode ocorrer em 60-75 minutos em alguns indivíduos.
• O GH retorna à linha de base em 90-120 minutos.

O protocolo de amostragem de quatro pontos (30, 45, 60, 90 minutos) foi otimizado através dos dados de fase I e fase III para capturar o pico da resposta de GH na faixa de variação individual na absorção e cinética de resposta [1][2][8]. O valor mais alto de GH em qualquer um dos quatro pontos de tempo é usado para classificação diagnóstica [1][2].

4.3 Correlação Farmacocinética-Farmacodinâmica

Existe uma forte correlação entre as concentrações plasmáticas de macimorelin e a liberação de GH, com uma relação sigmoidal Emax [5]. O EC50 para estimulação de GH corresponde às concentrações plasmáticas alcançadas com aproximadamente 0,2-0,3 mg/kg, enquanto a estimulação máxima de GH (Emax) é alcançada em concentrações correspondentes à dose de 0,5 mg/kg [5]. Essa relação PK-PD fornece a justificativa farmacológica para o uso de uma dose que garante estimulação hipofisária quase máxima em todos os pacientes, de modo que uma resposta atenuada reflita de forma confiável a capacidade diminuída das somatotrofas em vez de exposição inadequada à droga [5][8].

4.4 Otimização do Ponto de Corte

O ponto de corte diagnóstico de 2,8 ng/mL foi derivado da análise ROC dos dados cruciais de fase III, onde produziu o equilíbrio ideal de sensibilidade (87%) e especificidade (96%) em relação ao padrão de referência TTI [1][2]. Pontos de corte mais baixos (por exemplo, 1,0 ng/mL) aumentaram a especificidade para perto de 100%, mas reduziram a sensibilidade abaixo de 70%; pontos de corte mais altos (por exemplo, 5,0 ng/mL) aumentaram a sensibilidade para mais de 95%, mas reduziram a especificidade abaixo de 80% [1]. O ponto de corte de 2,8 ng/mL foi validado no estudo confirmatório com 92% de concordância com o TTI [2].

5. Evidências Clínicas

5.1 Estudo de Validação Crucial (Garcia et al., 2013)

O estudo crucial de fase III incluiu 157 adultos: 39 com DHCA confirmada (com base em TTI prévio ou três ou mais deficiências hormonais hipofisárias) e 118 controles saudáveis pareados por idade, sexo e IMC [1]. Todos os sujeitos foram submetidos ao teste de macimorelin, e os sujeitos com DHCA também foram submetidos ao TTI. Usando o ponto de corte ótimo de GH de 2,8 ng/mL, o macimorelin demonstrou 87% de sensibilidade e 96% de especificidade para o diagnóstico de DHCA [1]. A concordância com o TTI foi de 92%. A área sob a curva ROC foi de 0,96, indicando excelente desempenho discriminatório [1].

5.2 Estudo de Confirmação (Garcia et al., 2018)

Um segundo estudo de fase III incluiu 140 adultos: 38 com DHCA confirmada, 37 em risco de DHCA (deficiência hormonal hipofisária única ou histórico de doença hipofisária/hipotalâmica) e 65 controles pareados [2]. O macimorelin demonstrou 92% de concordância com o TTI em todos os grupos [2]. Na população de risco, o macimorelin identificou 11 de 37 sujeitos como deficientes em GH, 10 dos quais também foram classificados como deficientes pelo TTI [2]. O valor preditivo negativo foi de 96% e o valor preditivo positivo foi de 82% [2].

5.3 Reprodutibilidade

Garcia et al. (2014) avaliaram a confiabilidade teste-reteste em 34 sujeitos que foram submetidos a testes repetidos de macimorelin [4]. A reprodutibilidade foi de 97% (33 de 34 receberam a mesma classificação diagnóstica), excedendo substancialmente a reprodutibilidade relatada do TTI (aproximadamente 90%) e do teste de estímulo de glucagon [4]. Essa alta reprodutibilidade aumenta a confiança em resultados limítrofes [4].

5.4 Independência do IMC

Ao contrário do teste de GHRH-arginina, que requer pontos de corte de GH específicos para IMC porque a obesidade atenua a resposta de GH ao GHRH-arginina, o macimorelin mantém um único ponto de corte universal (2,8 ng/mL) independentemente do IMC [6]. Piccoli et al. (2020) confirmaram que a precisão diagnóstica foi mantida nas categorias de peso normal, sobrepeso e obesidade, representando uma vantagem prática significativa [6][16].

