Relamorelin (RM-131)

1. Visão Geral

Relamorelin (RM-131) é um agonista sintético de pentapeptídeo do receptor secretor de hormônio de crescimento tipo 1a (GHS-R1a), o receptor de grelina, desenvolvido principalmente para o tratamento de distúrbios da motilidade gastrointestinal, incluindo gastroparesia diabética e constipação idiopática crônica [1][2][8]. Originalmente desenvolvido pela Rhythm Health (posteriormente Rhythm Pharmaceuticals), o relamorelin foi subsequentemente licenciado para a Allergan e depois transferido para a Motus Therapeutics para desenvolvimento clínico contínuo.

A gastroparesia, definida como esvaziamento gástrico retardado na ausência de obstrução mecânica, afeta uma estimativa de 1,5-3% da população e é particularmente prevalente entre pacientes com diabetes mellitus [7][9][14]. As opções farmacológicas atuais são severamente limitadas: a metoclopramida (o único tratamento aprovado pela FDA para gastroparesia) carrega um aviso de caixa para discinesia tardia com uso crônico, e a eritromicina (usada off-label como agonista do receptor de motilina) desenvolve rapidamente taquifilaxia [7][9][10]. A necessidade não atendida de agentes pró-cinéticos seguros e eficazes com mecanismos de ação inovadores impulsionou o desenvolvimento de agonistas do receptor de grelina como uma nova abordagem terapêutica.

A grelina, o hormônio peptídico acilado endógeno de 28 aminoácidos descoberto por Kojima et al. em 1999, é um potente estimulador da motilidade gástrica através da ativação do GHS-R1a em neurônios aferentes vagais e neurônios entéricos dentro da parede gástrica [11][12][15]. A administração intravenosa de grelina demonstrou acelerar o esvaziamento gástrico em voluntários saudáveis e pacientes com gastroparesia [12][13]. No entanto, a grelina nativa é impraticável como agente terapêutico devido à sua meia-vida muito curta (~30 minutos), necessidade de administração intravenosa e efeitos pleiotrópicos, incluindo estimulação do apetite e liberação de GH [11][15].

O relamorelin foi projetado para reter as propriedades pró-cinéticas da grelina, oferecendo administração subcutânea, farmacocinética aprimorada e efeitos fora do alvo reduzidos [2][4][8]. Nas doses usadas para o tratamento da gastroparesia (10 mcg duas vezes ao dia), o relamorelin acelera o esvaziamento gástrico com efeitos mínimos na liberação de GH e apetite – demonstrando que os efeitos pró-cinéticos e neuroendócrinos da ativação do receptor de grelina podem ser dissociados em doses apropriadas [2][4].

Tipo

Agonista sintético do receptor de grelina (GHS-R1a) pentapeptídico

Peso Molecular

~711 g/mol

Estrutura

Análogo pentapeptídico modificado da grelina (esqueleto derivado da des-acil grelina)

Meia-vida

~0,5-1 hora (subcutâneo)

Vias

Injeção subcutânea

Status FDA

Investigacional (Fase 3 encerrada em 2020; não aprovado)

Desenvolvedor

Motus Therapeutics (anteriormente Allergan/Rhythm Health)

CAS Number

1380310-45-9

Indicações Primárias

Gastroparesia diabética, constipação idiopática crônica

2. Mecanismo de Ação

2.1 Ativação do Receptor de Grelina e Motilidade Gástrica

O relamorelin ativa o GHS-R1a em neurônios aferentes vagais que inervam o estômago e em neurônios entéricos dentro do plexo mioentérico gástrico [6][12][16]. A ativação do receptor desencadeia neurotransmissão colinérgica excitatória que aumenta a contratilidade da musculatura lisa gástrica e aprimora a atividade motora coordenada antro-piloro-duodenal, acelerando assim o esvaziamento de refeições sólidas e líquidas [4][6][12].

O mecanismo pró-cinético envolve múltiplos níveis:

1. Via vagal: O GHS-R1a nos terminais nervosos aferentes vagais na parede gástrica responde a agonistas do receptor de grelina, enviando sinais através do nervo vago para o complexo vagal dorsal do tronco cerebral, que por sua vez ativa vias colinérgicas vagais eferentes para o estômago [6][12]. A vagotomia atenua, mas não abole, a resposta pró-cinética, indicando que tanto mecanismos vagais quanto entéricos locais contribuem [6].

2. Sistema nervoso entérico: O GHS-R1a é expresso em neurônios mioentéricos no estômago e intestino delgado. A ativação direta desses neurônios pelo relamorelin aprimora os padrões motores propulsivos, incluindo complexos motores migratórios (atividade de fase III) e contrações antrais [12][16][18].

