Noopept (Omberacetam)

1. Visão Geral

Noopept (éster etílico de N-fenilacetil-L-prolilglicina), também conhecido pelos códigos GVS-111 e ombracetam, é um nootrópico sintético dipeptídico desenvolvido no Instituto de Pesquisa de Farmacologia V.V. Zakusov da Academia Russa de Ciências Médicas em Moscou. Foi projetado em meados da década de 1990 por Tatiana Gudasheva e colegas como um análogo dipeptídico do nootrópico clássico piracetam, com base na hipótese de que o anel pirrolidínico do piracetam mimetiza um resíduo de prolina e sua porção N-acetamida mimetiza a glicina [1] [2] [25].

O composto resultante, inicialmente codificado como GVS-111, demonstrou efeitos nootrópicos em doses aproximadamente 1000 vezes menores que o piracetam (eficaz em 10-30 mg/dia versus 1200-4800 mg/dia), com um espectro mais amplo de efeitos cognitivos abrangendo aquisição, consolidação e recuperação da memória, bem como uma ação ansiolítica seletiva ausente no piracetam [1]. O Noopept foi patenteado em 1996, completou ensaios clínicos de Fase III na Rússia e recebeu aprovação regulatória na Rússia para o tratamento de distúrbios cognitivos de origem cerebrovascular e pós-traumática.

Molecularmente, o noopept tem a fórmula C17H22N2O4 com peso molecular de 318,37 Da (CAS 157115-85-0). Funciona como um pró-fármaco do neuropeptídeo endógeno ciclopropilglicina (ciclo-Pro-Gly, cPG), que foi identificado como o principal metabólito cerebral em 1997 [2]. Este dipeptídeo endógeno é, por si só, um modulador positivo dos receptores AMPA e exerce efeitos neuroprotetores através da ativação dos receptores AMPA e TrkB [21] [23].

O Noopept não é aprovado pela FDA, EMA ou outras agências reguladoras ocidentais. Fora da Rússia, está disponível como um composto de pesquisa e como um suplemento não regulamentado em vários mercados.

Nome Químico

N-phenylacetyl-L-prolylglycine ethyl ester

Fórmula Molecular

C17H22N2O4

Peso Molecular

318.37 Da

CAS Number

157115-85-0

Metabólito Ativo

Ciclopropilglicina (ciclo-Pro-Gly)

Vias Estudadas

Oral, sublingual, intraperitoneal, intravenosa

Biodisponibilidade Oral

~10% (composto parental); alta penetração no SNC confirmada

Status FDA

Não aprovado; aprovado na Rússia desde ~2006 para distúrbios cognitivos

2. Mecanismo de Ação

O Noopept exerce seus efeitos nootrópicos e neuroprotetores através de múltiplos mecanismos moleculares convergentes. Ao contrário de simples agonistas de receptores, o noopept opera como um pró-fármaco que gera um neuropeptídeo endógeno ativo, enquanto o próprio composto parental também possui atividade farmacológica direta.

Metabolismo de Pró-fármaco para Ciclopropilglicina

Após a administração oral, o noopept é rapidamente metabolizado no cérebro para ciclopropilglicina (cPG), um dipeptídeo cíclico endógeno composto por prolina e glicina [2]. Gudasheva et al. (1997) identificaram pela primeira vez a cPG como o principal metabólito cerebral do GVS-111, observando sua identidade estrutural com um neuropeptídeo endógeno conhecido [2]. A farmacocinética da cPG difere significativamente do composto parental, com um tempo de residência plasmática mais longo sugerindo atividade farmacológica sustentada [22]. Tanto o composto parental quanto o metabólito contribuem para o perfil farmacológico geral.

Modulação dos Receptores AMPA e NMDA

A ciclopropilglicina foi confirmada como um modulador positivo endógeno dos receptores AMPA [21]. A potenciação do receptor AMPA aprimora a neurotransmissão glutamatérgica excitatória rápida e promove a potenciação de longo prazo (LTP), o mecanismo sináptico subjacente à aprendizagem e memória. O Noopept também modula a função do receptor NMDA, contribuindo para a plasticidade sináptica. Além disso, o noopept em concentrações micromolares reduz a liberação de glutamato espontânea e estimulada por potássio de fatias corticais, sugerindo um mecanismo protetor contra a excitotoxicidade do glutamato [8].

Aumento de BDNF e NGF

Ostrovskaya et al. (2008) demonstraram que o noopept estimula a expressão de mRNA do fator de crescimento nervoso (NGF) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo de ratos [10]. A administração aguda aumentou ambos os neurotrofinos, enquanto o tratamento crônico de 28 dias potencializou em vez de diminuir o efeito, demonstrando ausência de tolerância [10]. Esse aumento neurotrófico é particularmente significativo porque BDNF e NGF são críticos para a sobrevivência neuronal, plasticidade sináptica e formação de memória de longo prazo. O estudo do modelo de Alzheimer com estreptozotocina (2010) mostrou ainda que o noopept pode neutralizar diminuições relacionadas à doença na expressão de NGF e BDNF no hipocampo [15].