6. Eficácia Comparativa

6.1 Macimorelin vs. Teste de Tolerância à Insulina (TTI)

O TTI continua sendo o padrão de referência para o diagnóstico de DHCA endossado pela Endocrine Society e pela GH Research Society [9][14]. Ele testa todo o eixo hipotalâmico-hipofisário, induzindo hipoglicemia (glicose no sangue abaixo de 40 mg/dL), que desencadeia a liberação contrarregulatória de GHRH do hipotálamo. Comparações diretas nos estudos cruciais de fase III demonstram:

• Concordância diagnóstica: 92% de concordância entre macimorelin e TTI em ambos os estudos de fase III [1][2].
• Sensibilidade: Macimorelin 87% vs. TTI (padrão de referência por definição; estimado em 85-96% em estudos) [1][9].
• Especificidade: Macimorelin 96% vs. TTI (estimado em 89-100% em estudos) [1][9].
• Reprodutibilidade: Macimorelin 97% vs. TTI aproximadamente 90% – uma vantagem significativa para casos limítrofes [4].
• Dependência do IMC: Macimorelin usa um único ponto de corte universal (2,8 ng/mL); o ponto de corte do TTI (5,0 ng/mL) também é independente do IMC, embora a magnitude da resposta de GH diminua com a obesidade [6][9].
• Segurança: Macimorelin não apresenta risco de hipoglicemia; o TTI requer hipoglicemia controlada e é contraindicado em doença arterial coronariana, distúrbios convulsivos e pacientes idosos [1][8][9].
• Conveniência: Macimorelin é oral, leva 90 minutos e não requer acesso IV; o TTI requer insulina IV, supervisão médica rigorosa e apresenta risco de nível de hospitalização [1][8][17].
• Considerações de custo: Macimorelin tem um custo de aquisição de medicamento mais alto, mas requer menos infraestrutura de monitoramento, tempo de enfermagem e nenhuma supervisão de endocrinologista à beira do leito durante o teste [17].

6.2 Macimorelin vs. Teste de GHRH-Arginina

O teste combinado de GHRH-arginina foi amplamente utilizado nos Estados Unidos até que o GHRH biossintético (Geref Diagnostic) foi descontinuado em 2008, eliminando-o efetivamente como uma opção diagnóstica nos EUA [7]. Na Europa e em outras regiões onde o GHRH está disponível, o teste continua em uso:

• Concordância diagnóstica: 94% de concordância entre macimorelin e GHRH-arginina em análise post-hoc [3].
• Dependência do IMC: O teste de GHRH-arginina requer pontos de corte de GH específicos para IMC (pico de GH abaixo de 11,5 ng/mL para IMC abaixo de 25, abaixo de 8,0 para IMC de 25-30, abaixo de 4,2 para IMC acima de 30) porque a obesidade atenua substancialmente a resposta de GH [3][7][16]. O macimorelin usa um único ponto de corte independentemente do IMC, eliminando o risco de classificação incorreta quando os pontos de corte específicos para IMC são aplicados incorretamente [3][6].
• Administração: GHRH-arginina requer duas infusões IV separadas ao longo de 60-90 minutos; macimorelin é uma dose oral única [3][7].
• Disponibilidade: GHRH não está disponível nos Estados Unidos e está cada vez mais difícil de obter em outros países; macimorelin está comercialmente disponível nos EUA e na UE [7][17].
• Falsos positivos em doença hipotalâmica: O GHRH estimula diretamente as somatotrofas, podendo produzir resultados falso-negativos (resposta normal de GH) em pacientes com causas hipotalâmicas de DHCA onde a hipófise está intacta. O macimorelin, embora também atue no nível hipofisário, não mostrou essa limitação na mesma extensão nos dados clínicos [3][9].

6.3 Macimorelin vs. Teste de Estímulo de Glucagon (TEG)

O TEG é atualmente o teste de estímulo de GH mais amplamente utilizado nos Estados Unidos para pacientes que não podem realizar o TTI [9][12]:

• Precisão diagnóstica: O TEG tem menor sensibilidade e especificidade do que o macimorelin, especialmente em pacientes obesos, com sensibilidade relatada de 48-100% e especificidade de 56-98% dependendo do ponto de corte de GH usado (intervalo de 1-3 ng/mL) [9][12]. A diretriz AACE/ACE de 2021 propôs um ponto de corte de TEG de 3 ng/mL com modificações específicas para IMC, reconhecendo a incerteza contínua [12].
• Reprodutibilidade: A reprodutibilidade do TEG não foi formalmente estudada, mas é estimada como menor que a do TTI; a reprodutibilidade de 97% do macimorelin é uma vantagem clara [4][12].
• Duração: O TEG requer 3-4 horas com coletas de sangue em múltiplos pontos de tempo; o macimorelin requer 90 minutos [8][9].
• Tolerabilidade: O TEG causa náuseas em 30-50% dos pacientes, vômitos em 10-15% e dor de cabeça em 10-20%; o macimorelin causa disgeusia leve em 9% e dor de cabeça em 6% [2][8][9].
• Administração: O TEG requer injeção intramuscular de glucagon; o macimorelin é oral [8][9].
• Populações especiais: O TEG é a alternativa recomendada para pacientes com contraindicações ao TTI, mas suas limitações na obesidade e pontos de corte variáveis o tornam menos confiável do que o macimorelin nesses cenários [9][12].

