Ostarine (MK-2866 / Enobosarm)

1. Nota de Escopo e Classificação

Ostarine não é um peptídeo. Ostarine (códigos de desenvolvimento MK-2866 e GTx-024; nome genérico enobosarm) é um modulador seletivo do receptor de androgênio (SARM) de molécula pequena não esteroidal, pertencente à classe química aril-propionamida. Sua fórmula empírica é C19H14F3N3O3 e peso molecular é 389,33 Da. Quimicamente, ostarine é (2S)-3-(4-cianofenoxi)-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida. A molécula não contém ligações peptídicas, resíduos de aminoácidos e não compartilha nenhuma relação estrutural com peptídeos ou proteínas. É uma pequena molécula orgânica sintética, farmacologicamente mais próxima da flutamida e da bicalutamida (antiandrogênios não esteroidais usados no câncer de próstata) a partir das quais seu esqueleto foi otimizado na Universidade do Tennessee no final dos anos 1990 por James Dalton e Duane Miller [9][13].

Ostarine é incluído neste banco de dados de referência porque as comunidades de usuários interessadas em pesquisa de peptídeos (comunidades de fisiculturismo, longevidade, produtos químicos de pesquisa) têm sobreposição substancial com aquelas interessadas em SARMs. Essa sobreposição é puramente sociológica. Farmacologicamente, ostarine pertence à classe das bicalutamida, enzalutamida, flutamida, e andarina (S-4), ligandrol (LGD-4033) e testolona (RAD-140) — uma classe de ligantes de AR de molécula pequena — e não a qualquer peptídeo. Os leitores não devem extrapolar perfis de segurança de peptídeos, características mecanísticas ou considerações regulatórias para ostarine, e vice-versa.

Esta página fornece um resumo factual da pesquisa. Nada aqui deve ser interpretado como endosso à auto-administração não clínica. Ostarine não é aprovado pela FDA para nenhuma indicação, é proibido no esporte pela WADA e produziu eventos adversos hepatotóxicos em relatos de casos de uso pela comunidade.

Classe Farmacológica

Modulador seletivo do receptor de androgênio não esteroidal (SARM); molécula pequena de aril-propionamida (NÃO um peptídeo)

Peso Molecular

389.33 Da (C19H14F3N3O3)

Estrutura Química

(2S)-3-(4-cianofenoxi)-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida

Desenvolvedor

Originalmente GTx Inc. (Memphis, TN); atualmente Veru Inc. após aquisição de ativos em 2021

Receptor

Receptor de androgênio (AR) — agonista parcial tecidualmente seletivo favorecendo músculo/osso sobre próstata/glândulas sebáceas/cabelo

Meia-vida

Aproximadamente 24 horas (suporta dosagem oral uma vez ao dia)

Via

Oral (comprimido ou cápsula em ensaios clínicos)

Biodisponibilidade Oral

Alta (primeiro SARM projetado especificamente para atividade oral; resiste à inativação hepática de primeira passagem ao contrário da testosterona)

Status FDA

NÃO APROVADO para qualquer indicação. Químico de pesquisa não aprovado. Sujeito a cartas de advertência e ações de fiscalização da FDA quando vendido como suplemento alimentar.

Status WADA

Proibido em todos os momentos (categoria S1.2 Outros Agentes Anabólicos — Moduladores Seletivos do Receptor de Androgênio)

Histórico de Desenvolvimento

Primeiro SARM a atingir ensaios clínicos de Fase 3 (ensaios POWER, caquexia por câncer, 2012-2013); falhou na aprovação da FDA em 2013 devido à perda do desfecho funcional

2. Histórico de Desenvolvimento

Descoberta Inicial (Final dos anos 1990 a 2005)

O esqueleto SARM aril-propionamida foi desenvolvido por James T. Dalton e Duane D. Miller no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Tennessee através da otimização baseada em estrutura da bicalutamida (Casodex), um antiandrogênio não esteroidal usado no tratamento do câncer de próstata. Ao modificar o esqueleto da bicalutamida, Dalton e Miller identificaram compostos que mudaram de atividade antagonista para agonista parcial no receptor de androgênio, com agonismo tecidual seletivo favorecendo tecidos anabólicos (músculo, osso) em detrimento de tecidos androgênicos (próstata, vesículas seminais, glândulas sebáceas) [9][10][13]. Ostarine emergiu deste programa de química medicinal como o principal candidato S-22 / MK-2866.

A Merck licenciou inicialmente a plataforma SARM em 2001, dando origem à designação "MK-2866". O programa de caquexia do câncer da Merck avançou ostarine para estudos de Fase 1. Em 2007, a Merck devolveu os direitos à GTx Inc., uma empresa farmacêutica especializada sediada em Memphis, onde o composto foi redestinado GTx-024 / enobosarm e avançou para programas de Fase 2 e, eventualmente, Fase 3.