Potencialização Colinérgica via Receptores Nicotínicos Alfa-7

O Noopept modula a neurotransmissão colinérgica através de múltiplos mecanismos. Bhatt et al. (2022) demonstraram que o noopept (5 micromolar) aumentou a frequência de disparo de interneurônios GABAérgicos no estrato radiatum CA1 de fatias de hipocampo de ratos [24]. Esse efeito foi quase completamente abolido pelos antagonistas do receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7 (nAChR) alfa-bungarotoxina e metillicaconitina, estabelecendo que os nAChRs alfa-7 medeiam um componente chave da atividade hipocampal do noopept [24]. Em estudos comportamentais, o noopept preveniu completamente os déficits de memória espacial induzidos por escopolamina [9] e protegeu a memória mesmo sob bloqueio combinado de receptores muscarínicos e nicotínicos [12].

Ativação da Via HIF-1

Vakhitova et al. (2016) identificaram um novo mecanismo pelo qual o noopept aumenta seletivamente a atividade de ligação ao DNA do fator 1 induzível por hipóxia (HIF-1) em 43% em 10 micromolar, sem efeitos significativos em outros oito fatores de transcrição testados, incluindo CREB, NF-kB e p53 [19]. A ancoragem molecular revelou que o isômero L farmacologicamente ativo do noopept se liga ao sítio ativo da prolil hidroxilase 2 (PHD2), um regulador chave da degradação do HIF-1. O isômero D inativo não mostrou essa ligação, fornecendo evidências estereoquímicas para o mecanismo [19]. A ativação do HIF-1 promove a expressão de genes envolvidos na neuroproteção, angiogênese e adaptação metabólica.

Efeitos Anti-inflamatórios e Antioxidantes

O Noopept demonstra atividade anti-inflamatória através de mecanismos antioxidantes. Kovalenko et al. (2002) mostraram que o noopept (5 mg/kg IV) suprimiu a inflamação aguda induzida por carragenina em 62,2% e a artrite adjuvante crônica em até 94,0%, com o efeito anti-inflamatório associado a uma supressão de 5 a 6 vezes na produção de espécies reativas de oxigênio por leucócitos neutrofílicos [4]. No modelo de isquemia, o noopept preveniu o acúmulo de produtos de peroxidação lipídica e protegeu os sistemas de defesa antioxidante [14].

3. Farmacocinética

Absorção e Biodisponibilidade

O Noopept é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal após administração oral, mas sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem que limita a biodisponibilidade oral do composto parental a aproximadamente 10% [3]. Apesar dessa baixa biodisponibilidade sistêmica do noopept intacto, o composto atinge o sistema nervoso central de forma não modificada, conforme confirmado por Boiko et al. (2000), que detectaram noopept no tecido cerebral de ratos após dosagem oral [3]. A administração sublingual contorna o metabolismo de primeira passagem, entregando o composto diretamente na circulação sistêmica através da mucosa sublingual, resultando em concentrações plasmáticas mais altas do composto parental em comparação com a dosagem oral e início mais rápido dos efeitos centrais.

Distribuição e Penetração da BHE

O Noopept atravessa facilmente a barreira hematoencefálica (BHE) em sua forma intacta [3]. Após administração oral em ratos, Boiko et al. (2000) relataram um Tmax sérico de aproximadamente 7 minutos (0,116 horas) com um Cmax de 0,82 mcg/mL, indicando absorção e distribuição extremamente rápidas [3]. A rápida penetração da BHE é facilitada pelas propriedades físico-químicas favoráveis do noopept: peso molecular de 318,37 Da (bem abaixo do corte de ~500 Da para difusão passiva), lipofilicidade moderada e ausência de carga significativa em pH fisiológico. Uma vez no cérebro, o noopept se distribui no tecido hipocampal e cortical, onde exerce seus principais efeitos farmacológicos.

Metabolismo e Metabólito Ativo

O Noopept funciona como um pró-fármaco. Gudasheva et al. (1997) identificaram a ciclopropilglicina (ciclo-L-prolilglicina, cPG) como o principal metabólito cerebral do GVS-111 [2]. A via metabólica envolve a hidrólise do éster do noopept para produzir o ácido livre (N-fenilacetil-L-prolilglicina), seguida pela ciclização enzimática para cPG e liberação de ácido fenilacético. A cPG é, por si só, um neuropeptídeo endógeno presente no cérebro de mamíferos, estabelecendo o noopept como um composto que eleva os níveis de uma molécula de sinalização natural [2].

Os perfis farmacocinéticos do composto parental e de seu metabólito ativo diferem substancialmente. Zherdev et al. (2018) demonstraram que a cPG tem um tempo de residência plasmática significativamente mais longo do que o noopept, proporcionando atividade farmacológica sustentada que se estende bem além da curta meia-vida plasmática do composto parental [22]. Essa atividade prolongada do metabólito explica a observação clínica de que os efeitos cognitivos do noopept persistem por horas, apesar da rápida eliminação do composto parental. O próprio composto parental tem uma meia-vida plasmática curta, consistente com a rápida conversão em metabólitos ativos e distribuição nos tecidos.