6.4 Resumo: Desempenho Diagnóstico Comparativo

Em todas as comparações, o macimorelin oferece uma combinação única de administração oral, excelente precisão diagnóstica (AUC ROC 0,96), reprodutibilidade superior (97%), ponto de corte independente do IMC, ausência de risco de hipoglicemia e curta duração do teste (90 minutos) [1][2][4][6][8][17]. A diretriz AACE/ACE de 2021 e a diretriz da Endocrine Society de 2011 (atualizada em comentários subsequentes) reconhecem o macimorelin como uma alternativa validada ao TTI para o diagnóstico de DHCA [9][12][17].

7. Dosagem

O macimorelin é fornecido como grânulos para reconstituição. A dose é de 0,5 mg/kg de peso corporal, dissolvida em 120 mL de água e consumida em 30 segundos [8]. Os pacientes devem jejuar por pelo menos 8 horas antes do teste. Amostras de sangue são coletadas em 30, 45, 60 e 90 minutos após a ingestão para medição de GH sérico [8]. Uma concentração máxima de GH abaixo de 2,8 ng/mL em qualquer ponto de tempo é diagnóstica de DHCA [1][2][8].

8. Perfil de Segurança Aprimorado

8.1 Resumo Geral de Segurança

O macimorelin tem um excelente perfil de segurança consistente com seu uso como agente diagnóstico de dose única [1][2][5][8]. Em ambos os ensaios cruciais de fase III (297 sujeitos no total) e estudos de fase I, nenhum evento adverso grave atribuível ao macimorelin foi relatado [1][2][5]. A droga foi administrada a mais de 1.000 sujeitos em todos os estudos clínicos sem um único evento adverso grave relacionado à droga [8][17].

8.2 Perfil de Eventos Adversos

Os eventos adversos mais comumente relatados em ensaios clínicos foram [2][8]:

• Disgeusia (alteração do paladar): Aproximadamente 9% dos sujeitos. O gosto amargo/metálico é transitório, resolvendo-se em minutos a horas, e está relacionado à formulação da droga, em vez de um efeito farmacológico sistêmico [2][8].
• Dor de cabeça: 6% (comparável à taxa de placebo em estudos controlados) [2][8].
• Tontura: 5% (leve e transitória) [2][8].
• Náuseas: 4% (nenhum vômito relatado na dose diagnóstica) [2][8].
• Fadiga: 3% (transitória) [2][8].

Todos os eventos foram de gravidade Grau 1 (leve) e autolimitados, não necessitando de intervenção médica [1][2].

8.3 Ausência de Hipoglicemia

A vantagem de segurança mais importante do macimorelin sobre o TTI é a ausência completa de risco de hipoglicemia [1][2][8][17]. Nenhum sujeito em qualquer ensaio de macimorelin experimentou hipoglicemia. Isso elimina o evento adverso mais sério e potencialmente fatal associado ao teste de estímulo de GH (o TTI) e remove as contraindicações que excluem pacientes com doença arterial coronariana, doença cerebrovascular, distúrbios convulsivos e idade avançada do teste [8][9][17].

8.4 Segurança Cardíaca

Estudos dedicados de QT prolongado em doses supraterapêuticas (até 4 vezes a dose diagnóstica) demonstraram prolongamento modesto do QTc (aumento médio de aproximadamente 11 ms na exposição supraterapêutica) [8]. Na dose diagnóstica aprovada (0,5 mg/kg), a alteração média do QTc a partir da linha de base não foi clinicamente significativa (inferior a 5 ms) [8]. As informações de prescrição incluem as seguintes recomendações de segurança cardíaca:

• O macimorelin deve ser usado com cautela em pacientes com prolongamento conhecido do QT (síndrome do QT longo congênito) [8].
• Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT (antiarrítmicos, certos antipsicóticos, fluoroquinolonas, antibióticos macrolídeos) devem ser revisados e, se possível, suspensos antes do teste [8].
• Um ECG não é necessário antes do teste em pacientes sem fatores de risco cardíacos conhecidos [8].