Era GTx (2007 a 2021)

A GTx conduziu a maioria dos ensaios clínicos de qualidade de registro de ostarine:

• Ensaio de sarcopenia de Fase 2 (Dalton 2011): 120 idosos saudáveis, escalonamento de dose (0,1-3 mg/dia), 12 semanas. Primeiro artigo de prova de conceito demonstrando ganhos significativos de massa magra e melhorias na função física em humanos [1].
• Ensaio de caquexia do câncer de Fase 2 (Dobs 2013): 159 pacientes com caquexia de CPNPC. Ganhos de massa magra em 1 mg e 3 mg/dia, apoiando o avanço para a Fase 3 [2].
• Ensaios de Fase 3 POWER 1 e POWER 2: Dois ensaios paralelos cruciais em caquexia muscular associada a CPNPC, recrutando aproximadamente 650 pacientes no total. Os ensaios atingiram o co-endpoint primário de massa magra, mas FALHARAM o co-endpoint primário de função física (taxa de resposta de potência de subida de escada) conforme operacionalizado pela FDA [3].
• Comitê Consultivo da FDA de 2013: O Comitê Consultivo de Drogas Oncológicas votou 8-2 contra a aprovação para a indicação de caquexia do câncer, citando a análise falha do respondedor no endpoint funcional. A GTx retirou o NDA e reestruturou-se em torno da indicação de câncer de mama.
• Programa de incontinência urinária de estresse: Ensaio de Fase 2 em meados da década de 2010 em mulheres pós-menopáusicas com IUE; o programa foi subsequentemente despriorizado após falha em atingir os endpoints de registro.
• Programa de câncer de mama AR+: Estudo aberto de Fase 2 de 2018 em 22 mulheres com câncer de mama metastático ER+/AR+ estabeleceu uma taxa de benefício clínico de 32% em 24 semanas com 9 mg/dia, reposicionando ostarine como um potencial agente oncológico [referência do estudo de câncer de mama].

Era Veru (2021 até o presente)

Em 2021-2022, a Veru Inc. adquiriu o ativo enobosarm através da aquisição de direitos da GTx. A Veru concentrou o desenvolvimento de ostarine em duas indicações:

1. Câncer de mama metastático positivo para AR (ARTEST / ENABLAR-2): Ensaio pivotal de Fase 3 versus exemestano em mulheres pós-menopáusicas com doença metastática AR+ ER+ HER2- previamente tratadas com um inibidor de CDK4/6 e um inibidor de aromatase não esteroidal. Este é o principal programa de desenvolvimento de ostarine a partir de 2026.
2. Caquexia associada ao câncer: Combinação com sabizabulina e outros ativos oncológicos do pipeline da Veru sob investigação exploratória.

Nenhum SARM recebeu aprovação da FDA em abril de 2026.

3. Mecanismo de Ação

Farmacologia do Receptor de Androgênio

O receptor de androgênio (AR) é um fator de transcrição nuclear ativado por ligante (superfamília de receptores de hormônios nucleares tipo I, NR3C4) localizado no cromossomo X. Em seu estado não ligado, o AR reside no citoplasma complexado com proteínas de choque térmico (HSP90, HSP70). Após a ligação do ligante, o AR sofre mudança conformacional, transloca-se para o núcleo, dimeriza e se liga a elementos de resposta a andrógenos (AREs) em promotores de genes alvo. Os tecidos alvo clássicos de AR são divididos em:

• Tecidos anabólicos: músculo esquelético, osso
• Tecidos androgênicos: próstata, vesículas seminais, glândulas sebáceas, folículos pilosos do couro cabeludo/corpo
• Tecidos reprodutivos: testículo, epidídimo, órgãos sexuais acessórios

A testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT) ativam o AR amplamente em todos esses tecidos, produzindo efeitos anabólicos e androgênicos (virilizantes). O objetivo do desenvolvimento de SARMs foi dissociar esses efeitos, projetando ligantes que ativam a transcrição do AR em músculos/ossos, enquanto agem como agonistas fracos ou antagonistas na próstata/cabelo/glândulas sebáceas.