Metabolismo de Primeira Passagem

O extenso metabolismo de primeira passagem do noopept oral ocorre principalmente através de esterases e peptidades hepáticas. Essa suscetibilidade metabólica é característica de medicamentos à base de peptídeos e explica a biodisponibilidade oral de ~10% [3]. O efeito de primeira passagem converte uma porção substancial da dose oral em metabólitos antes da distribuição sistêmica. No entanto, a rápida absorção (Tmax ~7 minutos) garante que uma fração significativa de noopept intacto atinja o cérebro antes do metabolismo completo, e o metabólito ativo cPG gerado durante o metabolismo de primeira passagem é ele próprio farmacologicamente ativo e penetrante no SNC.

4. Relações Dose-Resposta

Faixa de Dose Clínica e Eficácia

A faixa de dosagem aprovada na Rússia é de 10-30 mg/dia, tipicamente administrada como 10 mg duas a três vezes ao dia. Dados clínicos sugerem uma curva dose-resposta relativamente plana dentro dessa faixa, com a janela terapêutica otimizada para desfechos cognitivos em 20 mg/dia.

10 mg/dia: A menor dose clínica estudada. No ensaio de Neznamov e Teleshova (2009), 10 mg duas vezes ao dia (total de 20 mg/dia) produziu melhorias significativas no MMSE de 26 para 29 ao longo de 56 dias [13]. Doses individuais de 10 mg foram suficientes para produzir alterações mensuráveis no EEG, incluindo aumento da potência do ritmo alfa e beta nas primeiras sessões de tratamento.

20 mg/dia: A dose clínica mais comumente estudada. Tanto o ensaio de Neznamov e Teleshova (10 mg duas vezes ao dia) quanto o estudo de MCI pós-AVC de Gavrilova e Kolykhalov (2012) (20 mg diários) usaram essa dose diária total [13] [17]. As melhorias cognitivas foram robustas nas medidas de memória, atenção e função global. Portadores do alelo APOE épsilon-4 mostraram benefício particular nesta dose [17].

30 mg/dia: O limite superior da faixa aprovada (10 mg três vezes ao dia). Usado na prática clínica rotineira na Rússia, mas menos extensivamente documentado em ensaios controlados publicados. O acréscimo adicional de 10 mg não parece produzir benefícios cognitivos proporcionalmente maiores nos dados disponíveis, embora a variação individual na resposta possa justificar doses mais altas.

A Alegação de "1000x Mais Potente que Piracetam"

A afirmação amplamente citada de que o noopept é 1000 vezes mais potente que o piracetam requer contextualização cuidadosa. Esse número refere-se estritamente à comparação de dose eficaz: a dose clínica de noopept de 10-30 mg/dia versus 1200-4800 mg/dia do piracetam, resultando em uma diferença de aproximadamente 1000 vezes na massa administrada [1]. Esta é uma comparação de potência por dose, não uma alegação sobre afinidade de ligação ao receptor, atividade intrínseca ou magnitude da eficácia clínica.

Os dois compostos também diferem fundamentalmente em mecanismo. O piracetam atua como um modulador alostérico direto dos receptores AMPA com afinidade relativamente baixa, exigindo altas concentrações (e, portanto, altas doses) para atingir a ocupação do receptor. O Noopept, por outro lado, é um pró-fármaco que gera o modulador AMPA endógeno ciclopropilglicina, que tem maior afinidade ao receptor do que o piracetam. Além disso, o noopept engaja alvos farmacológicos adicionais (aumento de BDNF/NGF, modulação de nAChR alfa-7, ativação de HIF-1) que o piracetam não engaja. A comparação de doses, portanto, reflete tanto a maior potência em nível de receptor da espécie ativa quanto o mecanismo de ação mais amplo, em vez de um simples aumento de 1000 vezes no mesmo efeito farmacológico.

Correlações de EEG

No ensaio clínico de Neznamov e Teleshova (2009), o noopept a 20 mg/dia produziu alterações características de EEG nootrópico: aumento da potência espectral do ritmo alfa (8-13 Hz) e beta (13-30 Hz), com redução da potência do ritmo delta (0,5-4 Hz) [13]. O aumento da banda alfa está associado à melhora do estado de alerta e da eficiência do processamento cognitivo, enquanto a redução do delta indica diminuição do retardo cortical frequentemente associado ao comprometimento cognitivo. Essas alterações no EEG surgiram no dia 7 do tratamento, precedendo a melhora clínica cognitiva completa, e foram mais pronunciadas do que as observadas com piracetam a 1200 mg/dia durante o mesmo período de tratamento [13].

5. Eficácia Comparativa

Noopept vs Piracetam

A comparação mais direta vem do ensaio clínico de Neznamov e Teleshova (2009), que comparou noopept (10 mg duas vezes ao dia) com piracetam (400 mg três vezes ao dia) em 53 pacientes com MCI por 56 dias [13].

Potência: O Noopept alcançou resultados cognitivos comparáveis ou superiores com aproximadamente 1/60 da dose diária de piracetam (20 mg vs 1200 mg), embora a proporção de equivalência de dose completa em modelos animais seja de aproximadamente 1:1000 [1].