8.5 Interações Medicamentosas e Contraindicações

• Inibidores de CYP3A4: Inibidores potentes de CYP3A4 aumentam a exposição ao macimorelin e podem produzir resultados falso-negativos; eles devem ser descontinuados por pelo menos 5 meias-vidas antes do teste [8].
• Medicamentos supressores de GH: Análogos de somatostatina (octreotida, lanreotida), agonistas de dopamina (cabergolina, bromocriptina) e corticosteroides em doses suprafisiológicas podem atenuar a resposta de GH e devem ser suspensos, se clinicamente viável [8].
• Terapias de GH ou liberação de GH: GH exógeno, GHRH e outros secretagogos de GH devem ser descontinuados antes do teste para evitar confundir o resultado diagnóstico [8].
• Gravidez e lactação: A segurança em mulheres grávidas ou lactantes não foi estabelecida; o teste deve ser adiado sempre que possível [8].

8.6 Segurança Pós-Comercialização

Desde a aprovação em 2017, a vigilância pós-comercialização não identificou novos sinais de segurança além daqueles caracterizados no programa de ensaios clínicos [8][17]. Os eventos pós-comercialização mais comumente relatados espelham o perfil do ensaio clínico: disgeusia, náuseas e dor de cabeça [8]. Nenhum caso de anafilaxia, eventos cardíacos graves ou outras reações com risco de vida foi relatado [8].

8.7 Segurança em Populações Especiais

• Pacientes idosos (acima de 65 anos): O macimorelin foi administrado com segurança a pacientes de até 80 anos, sem necessidade de ajuste de dose [4][5][8]. Esta é uma vantagem crítica sobre o TTI, que é relativamente contraindicado em idosos devido a riscos cardiovasculares [9].
• Pacientes obesos: Nenhuma preocupação de segurança limitante de dose em pacientes obesos; a dosagem baseada no peso garante exposição adequada [6][8].
• Pacientes com tumores hipofisários: O macimorelin foi usado com segurança em pacientes com adenomas hipofisários e doença hipofisária pós-cirúrgica ou pós-radiação sem efeitos adversos no comportamento do tumor [1][2].
• Insuficiência renal: Nenhum ajuste de dose necessário para insuficiência renal leve a moderada [8].

9. Histórico Regulatório

O macimorelin recebeu aprovação da FDA em 20 de dezembro de 2017, sob uma designação de revisão prioritária, como o primeiro agente diagnóstico oral para DHCA [8]. A EMA concedeu autorização de marketing em janeiro de 2019 sob o nome comercial Macrilen [8]. É classificado como medicamento órfão em ambas as jurisdições. O desenvolvimento começou na Ardea Biosciences (posteriormente Aeterna Zentaris), que conduziu os estudos de fase I em colaboração com investigadores italianos [5]. A Strongbridge Biopharma adquiriu os direitos comerciais dos EUA da Aeterna Zentaris em 2017, e a Novo Nordisk adquiriu posteriormente a Strongbridge (via Xeris Pharmaceuticals) em 2023.

10. Peptídeos Relacionados

See also: MK-677 (Ibutamoren), Anamorelin, Ipamorelin, Sermorelin

• MK-677 (Ibutamoren) -- Agonista GHS-R1a não peptídico com meia-vida mais longa (~24 horas), investigado para aplicações terapêuticas, mas nunca aprovado. Não usado diagnosticamente.

• Anamorelin -- Agonista GHS-R1a oral aprovado no Japão para caquexia do câncer. Usado terapeuticamente em doses repetidas, não como agente diagnóstico.

• Ipamorelin -- Agonista GHS-R1a peptídico seletivo que requer injeção. Não aprovado para nenhuma indicação.

• Sermorelin -- Análogo sintético de GHRH que estimula a liberação de GH através do receptor de GHRH (mecanismo diferente do macimorelin). Anteriormente usado tanto terapeuticamente quanto diagnosticamente.

11. Referências

1. [1] Garcia JM, Shamburek R, Engel SS, et al. (2013). Macimorelin (AEZS-130)-Stimulated Growth Hormone (GH) Test -- Validation of a Novel Oral Stimulation Test for the Diagnosis of Adult GH Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
2. [2] Garcia JM, Biller BMK, Korbonits M, et al. (2018). Macimorelin as a Diagnostic Test for Adult GH Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
3. [3] Yuen KCJ, Tritos NA, Engel SS, et al. (2016). Macimorelin Demonstrates High Reproducibility and Diagnostic Accuracy in Evaluating Growth Hormone Status in Adults -- Comparison with Insulin Tolerance Test. Growth Horm IGF Res. DOI PubMed
4. [4] Garcia JM, Swerdloff R, Wang C, et al. (2014). Macimorelin, a Novel Oral Growth Hormone Secretagogue, Stimulates Growth Hormone Release in Healthy Older Persons. Growth Horm IGF Res. DOI PubMed
5. [5] Broglio F, Boutignon F, Benso A, et al. (2008). EP01572 (AEZS-130), a Novel Synthetic Non-Peptide Ghrelin Agonist, Stimulates Growth Hormone Release after Oral Administration in Healthy Volunteers. J Endocrinol Invest. DOI PubMed
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