Mecanismos de Seletividade Tecidual

A seletividade tecidual de ostarine e outros SARMs acredita-se que surja de múltiplos mecanismos [13][18]:

1. Recrutamento diferencial de coativadores/corressores: Ostarine induz uma conformação do AR que recruta um subconjunto diferente de correpressores (por exemplo, SRC-1, SRC-2, SRC-3 e PGC-1alfa) no músculo versus próstata, produzindo perfis transcricionais que divergem do AR ligado à testosterona.
2. Ausência de atividade de substrato da 5-alfa-redutase: A testosterona é convertida em DHT, mais potente, pela 5-alfa-redutase na próstata, glândulas sebáceas e folículos pilosos. Ostarine não é um substrato da 5-alfa-redutase, portanto, a amplificação local mediada por DHT em tecidos androgênicos não ocorre.
3. Ausência de aromatização: A testosterona é convertida em estradiol pela aromatase. Ostarine não é aromatizado e, portanto, não produz efeitos estrogênicos (ginecomastia, retenção de água) em doses terapêuticas.
4. Agonismo parcial no AR: Ostarine atua como um agonista parcial em alguns contextos de AR, potencialmente competindo com a testosterona/DHT endógena em tecidos androgênicos, enquanto atua como um agonista completo funcional no músculo.

O efeito líquido em modelos pré-clínicos de ratos orquiectomizados é que ostarine restaura a massa muscular do levantador ani e a densidade óssea femoral a níveis equivalentes de testosterona, enquanto produz crescimento mínimo da próstata em comparação com a testosterona [10].

Farmacocinética

Ostarine demonstra propriedades farmacocinéticas bem adequadas para dosagem oral uma vez ao dia [1][19]:

• Biodisponibilidade oral: Alta (projetada para resistir à inativação de primeira passagem hepática, ao contrário da testosterona, que tem biodisponibilidade oral muito baixa)
• Tmax: 1-2 horas após a administração oral
• Meia-vida: Aproximadamente 24 horas
• Ligação a proteínas: Alta (superior a 95%, principalmente albumina e deslocamento mínimo de SHBG)
• Metabolismo: Hepático, principalmente via CYP3A4 e glicuronidação de fase II para metabólitos inativos
• Eliminação: Excreção renal e fecal de metabólitos; composto original e metabólitos detectáveis na urina por 7-10+ dias após uma única dose (relevante para janelas de detecção antidoping) [14]
• Proporcionalidade de dose linear: Confirmada em doses de 0,1-30 mg em trabalhos de Fase 1

Efeitos do Eixo HPG

Ostarine, através de feedback negativo no hipotálamo e hipófise, suprime a hormona luteinizante (LH), a hormona folículo-estimulante (FSH), a globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) e a testosterona total de forma dose-dependente [1][15]. Em 3 mg/dia, reduções na testosterona total de aproximadamente 20-40% e reduções na SHBG de aproximadamente 30-50% são típicas. A testosterona livre é menos afetada. Esses efeitos do HPG são reversíveis após a descontinuação em populações de ensaios clínicos; a cinética de recuperação em auto-administração não clínica de maior duração e dose mais alta é menos bem caracterizada.

4. Aplicações Pesquisadas

Caquexia do Câncer (Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células) — Indicação Mais Estudada

Nível de evidência: Moderado (Fase 3 concluída; endpoint funcional falhou)

Os ensaios de Fase 3 POWER 1 e POWER 2 recrutaram aproximadamente 650 pacientes com CPNPC estágio III/IV e caquexia muscular recebendo quimioterapia de primeira linha com dupla de platina. Os pacientes receberam ostarine 3 mg/dia ou placebo por até 147 dias [3].

Resultados:

• Co-endpoint primário de massa magra: MET — preservação significativa de massa magra versus placebo
• Co-endpoint primário de função física (análise de respondedor de potência de subida de escada conforme pré-especificado com a FDA): FALHOU — a taxa de respondedor não diferiu significativamente versus placebo, apesar das melhorias em medidas contínuas
• Perfil geral de segurança: Aceitável; sem eventos adversos graves em excesso versus placebo
• Votação do Comitê Consultivo da FDA: 8-2 contra a aprovação para caquexia do câncer

A falha do co-endpoint primário funcional foi amplamente atribuída a (1) o desenho binário de análise de respondedor insistindo em um limiar de diferença clinicamente importante mínima na potência de subida de escada, e (2) heterogeneidade da população de CPNPC, incluindo efeitos concorrentes da quimioterapia, progressão da doença e doenças intercorrentes na função física. O ensaio foi extensivamente discutido como um exemplo de advertência no desenvolvimento de medicamentos para caquexia [3].

Sarcopenia / Fragilidade Geriátrica

Nível de evidência: Moderado (apenas Fase 2)

O ensaio de Dalton 2011 em 120 homens idosos saudáveis e mulheres pós-menopáusicas estabeleceu que ostarine 3 mg/dia por 12 semanas aumentou a massa magra total em aproximadamente 1,3 kg versus placebo com melhora concomitante na potência de subida de escada e velocidade [1]. Um ensaio subsequente de Fase 2 em 170 idosos com limitações de mobilidade confirmou ganhos de massa magra dose-dependentes. Apesar dessas descobertas, nenhum SARM avançou para aprovação para uma indicação de sarcopenia, em parte porque a FDA tem relutado em aprovar agentes anabólicos para indicações de "função" sem benefício claro de mortalidade ou desfechos clínicos duros.