Início: Os efeitos do Noopept surgiram no dia 7 versus dia 14 para o piracetam, indicando um início terapêutico mais rápido [13].

Mecanismo: O piracetam atua principalmente como um modulador alostérico de baixa afinidade dos receptores AMPA. O Noopept atua através da conversão de pró-fármaco em ciclopropilglicina (um modulador AMPA endógeno de maior afinidade) mais mecanismos adicionais, incluindo aumento de BDNF/NGF, ativação de nAChR alfa-7 e envolvimento da via HIF-1 [1] [2] [10] [19] [21] [24].

Espectro: O piracetam melhora principalmente a aquisição da memória (codificação inicial). O Noopept melhora a aquisição, consolidação e recuperação, proporcionando um perfil mnemotrópico mais amplo [1]. O Noopept também tem um efeito ansiolítico seletivo que o piracetam não possui [1] [6].

Base de evidências: O piracetam tem uma base de evidências clínicas substancialmente maior acumulada ao longo de mais de 50 anos, incluindo múltiplos ECRs ocidentais e revisões Cochrane (que geralmente encontraram efeitos modestos ou inconsistentes). A evidência clínica do Noopept é limitada a ensaios russos com limitações metodológicas.

Noopept vs Aniracetam

O Aniracetam (N-anisoyl-2-pirrolidona, 750-1500 mg/dia) é um racetam lipofílico com propriedades de potenciação AMPA e ansiolíticas. Tanto o noopept quanto o aniracetam modulam positivamente os receptores AMPA e exibem atividade ansiolítica, mas através de mecanismos diferentes: o aniracetam se liga diretamente ao receptor AMPA como um modulador alostérico, enquanto o noopept gera o modulador endógeno cPG. O Noopept é administrado em quantidades 50-150 vezes menores. O Aniracetam tem uma meia-vida igualmente curta (~1-2 horas) e sofre extenso metabolismo de primeira passagem. Não existem estudos de comparação direta. O Aniracetam tem mais dados clínicos ocidentais (particularmente estudos japoneses em pacientes pós-AVC), enquanto o noopept tem evidências pré-clínicas mais fortes para aumento neurotrófico.

Noopept vs Pramiracetam

O Pramiracetam (600-1200 mg/dia) é o racetam clássico mais potente por dose, embora ainda exija doses 20-60 vezes maiores que o noopept. O Pramiracetam melhora principalmente a captação de colina de alta afinidade e tem atividade glutamatérgica direta mínima, contrastando com a modulação AMPA do noopept via cPG. O Pramiracetam tem evidências clínicas limitadas (pequenos estudos em trauma craniano, demência), comparáveis em volume ao noopept. Nenhum dos compostos passou por ECRs ocidentais rigorosos para desfechos cognitivos. O Pramiracetam carece do aumento neurotrófico (BDNF/NGF) e das propriedades anti-inflamatórias demonstradas para o noopept.

Noopept vs Fenilpiracetam

O Fenilpiracetam (fonturacetam, 100-300 mg/dia) é um derivado de piracetam fenilado também desenvolvido na Rússia. Ambos os compostos são aprovados na Rússia para distúrbios cognitivos. O Fenilpiracetam proporciona efeitos psicostimulantes e de melhora do desempenho físico mais pronunciados, levando à sua proibição pela WADA como estimulante. O Noopept não possui propriedades estimulantes e não é proibido em esportes. O Noopept tem uma base de evidências neurotrófica e neuroprotetora mais forte, enquanto o fenilpiracetam tem evidências mais fortes para resistência física e tolerância ao frio (originalmente desenvolvido para cosmonautas). A comparação de doses é de aproximadamente 5-30 vezes (fenilpiracetam 100-300 mg vs noopept 10-30 mg).

Noopept vs Semax

O Semax (ACTH 4-10 com extensão C-terminal Pro-Gly-Pro) é um nootrópico peptídico russo administrado intranasalmente em 200-600 mcg/dia. Ambos são nootrópicos peptídicos desenvolvidos na Rússia e aprovados para distúrbios cognitivos. O Semax é um análogo do hormônio adrenocorticotrófico que estimula a expressão de BDNF e modula os sistemas serotoninérgico e dopaminérgico. Principais diferenças: o Semax requer administração intranasal (não tem biodisponibilidade oral devido à rápida degradação peptídica), enquanto o noopept é oralmente ativo. Ambos aumentam o BDNF, mas através de mecanismos upstream diferentes. O Semax tem evidências mais fortes para o tratamento agudo de AVC isquêmico (aprovado para esta indicação na Rússia), enquanto o noopept tem evidências mais fortes em comprometimento cognitivo crônico e modelos de Alzheimer. O Semax tem um perfil de efeitos colaterais mais favorável nos dados disponíveis, com relatos mínimos de elevação da pressão arterial. Não existem estudos de comparação direta.

Noopept vs Modafinil

O Modafinil (100-200 mg/dia) é um eugeroico aprovado pela FDA (agente promotor da vigília) frequentemente usado off-label como aprimorador cognitivo. Os compostos visam aspectos fundamentalmente diferentes da cognição. O Modafinil promove principalmente a vigília, a atenção sustentada e a função executiva através de mecanismos dopaminérgicos, histaminérgicos e orexinérgicos, sem efeitos demonstrados na consolidação da memória ou na expressão de fatores neurotróficos. O Noopept visa a formação, consolidação e recuperação da memória através de mecanismos glutamatérgicos e neurotróficos, sem efeitos promotores da vigília. O Modafinil tem uma base de evidências vastamente mais forte, incluindo ECRs em larga escala e aprovação pela FDA para narcolepsia, distúrbio do trabalho em turnos e apneia obstrutiva do sono. O Modafinil tem um perfil de efeitos colaterais bem caracterizado (dor de cabeça, náusea, ansiedade, insônia, rara síndrome de Stevens-Johnson), status de substância controlada do cronograma IV nos EUA e potencial de abuso documentado (embora baixo). O Noopept não tem classificação de substância controlada e nenhum potencial de dependência documentado. Os dois agentes são mais complementares do que competitivos em seus perfis farmacológicos.

6. Aplicações Pesquisadas

Aprimoramento Cognitivo e Memória

A principal aplicação do noopept é o aprimoramento cognitivo. Na revisão fundamental, Ostrovskaya et al. (2002) estabeleceram que o noopept excede o piracetam tanto em potência quanto em amplitude de atividade mnemotrópica: enquanto o piracetam facilita apenas os estágios iniciais da formação da memória, o noopept também influencia positivamente a consolidação e a recuperação da memória [1]. No estudo com camundongos BALB/c, o noopept a 0,5 mg/kg preveniu completamente os déficits de memória espacial induzidos por escopolamina no labirinto de água de Morris [9]. O Noopept também preveniu a perda de memória sob bloqueio combinado de receptores muscarínicos e nicotínicos, sugerindo que ele opera através de mecanismos downstream além da simples facilitação colinérgica [12].

Modelos de Doença de Alzheimer

O Noopept foi testado em múltiplos modelos pré-clínicos da doença de Alzheimer:

Modelo de bulboectomia olfatória: O Noopept a 0,01 mg/kg por 21 dias restaurou a memória espacial em camundongos bulboectomizados que desenvolvem patologia semelhante à de Alzheimer. O medicamento também aumentou os anticorpos séricos contra oligômeros de amiloide-beta(25-35), sugerindo um componente imunomodulador em sua ação neuroprotetora [7].

Injeção de amiloide no núcleo basal de Meynert: A injeção de beta-amiloide(25-35) no núcleo basal de Meynert causou déficits de memória de longo prazo detectáveis em 24 dias. O tratamento preventivo com noopept (0,5 mg/kg por 7 dias antes da lesão) preveniu completamente os déficits de memória, enquanto o tratamento terapêutico iniciado 15 dias após a lesão melhorou significativamente os resultados, apesar da neurodegeneração em andamento [11].

Modelo de DA esporádica com estreptozotocina: A estreptozotocina intracerebroventricular reduziu a expressão de NGF e BDNF no hipocampo e aumentou os produtos de peroxidação lipídica. O Noopept reverteu essas alterações metabólicas e melhorou a função cognitiva [15].

Modelo celular de amiloide-beta: A pré-tratamento com noopept de células PC12 expostas a amiloide-beta(25-35) aumentou a viabilidade de 32% para 230% do controle, reduziu a apoptose, aboliu o aumento de espécies reativas de oxigênio, protegeu o potencial de membrana mitocondrial e atenuou a hiperfosforilação da tau em Ser396 [18].

Toxicidade de Amiloide Alfa-Sinucleína (Relevância para Doença de Parkinson)

Jia et al. (2011) demonstraram que o noopept interagiu com oligômeros amiloides tóxicos de alfa-sinucleína através de interações hidrofóbicas, sequestrando-os em agregados fibrilares maiores e menos citotóxicos [16]. Esse efeito resgatou a viabilidade celular em células de neuroblastoma SH-SY5Y e reduziu o estresse oxidativo intracelular, sugerindo relevância potencial para a doença de Parkinson e outras sinucleinopatias [16].

Isquemia Cerebral

Em um modelo de isquemia cerebral crônica usando ligadura bilateral da artéria carótida, o noopept a 0,5 mg/kg por 7 dias após a oclusão reduziu os déficits neurológicos, melhorou a sobrevivência, normalizou o comportamento exploratório e as medidas de ansiedade, e preveniu o acúmulo de produtos de peroxidação lipídica [14]. O efeito protetor foi observado em ratos com alta e baixa sensibilidade inata à hipóxia [14].

Comprometimento Cognitivo Leve em Contextos Clínicos

No estudo clínico de Neznamov e Teleshova (2009), o tratamento de 56 dias com noopept (10 mg duas vezes ao dia) em pacientes com comprometimento cognitivo leve de origem cerebrovascular ou traumática melhorou os escores do MMSE de 26 para 29 [13]. Os efeitos do Noopept surgiram mais rapidamente (até o dia 7) em comparação com o piracetam (dia 14), e o medicamento mostrou alterações no EEG características de nootrópicos: aumento da potência do ritmo alfa e beta com redução da potência do ritmo delta [13]. Gavrilova e Kolykhalov (2012) relataram que o noopept a 20 mg diários por 2 meses melhorou as funções cognitivas em pacientes com AVC e MCI, com benefício particular em pacientes portadores do alelo APOE épsilon-4 [17].