Câncer de Mama Positivo para AR (Foco na Era Veru)

Nível de evidência: Moderado (Fase 3 em andamento)

Em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama ER+/HER2-, aproximadamente 50% dos tumores co-expressam o receptor de androgênio (AR+). Paradoxalmente, a agonia do AR (não o antagonismo) parece exercer atividade antitumoral nesses tumores, provavelmente através da supressão mediada pelo AR da sinalização do ER e indução de programas de diferenciação. O estudo aberto de Fase 2 de 2018 (n=22) de enobosarm 9 mg/dia em mulheres que progrediram após terapia endócrina prévia relatou uma taxa de benefício clínico de 32% em 24 semanas [estudo de câncer de mama]. Isso levou ao ensaio de Fase 3 ARTEST / ENABLAR-2, recrutando mulheres pós-menopáusicas com doença metastática AR+ ER+ HER2- previamente tratadas com um inibidor de CDK4/6, comparando enobosarm 9 mg/dia com exemestano.

Incontinência Urinária de Estresse

Nível de evidência: Baixo a Moderado (Fase 2 concluída; programa não avançado)

A GTx realizou um ensaio de Fase 2 em mulheres pós-menopáusicas com incontinência urinária de estresse, hipotetizando que o assoalho pélvico e o músculo estriado uretral são responsivos aos andrógenos e que ostarine fortaleceria esses tecidos. 3 mg/dia reduziu os episódios de incontinência, mas o programa não avançou para a Fase 3.

Deficiência de Androgênio em Homens Hipogonadais

Nível de evidência: Preliminar (não é uma indicação de desenvolvimento primária)

Embora ostarine suprima o eixo HPG, ele não foi desenvolvido como terapia de reposição de testosterona. A falta de efeitos androgênicos no sistema nervoso central (libido, eritropoiese, energia) que caracterizam a testosterona torna ostarine um substituto incompleto. Ostarine também suprime a SHBG e pode interagir imprevisivelmente com cálculos de testosterona livre.

Uso Não Clínico pela Comunidade

Nível de evidência: Relatos de casos de danos

Ostarine é amplamente auto-administrado por fisiculturistas, levantadores recreativos e algumas comunidades de longevidade/biohacking em doses de 10-25 mg/dia (acima da dose clínica máxima testada no programa GTx) por ciclos de 4-12 semanas. Os produtos são tipicamente comprados de fornecedores de "produtos químicos de pesquisa" como soluções orais ou cápsulas. Este padrão de uso está associado a (1) supressão do eixo HPG exigindo protocolos de terapia pós-ciclo, (2) relatos de casos de lesão hepática induzida por drogas colestática, (3) risco de produtos adulterados ou rotulados incorretamente (ver Seção 8), e (4) violações antidoping para atletas competitivos.

5. Resumo de Evidências Clínicas

6. Dosagem em Pesquisa

A tabela a seguir resume as doses usadas em ensaios clínicos publicados. Toda a dosagem clínica foi de 0,1-18 mg/dia oral, uma vez ao dia. A auto-administração não clínica em doses de 10-25+ mg/dia está acima de qualquer dose clínica testada e está associada a relatos de eventos adversos.

7. Farmacocinética e Farmacodinâmica

Perfil PK Detalhado

• Absorção: Rápida de formas de dosagem oral; Tmax 1-2 h
• Efeito alimentar: Menor; ensaios clínicos não exigiram jejum
• Distribuição: Alta ligação a proteínas (superior a 95%); Vd moderado
• Metabolismo: Hepático, CYP3A4 com glicuronidação de fase II
• Excreção: Renal e biliar (metabólitos inativos)
• Meia-vida: Aproximadamente 24 horas
• Estado de equilíbrio: Atingido em 4-5 dias com dosagem uma vez ao dia
• Linearidade: PK proporcional à dose em doses de 0,1-30 mg

Marcadores Farmacodinâmicos

Em estudos de Fase 1 e Fase 2, ostarine produz alterações dose-dependentes e reversíveis nos seguintes marcadores:

• LH, FSH: Reduzidos (20-50% em 3 mg/dia)
• Testosterona total: Reduzida (aproximadamente 30% em 3 mg/dia; maior em doses mais altas)
• Testosterona livre: Menos afetada devido à redução concomitante da SHBG
• SHBG: Reduzida (30-50% em 3 mg/dia)
• Colesterol HDL: Reduzido (aproximadamente 10-20% em 3 mg/dia)
• Colesterol total, LDL, triglicerídeos: Geralmente modesto ou sem alteração
• Hematócrito/hemoglobina: Alteração mínima (ao contrário da testosterona, que causa eritrocitose)
• Antígeno prostático específico (PSA): Nenhuma alteração significativa em populações de ensaios clínicos
• ALT, AST: Elevações leves transitórias em um subconjunto de sujeitos (tipicamente menos de 3 vezes o limite superior da normalidade); raras elevações de grau 3+; relatos de casos de lesão colestática grave em ambientes não clínicos