Efeitos Ansiolíticos

O Noopept produz uma ação ansiolítica seletiva não observada com o piracetam [1]. Essa propriedade foi rastreada até seu metabólito ciclopropilglicina, que mostrou atividade ansiolítica no teste do labirinto em cruz elevado [6]. Gudasheva et al. (2020) estabeleceram ainda mais que o efeito ansiolítico da cPG é mediado pelos receptores AMPA e TrkB (BDNF) [23], fornecendo uma ligação mecanicista entre o aprimoramento cognitivo e a redução da ansiedade do noopept. No estudo de isquemia, o noopept normalizou o comportamento elevado no labirinto em cruz em ratos com lesão cerebral [14].

Proteção contra Excitotoxicidade do Glutamato

O Noopept protege contra a morte neuronal induzida por glutamato. Antipova et al. (2016) demonstraram que o noopept melhorou a viabilidade de neurônios hipocampais HT-22 expostos a concentrações tóxicas de glutamato em uma faixa de dose notavelmente ampla (10^-11 a 10^-5 M), com neurônios hipocampais sendo mais sensíveis ao efeito protetor do que neurônios corticais ou cerebelares [20].

7. Resumo da Evidência Clínica

A evidência clínica para o noopept deriva de estudos clínicos russos. O principal ensaio clínico de Neznamov e Teleshova (2009) foi um estudo comparativo aberto de 53 pacientes com comprometimento cognitivo leve de doença cerebral orgânica vascular ou traumática, comparando noopept (10 mg duas vezes ao dia) com piracetam (400 mg três vezes ao dia) por 56 dias [13]. Os principais resultados incluíram melhora do MMSE de 26 para 29 no grupo noopept, início de ação mais rápido (dia 7 vs. dia 14) e melhorias cognitivas comparáveis ou superiores em uma dose aproximadamente 120 vezes menor que o piracetam.

Gavrilova e Kolykhalov (2012) avaliaram o noopept a 20 mg diários por 2 meses em pacientes com AVC e MCI, relatando melhora da função cognitiva com alta segurança e sugerindo potencial para prevenir a progressão da doença de Alzheimer, particularmente em portadores do alelo APOE épsilon-4 [17].

Dados clínicos adicionais foram referenciados nos ensaios de Fase III que levaram à aprovação regulatória russa, embora publicações detalhadas desses ensaios em periódicos indexados em inglês permaneçam limitadas. O perfil clínico de EEG do noopept é consistente com agentes nootrópicos estabelecidos, mostrando aumento da potência das bandas alfa e beta com diminuição da atividade delta.

Limitações da evidência clínica: Esses ensaios foram conduzidos em ambientes clínicos russos, publicados predominantemente em periódicos em língua russa e concluídos sem registro de ensaios internacionais. Geralmente foram abertos em vez de ensaios clínicos randomizados duplo-cegos. A replicação independente por grupos de pesquisa não russos não foi publicada. O nível geral de evidência é classificado como moderado, principalmente devido à extensa validação pré-clínica e à revisão regulatória russa, apesar da ausência de ensaios clínicos ocidentais que atendam aos padrões contemporâneos, como o relatório CONSORT.

8. Dosagem em Pesquisas Publicadas

As seguintes doses foram usadas em pesquisas publicadas. Estas não são recomendações e não devem ser interpretadas como orientação terapêutica.

A formulação russa comercialmente disponível é tipicamente um comprimido de 10 mg tomado 2-3 vezes ao dia (total de 20-30 mg/dia) em ciclos de 1,5-3 meses. A administração sublingual tem sido usada em alguns contextos devido à biodisponibilidade oral relativamente baixa do composto (~10% para o composto parental), embora a penetração cerebral seja confirmada independentemente da via [3]. Em estudos animais, doses intraperitoneais de 0,01-0,5 mg/kg foram usadas, correspondendo à dramaticamente maior potência em comparação com o piracetam [7] [11] [14].

9. Segurança e Efeitos Colaterais

Segurança Pré-clínica

O estudo abrangente de toxicidade pré-clínica por Kovalev et al. (2002) avaliou o noopept em doses de 10-100 mg/kg por via oral durante 6 meses em coelhos machos e fêmeas [5]. Nenhuma alteração patológica irreversível foi encontrada em nenhum sistema orgânico. O composto demonstrou ausência de atividade alérgica, imunotóxica ou mutagênica, e não afetou a função reprodutiva ou o desenvolvimento da prole pré-natal/pós-natal [5]. Essas doses são 50-500 vezes a dose humana padrão na base por quilograma, fornecendo uma margem de segurança substancial. A duração de 6 meses deste estudo representa uma das avaliações de toxicidade crônica mais longas disponíveis para qualquer composto nootrópico da classe dos racetams, cobrindo desfechos hepáticos, renais, hematológicos, cardiovasculares e reprodutivos.