Detecção Antidoping

Ostarine e seus metabólitos são detectáveis na urina por 7-10+ dias após uma única dose e por mais tempo após administração crônica usando métodos de LC-MS/MS validados por laboratórios credenciados pela WADA [14]. Contaminação residual de ostarine em suplementos alimentares foi documentada como causa de violações inadvertidas das regras antidoping de atletas (ver Seção 9).

8. Segurança e Efeitos Adversos

Perfil de Segurança em Ensaios Clínicos (Fase 1-3)

Em mais de 1.500 sujeitos inscritos em ensaios clínicos patrocinados pela GTx e Veru, ostarine demonstrou um perfil de segurança de curto prazo aceitável em doses de 0,1-18 mg/dia por até 147 dias [1][2][3][estudo de câncer de mama]:

• Eventos adversos comuns (vs placebo): Fadiga leve, náusea leve, dor de cabeça leve — taxas geralmente dentro de 1-3 pontos percentuais do placebo
• Alterações laboratoriais: Reduções dose-dependentes em HDL-C (10-20%), SHBG (30-50%), testosterona total (20-40%); elevações leves e transitórias de ALT; todas reversíveis após a descontinuação em populações de ensaios
• Eventos adversos graves: Taxas comparáveis ao placebo em populações de sarcopenia e câncer
• Eventos cardiovasculares: Nenhum sinal consistente em ensaios controlados, embora a redução de HDL seja uma preocupação teórica para o risco cardiovascular a longo prazo
• Segurança da próstata: Nenhuma alteração clinicamente significativa no PSA

Sinal de Hepatotoxicidade no Uso Comunitário

Um padrão distinto emergiu de relatos de casos de uso não clínico de ostarine, contrastando acentuadamente com o perfil de segurança em ensaios controlados [5][6][7][17]:

• Fenótipo: Lesão hepática induzida por drogas (LHD) colestática ou mista colestática-hepatocelular com icterícia, bilirrubina total de pico frequentemente 20-40+ mg/dL e colestase prolongada
• Início: 4-12 semanas após o início de ciclos de ostarine auto-administrados
• Exposição: Tipicamente auto-dosagem em 10-25+ mg/dia (acima da dose clínica testada) e frequentemente com uso concomitante de outros agentes hepatotóxicos (esteroides androgênicos anabolizantes, inibidores de aromatase, moduladores seletivos do receptor de estrogênio, outros SARMs)
• Curso: Resolução geralmente em 2-6 meses após a descontinuação, às vezes apoiada por ácido ursodesoxicólico; nenhum transplante de fígado ou morte confirmada na literatura publicada de casos de ostarine em abril de 2026, mas hospitalizações e semanas de incapacidade são comuns
• Achados de biópsia: Colestase branda na maioria dos casos; inflamação portal leve ocasional
• Mecanismo: Incerto. Hipóteses incluem efeitos hepatocelulares/canaliculares diretos de ostarine ou metabólitos, lesão idiopática imunomediada, adulterantes (ver Seção 8 abaixo) ou confusão por uso concomitante de esteroides androgênicos

Os relatos de Flores 2020 [5], Bedi 2021 [6], Koller 2021 [7] e Barbara 2020 [17] são representativos. A revisão de Papanikolaou 2023 [16] sintetizou mais de 30 casos relatados de LHD associada a SARM (ostarine, RAD-140, LGD-4033) e propôs a colestase induzida por SARM como um fenótipo distinto de LHD que justifica reconhecimento explícito na prática clínica.

Supressão e Recuperação do Eixo HPG

O uso comunitário produz supressão previsível do HPG, que é a base para a prática amplamente discutida (mas não baseada em evidências) de "terapia pós-ciclo" com SERMs (clomifeno, tamoxifeno) ou hCG. A cinética de recuperação do HPG após ciclos de ostarine auto-administrados de maior dose e duração não é formalmente caracterizada. Populações de ensaios clínicos se recuperaram em semanas após a descontinuação; relatos de casos descrevem supressão persistente durando meses.

Outros Sinais

• Alterações lipídicas: Redução de HDL dose-dependente; preocupação teórica com risco cardiovascular com uso a longo prazo de altas doses
• Cardiomiopatia: Uma carta de advertência da FDA de 2017 mencionou um caso de cardiomiopatia de estresse em um jovem usuário de SARM, embora a causalidade com ostarine especificamente versus polifarmácia não tenha sido estabelecida
• Ocular: Ao contrário de S-4 (andarina), ostarine não produz queixas de visão amarela limitantes de dose
• Reprodutivo: A supressão do HPG poderia teoricamente reduzir a fertilidade; nenhum dado sistemático sobre resultados reprodutivos de uso não clínico

9. Status Regulatório e Fiscalização

Status da FDA

Ostarine não é aprovado pela FDA para nenhuma indicação. É um novo medicamento investigacional que completou múltiplos ensaios de Fase 2 e Fase 3. A FDA tomou repetidas ações de fiscalização contra sua venda como "suplemento alimentar":

• Notificação Pública e Cartas de Advertência de 2017: A FDA emitiu notificações de segurança pública alertando os consumidores que produtos vendidos como SARMs (incluindo ostarine) haviam sido associados a eventos adversos graves, incluindo "toxicidade hepática, ... (e) o potencial de aumentar o risco de ataque cardíaco e derrame." A FDA enviou cartas de advertência a empresas que comercializavam produtos contendo SARMs.
• Tentativa de agendamento pela DEA em 2018: Legislação dos EUA (a Lei de Controle de SARMs) foi proposta para agendar SARMs sob a Lei de Substâncias Controladas ao lado de esteroides anabolizantes. O projeto de lei foi reintroduzido em congressos subsequentes, mas não havia sido promulgado em abril de 2026.
• Carta à Indústria de 2021: A FDA emitiu uma carta à indústria reiterando que os SARMs não se qualificam como ingredientes dietéticos sob a DSHEA porque foram investigados como medicamentos e não são "substâncias dietéticas" destinadas a suplementar a dieta. Qualquer produto comercializado como suplemento alimentar contendo SARMs é, portanto, considerado um novo medicamento não aprovado e/ou um suplemento alimentar adulterado.
• Cartas de advertência e recalls de 2022-2024: A FDA continuou a emitir cartas de advertência a vendedores online e coordenou com o DOJ em processos criminais contra distribuidores de SARMs por fraude eletrônica e rotulagem incorreta de medicamentos.

Status da WADA

Ostarine está na Lista de Substâncias Proibidas da WADA na categoria S1.2 — Outros Agentes Anabolizantes: Moduladores Seletivos do Receptor de Androgênio (SARMs). É proibido em todos os momentos (durante e fora de competição) para atletas sujeitos à jurisdição da WADA [14]. A Lista de Substâncias Proibidas da WADA de 2026 mantém essa classificação.

Ostarine tem sido uma fonte significativa de violações das regras antidoping (VRADs). Múltiplos atletas olímpicos e profissionais testaram positivo para ostarine, com algumas VRADs atribuídas à exposição inadvertida através de suplementos contaminados (ver Seção 10). Casos notáveis incluem inúmeras VRADs em MMA, levantamento de peso e atletismo.

Status Regulatório Internacional

A maioria das jurisdições segue um padrão semelhante ao dos EUA: ostarine não é um medicamento aprovado, é proibido no esporte e sua venda é variada e restrita. O MHRA do Reino Unido trata os SARMs como medicamentos não licenciados. O TGA da Austrália lista os SARMs como substâncias da Lista 4 (apenas sob prescrição médica). Várias jurisdições criminalizaram a venda de SARMs através de leis de proteção ao consumidor ou de rotulagem incorreta de medicamentos.

10. Adulteração de Suplementos — Van Wagoner 2017 e o Problema do Produto SARM

Uma descoberta crítica de segurança com implicações significativas para a saúde pública é o estudo analítico de Van Wagoner e colegas publicado no JAMA em 2017 [4]. Os investigadores compraram 44 produtos comercializados como SARMs de varejistas online e analisaram sua composição química:

• Apenas 52% dos produtos (23/44) continham o ingrediente ativo listado no rótulo
• 39% (17/44) continham um composto ativo diferente do alegado
• 25% (11/44) continham uma substância não aprovada não listada no rótulo, incluindo clomifeno, tamoxifeno e vários esteroides androgênicos anabolizantes
• 9% (4/44) não continham nenhum ingrediente ativo
• 59% (26/44) continham produtos químicos diferentes, ou além, do SARM rotulado
• Conteúdo quantitativo dos SARMs rotulados variou de zero a mais de 200% da dose rotulada quando presente

As implicações são graves: consumidores que compram "ostarine" de fornecedores de produtos químicos de pesquisa ou varejistas de suplementos têm aproximadamente 50% de chance de receber o composto real rotulado na dose aproximada rotulada. Essa realidade analítica é considerada parcialmente explicativa dos sinais de hepatotoxicidade e cardiotoxicidade de usuários comunitários, pois adulterantes como esteroides androgênicos anabolizantes não declarados, inibidores de aromatase e SERMs carregam potencial hepatotóxico e cardiotóxico conhecido. Também explica uma parte das violações inadvertidas das regras antidoping entre atletas.