Dados de Segurança Clínica (Eventos Adversos de Fase III Russa)

No ensaio clínico comparativo de Neznamov e Teleshova (2009), os efeitos colaterais no grupo noopept (n=31) foram relatados nas seguintes frequências: elevação da pressão arterial em 7 pacientes (22,6%), distúrbios do sono em 5 pacientes (16,1%) e irritabilidade em 3 pacientes (9,7%) [13]. Nenhum evento adverso grave que exigisse descontinuação do tratamento foi relatado. Todos os eventos adversos foram classificados como de gravidade leve a moderada. A elevação da pressão arterial foi tipicamente transitória e não exigiu intervenção anti-hipertensiva na maioria dos casos, embora represente o achado adverso mais clinicamente significativo. Distúrbios do sono incluíram insônia e sonhos vívidos, geralmente ocorrendo durante as primeiras semanas de tratamento e frequentemente resolvendo com o uso contínuo ou ajuste de dose. Gavrilova e Kolykhalov (2012) descreveram o perfil de segurança como favorável a 20 mg diários por 2 meses em pacientes com MCI pós-AVC [17].

Comparação com Piracetam e Racetams

O Noopept difere do piracetam e outros racetams em vários aspectos relevantes para a segurança. Apesar de ser administrado em quantidades aproximadamente 1000 vezes menores, o índice terapêutico parece ser semelhante. O Noopept não é tecnicamente um racetam (carece do anel 2-pirrolidona como estrutura central), mas é classificado como "semelhante a racetam" e compartilha a porção pirrolidina através de seu resíduo de prolina. Ao contrário de alguns racetams, o noopept mostra atividade anti-inflamatória e não parece exigir suplementação de colina.

Contraindicações

Com base nas informações de prescrição russas e nos dados clínicos disponíveis, aplicam-se as seguintes contraindicações: hipersensibilidade conhecida ao noopept ou seus componentes; gravidez e lactação (dados de segurança insuficientes); insuficiência hepática grave (o noopept sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem, e o metabolismo prejudicado pode alterar os níveis de exposição de forma imprevisível); insuficiência renal grave (efeitos da via de eliminação desconhecidos); e idade inferior a 18 anos (não estudado em populações pediátricas). Contraindicações relativas incluem hipertensão não controlada (dada a incidência de 22,6% de elevação da PA em ensaios clínicos [13]) e intolerância à lactose (algumas formulações de comprimidos contêm lactose como excipiente).

Potencial de Dependência e Abstinência

Nenhuma dependência, tolerância ou síndrome de abstinência foi documentada para o noopept em qualquer estudo pré-clínico ou clínico. O estudo de toxicidade crônica de 6 meses em animais não mostrou sinais de dependência física [5]. No uso clínico em doses aprovadas por cursos de 56 dias e 2 meses, nenhuma deterioração cognitiva de rebote ou sintomas de abstinência foram relatados após a descontinuação [13] [17]. O estudo crônico de 28 dias de aumento de BDNF/NGF demonstrou potencialização em vez de tolerância aos efeitos neurotróficos, sugerindo ausência de tolerância farmacodinâmica ao mecanismo neurotrófico [10]. O Noopept não é classificado como substância controlada em nenhuma jurisdição. A estrutura recomendada do curso de tratamento (1,5-3 meses de uso, seguido por uma pausa) baseia-se no princípio da terapia neuroprotetora cíclica, em vez de qualquer evidência de habituação ou dependência.

Considerações

O Noopept não é regulamentado como medicamento em países ocidentais e não está disponível como medicamento prescrito fora da Rússia e de alguns ex-estados soviéticos. Produtos vendidos como noopept em mercados de suplementos não são fabricados sob padrões de grau farmacêutico, e a pureza, identidade e precisão da dosagem não podem ser garantidas. Indivíduos com histórico de hipertensão devem estar cientes da elevação da pressão arterial relatada em estudos clínicos (incidência de 22,6% a 20 mg/dia [13]). Dados de segurança a longo prazo além de estudos pré-clínicos de 6 meses e estudos clínicos de 2 meses não estão disponíveis. A segurança na gravidez, populações pediátricas e pacientes com comprometimento hepático ou renal significativo não foi estabelecida através de estudos dedicados. Estudos de interações medicamentosas não foram formalmente realizados, embora o metabolismo de pró-fármaco via esterases e peptidades sugira baixo potencial para interações mediadas pelo CYP450.