Consumidores e clínicos que avaliam pacientes com suspeita de uso de SARM devem tratar a exposição a "ostarine" como uma exposição de fato a uma mistura potencialmente adulterada de compostos farmacologicamente ativos. A investigação toxicológica para LHD suspeita de SARM deve incluir a consideração de exposição concomitante a esteroides não declarados.

11. Ostarine versus Testosterona e Outros Agentes Anabolizantes

Ostarine vs Terapia de Reposição de Testosterona (TRT)

• Via: Ostarine oral; testosterona IM, transdérmica, subcutânea ou bucal
• Seletividade tecidual: Ostarine seletivo para músculo/osso; testosterona ampla, incluindo próstata, eritropoiese, sebáceas, cabelo
• Risco de eritrocitose: Mínimo com ostarine; significativo com testosterona
• PSA/próstata: Alteração mínima com ostarine; aumento com testosterona
• Supressão do HPG: Ambos suprimem; ostarine reversível em semanas em ensaios
• Aprovação da FDA: Testosterona aprovada para hipogonadismo masculino; ostarine não aprovado
• Libido, eritropoiese, SNC: Ostarine não substitui significativamente esses efeitos da testosterona

Ostarine vs Outros SARMs

• Ostarine (MK-2866): SARM mais antigo com mais dados clínicos; eficácia de massa magra de 1-2 kg em 3 mg/dia em 12 semanas
• LGD-4033 (Ligandrol): Mais potente por miligrama; 1 mg/dia produz efeitos semelhantes; Fase 1 concluída, mas nenhum programa clínico avançado [15]
• RAD-140 (Testolona): Dados pré-clínicos e de Fase 1 limitados; posicionado pela Radius Health para câncer de mama nos anos 2010
• Andarine (S-4): Efeitos colaterais oculares (visão amarela) limitantes de dose; amplamente abandonado clinicamente
• GW-501516 (Cardarine): Na verdade, não é um SARM — é um agonista PPAR-delta; frequentemente agrupado com SARMs em discussões comunitárias, mas farmacologicamente distinto; abandonado após achados pré-clínicos de carcinogenicidade
• SR9009 (Stenabolic): Não é um SARM — é um agonista REV-ERB; também frequentemente agrupado com SARMs

Ostarine vs Esteroides Androgênicos Anabolizantes (EAA)

EAAs como nandrolona, trembolona e oxandrolona são derivados estruturais da testosterona (esteroidais) com modificações para aumentar a biodisponibilidade oral (17-alfa-alquilação, associada à hepatotoxicidade) ou alterar a seletividade tecidual. Ostarine é não esteroidal e não carrega a hepatotoxicidade associada aos EAAs orais 17-alfa-alquilados — mas paradoxalmente tem seu próprio sinal de hepatotoxicidade de relatos de casos da comunidade, por razões incompletamente caracterizadas.

12. Considerações Práticas e Clínicas

Para Clínicos

• Pacientes que apresentam lesão hepática colestática inexplicável, especialmente homens jovens envolvidos em fisiculturismo ou treinamento atlético, devem ser especificamente questionados sobre o uso de SARM, pró-hormônios e produtos químicos de pesquisa [5][6][7][16][17]
• "Usei ostarine" deve ser tratado como exposição a uma mistura potencialmente adulterada
• Investigação para LHD suspeita de SARM: enzimas hepáticas e bilirrubina basais e seriadas, INR, painel de hepatite viral, painel autoimune, ceruloplasmina, imagem para excluir obstrução biliar; considerar biópsia se a incerteza diagnóstica persistir
• Manejo: cuidados de suporte, ácido ursodesoxicólico para colestase, descontinuação de todos os suplementos e andrógenos, escalonamento baseado em MELD para insuficiência hepática progressiva
• Interpretação dos níveis de testosterona: pacientes que usaram ostarine recentemente podem ter supressão da produção endógena de testosterona que persiste por semanas a meses após a descontinuação

Para Pacientes e Consumidores

• Ostarine não é aprovado pela FDA e não é regulamentado quanto à qualidade ou identidade
• Produtos comprados online têm alta probabilidade (aproximadamente 50%) de serem rotulados incorretamente ou adulterados [4]
• Lesão hepática, violações das regras antidoping e supressão da produção de testosterona do próprio corpo são riscos documentados
• Atletas competitivos de qualquer nível sujeitos a testes da WADA devem evitar ostarine e qualquer suplemento que possa estar contaminado com ele
• A participação em ensaios clínicos, quando disponível, continua sendo a maneira mais segura de acessar ostarine sob supervisão médica