10. Peptídeos Relacionados

See also: Selank, Semax, DSIP

11. Referências

1. [1] Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2002). The original novel nootropic and neuroprotective agent noopept. Eksp Klin Farmakol. PubMed
2. [2] Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, Voronina TA, Akparov VKh, Trofimov SS, Rozantsev GG, Skoldinov AP, Zherdev VP, Seredenin SB (1997). The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and its similarity to endogenous neuropeptide cyclo-L-prolylglycine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. PubMed
3. [3] Boiko SS, Ostrovskaya RU, Zherdev VP, Korotkov SA, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2000). Pharmacokinetics of new nootropic acylprolyldipeptide and its penetration across the blood-brain barrier after oral administration. Bull Exp Biol Med. PubMed
4. [4] Kovalenko LP, Miramedova AG, Alekseeva SV, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2002). Anti-inflammatory properties of noopept (dipeptide nootropic agent GVS-111). Eksp Klin Farmakol. PubMed
5. [5] Kovalenko LP, Alekseeva SV, Miramedova AG, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2002). Preclinical study of noopept toxicity. Eksp Klin Farmakol. PubMed
6. [6] Gudasheva TA, Konstantinopolsky MA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2001). Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bull Exp Biol Med. PubMed
7. [7] Ostrovskaya RU, Gruden MA, Bobkova NA, Sewell RDE, Gudasheva TA, Samokhin AN, Seredenin SB, Noppe W, Sherstnev VV, Morozova-Roche LA (2007). The nootropic and neuroprotective proline-containing dipeptide noopept restores spatial memory and increases immunoreactivity to amyloid in an Alzheimer's disease model. J Psychopharmacol. DOI PubMed
8. [8] Us KS, Klodt PM, Kudrin VS, Sapronova AYa, Ostrovskaya RU, Ugryumov MV, Rayevsky KS (2007). The effect of the synthetic neuroprotective dipeptide noopept on glutamate release from rat brain cortex slices. Neurochem J. DOI
9. [9] Belnik AP, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2007). Dipeptide preparation Noopept prevents scopolamine-induced deficit of spatial memory in BALB/c mice. Bull Exp Biol Med. PubMed
10. [10] Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Zaplina AP, Vahitova JV, Salimgareeva MH, Jamidanov RS, Seredenin SB (2008). Noopept stimulates the expression of NGF and BDNF in rat hippocampus. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
11. [11] Ostrovskaya RU, Belnik AP, Storozheva ZI (2008). Noopept efficiency in experimental Alzheimer disease (cognitive deficiency caused by beta-amyloid(25-35) injection into Meynert basal nuclei of rats). Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
12. [12] Ostrovskaya RU, Belnik AP, Storozheva ZI, Seredenin SB (2008). Original nootropic drug noopept prevents memory deficit in rats with muscarinic and nicotinic receptor blockade. Bull Exp Biol Med. PubMed
13. [13] Neznamov GG, Teleshova ES (2009). Comparative studies of noopept and piracetam in the treatment of patients with mild cognitive disorders in organic brain diseases of vascular and traumatic origin. Neurosci Behav Physiol. DOI PubMed
14. [14] Romanova GA, Shakova FM, Barskov IV, Stelmashook EV, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2009). Noopept reduces the postischemic functional and metabolic disorders in the brain of rats with different sensitivity to hypoxia. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
15. [15] Ostrovskaya RU, Vakhitova YV, Salimgareeva MKh, Yamidanov RS, Sadovnikov SV, Zainullina LF, Vakhitov VA, Gudasheva TA, Seredenin SB (2010). Effect of the novel nootropic and neuroprotective dipeptide noopept on the streptozotocin-induced model of sporadic Alzheimer disease in rats. Eksp Klin Farmakol. PubMed
16. [16] Jia X, Gharibyan AL, Ohman A, Liu Y, Olofsson A, Morozova-Roche LA (2011). Neuroprotective and nootropic drug noopept rescues alpha-synuclein amyloid cytotoxicity. J Mol Biol. DOI PubMed
17. [17] Gavrilova SI, Kolykhalov IV (2012). Noopept in the treatment of mild cognitive impairment in patients with stroke. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. PubMed
18. [18] Ostrovskaya RU, Vakhitova YV, Kuzmina USh, Salimgareeva MKh, Zainullina LF, Gudasheva TA, Vakhitov VA, Seredenin SB (2014). Neuroprotective effect of novel cognitive enhancer noopept on AD-related cellular model involves the attenuation of apoptosis and tau hyperphosphorylation. J Biomed Sci. DOI PubMed
19. [19] Vakhitova YV, Sadovnikov SV, Borisevich SS, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Seredenin SB (2016). Molecular mechanism underlying the action of substituted Pro-Gly dipeptide noopept. Acta Naturae. PubMed
20. [20] Antipova TA, Nikolaev SV, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Seredenin SB (2016). Dipeptide piracetam analogue noopept improves viability of hippocampal HT-22 neurons in the glutamate toxicity model. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
21. [21] Gudasheva TA, Povarnina PYu, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2017). Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Dokl Biochem Biophys. PubMed
22. [22] Zherdev VP, Boyko SS, Mesonzhnik NV, Appolonova SA (2018). Pharmacokinetics of noopept and its active metabolite cycloprolyl glycine in rats. Eksp Klin Farmakol. PubMed
23. [23] Gudasheva TA, Povarnina PYu, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2020). The anxiolytic effect of the neuropeptide cycloprolylglycine is mediated by AMPA and TrkB receptors. Dokl Biochem Biophys. PubMed
24. [24] Bhatt D, Bhatt S, Bhatt D (2022). Effect of nootropic dipeptide noopept on CA1 pyramidal neurons involves alpha-7 AChRs on interneurons in hippocampal slices from rat. Neurosci Lett. PubMed
25. [25] Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2018). Novel technologies for dipeptide drugs design and their implantation. Curr Pharm Des. PubMed