13. SARMs Relacionados e Produtos Químicos de Pesquisa

See also: LGD-4033 (Ligandrol), RAD-140 (Testolone), GW-501516 (Cardarine), SR9009 (Stenabolic), S-4 (Andarine)

14. Referências

1. [1] Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE, Hancock ML, Rodriguez D, Dodson ST, Morton RA, Steiner MS. (2011). The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled Phase 2 trial. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. DOI PubMed
2. [2] Dobs AS, Boccia RV, Croot CC, Gabrail NY, Dalton JT, Hancock ML, Johnston MA, Steiner MS. (2013). Effects of enobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer: a double-blind, randomised controlled Phase 2 trial. The Lancet Oncology. DOI PubMed
3. [3] Crawford J, Prado CM, Johnston MA, Gralla RJ, Taylor RP, Hancock ML, Dalton JT. (2016). Study design and rationale for the Phase 3 clinical development program of enobosarm (POWER 1 and POWER 2), a SARM, for the prevention and treatment of muscle wasting in cancer patients. Current Oncology Reports. DOI PubMed
4. [4] Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, Deuster PA, Eichner D. (2017). Chemical composition and labeling of substances marketed as selective androgen receptor modulators and sold via the Internet. JAMA. DOI PubMed
5. [5] Flores JE, Chitturi S, Walker S. (2020). Drug-induced liver injury by selective androgenic receptor modulators. Hepatology Communications. DOI PubMed
6. [6] Bedi H, Hammond C, Sanders D, Yang HM, Yoshida EM. (2021). Drug-induced liver injury from enobosarm (Ostarine), a selective androgen receptor modulator. ACG Case Reports Journal. DOI PubMed
7. [7] Koller T, Vrbova P, Meciarova I, Molcan P, Smitka M, Adamcova-Selcanova S, Skladany L. (2021). Liver injury associated with the use of selective androgen receptor modulators and post-cycle therapy: two case reports and literature review. World Journal of Clinical Cases. DOI PubMed
8. [8] Leciejewska N, Kolodziejski PA, Nogowski L, Sassek M, Pruszynska-Oszmalek E. (2019). Effect of ostarine (enobosarm, GTX024), a selective androgen receptor modulator, on adipocyte metabolism in Wistar rats. Journal of Physiology and Pharmacology. DOI PubMed
9. [9] Kim J, Wu D, Hwang DJ, Miller DD, Dalton JT. (2005). The para substituent of S-3-(phenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl)-propionamides is a major structural determinant of in vivo disposition and activity of selective androgen receptor modulators. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI PubMed
10. [10] Gao W, Reiser PJ, Coss CC, Phelps MA, Kearbey JD, Miller DD, Dalton JT. (2005). Selective androgen receptor modulator treatment improves muscle strength and body composition and prevents bone loss in orchidectomized rats. Endocrinology. DOI PubMed
11. [11] Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL. (2006). How many drug targets are there?. Nature Reviews Drug Discovery. DOI PubMed
12. [12] Bhasin S, Jasuja R. (2009). Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. DOI PubMed
13. [13] Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. (2018). Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Molecular and Cellular Endocrinology. DOI PubMed
14. [14] Thevis M, Schanzer W. (2018). Detection of SARMs in doping control analysis. Molecular and Cellular Endocrinology. DOI PubMed
15. [15] Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW, Miciek R, Ulloor J, Zhang A, Eder R, Zientek H, Gordon G, Kazmi S, Sheffield-Moore M, Bhasin S. (2013). The safety, pharmacokinetics, and effects of LGD-4033, a novel nonsteroidal oral, selective androgen receptor modulator, in healthy young men. The Journals of Gerontology Series A. DOI PubMed
16. [16] Papanikolaou N, Millar OD, Coulson Gilmer C, Jayasena CN. (2023). Selective androgen receptor modulator misuse and the risk of liver injury. Endocrine Practice. DOI PubMed
17. [17] Barbara M, Dhingra S, Mindikoglu AL. (2020). Drug-induced liver injury associated with the use of the selective androgen receptor modulator ostarine. ACG Case Reports Journal. DOI PubMed
18. [18] Palmer BF, Clegg DJ. (2020). Non-steroidal selective androgen receptor modulators. Journal of the Endocrine Society. DOI PubMed
19. [19] Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz LI, Pastuszak AW. (2019). Selective androgen receptor modulators: Current knowledge and clinical applications. Sexual Medicine Reviews. DOI PubMed
20. [20] Efimenko IV, Valancy D, Dubin JM, Ramasamy R. (2022). Adverse effects and potential benefits among selective androgen receptor modulators users: a cross-sectional survey. International Journal of Impotence Research. DOI PubMed