3. Células intersticiais de Cajal (ICC): Agonistas do receptor de grelina podem modular a atividade do marca-passo das ICC, embora a contribuição precisa para o efeito pró-cinético ainda esteja sob investigação [16][18].

2.2 Dissociação Dose-Dependente dos Efeitos

Uma característica farmacológica crítica do relamorelin é a separação dose-dependente de seus efeitos pró-cinéticos e neuroendócrinos [4]. Em estudos de Fase 1 em voluntários saudáveis, Shin et al. (2013) demonstraram que o relamorelin em doses de 10-100 mcg acelerou o esvaziamento gástrico de forma dose-dependente, com a dose de 10 mcg produzindo um efeito pró-cinético robusto com liberação mínima de GH [4]. Em doses mais altas (100 mcg), a liberação de GH foi mais pronunciada [4]. Esta janela farmacológica permite que o relamorelin seja usado como um agente pró-cinético em baixas doses sem elevação clinicamente significativa de GH, uma propriedade que o distingue de agonistas de grelina menos seletivos como MK-677 ou anamorelin, que foram desenvolvidos especificamente por seus efeitos neuroendócrinos [8][10][15].

3. Farmacocinética

3.1 Perfil Farmacocinético Detalhado

Absorção: Após injeção subcutânea, o relamorelin é rapidamente absorvido, com concentrações plasmáticas máximas (Tmax) atingidas em 15-30 minutos [2][4][8]. A biodisponibilidade após administração subcutânea é alta (estimada em mais de 80% com base em modelagem PK), consistente com o pequeno tamanho do peptídeo (~711 Da) e propriedades físico-químicas favoráveis [2][8]. O relamorelin não é biodisponível oralmente devido à rápida degradação por proteases gastrointestinais, necessitando da via subcutânea [8].

Distribuição: O volume aparente de distribuição é relativamente pequeno (aproximadamente 0,3-0,5 L/kg), consistente com um peptídeo que se distribui principalmente no compartimento de fluido extracelular [2][8]. A ligação às proteínas plasmáticas não foi formalmente relatada, mas espera-se que seja baixa com base no caráter hidrofílico do peptídeo [8]. O medicamento atinge rapidamente os receptores periféricos GHS-R1a em neurônios aferentes vagais e neurônios entéricos, como evidenciado pelo início dos efeitos pró-cinéticos em 15-30 minutos após a injeção [4].

Metabolismo: O relamorelin é degradado por peptidases plasmáticas e teciduais, seguindo a via metabólica típica para pequenos peptídeos [8]. As modificações na sequência da grelina nativa que conferem a identidade do relamorelin (substituições específicas de aminoácidos e incorporação de D-aminoácidos) fornecem proteção modesta contra a degradação enzimática em comparação com a grelina nativa (meia-vida de aproximadamente 10-12 minutos para a grelina endógena versus aproximadamente 30 minutos para o relamorelin), mas o medicamento permanece de curta duração [8][11][15]. Nenhum metabólito ativo foi identificado [8].

Eliminação: A meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 25-35 minutos após administração subcutânea [2][4][8]. A duração de ação farmacologicamente relevante (efeito pró-cinético) se estende além da meia-vida plasmática, com aceleração mensurável do esvaziamento gástrico persistindo por 2-4 horas pós-dose, provavelmente refletindo ativação sustentada do receptor ou duração da sinalização downstream no nível neuromuscular [4][8]. O clearance é principalmente por degradação mediada por peptidase; a eliminação renal do fármaco intacto é insignificante [8].

Populações Especiais:

• Pacientes diabéticos: No estudo de Fase 2a, a farmacocinética foi comparável entre pacientes com gastroparesia diabética tipo 1 e tipo 2, sem diferenças clinicamente significativas em Cmax ou AUC [2][3]. O esvaziamento gástrico retardado associado à gastroparesia não afeta a absorção subcutânea do medicamento [2].
• Insuficiência renal: Estudos PK formais em insuficiência renal não foram relatados, mas dada a eliminação mediada por peptidase, não se espera acúmulo significativo em doenças renais [8].
• Insuficiência hepática: Não se espera que a doença hepática afete significativamente o clearance do relamorelin, dada a via de degradação predominantemente extra-hepática por peptidases [8].

3.2 Relação Farmacocinética-Farmacodinâmica

A meia-vida curta do relamorelin (~30 minutos) combinada com uma duração farmacodinâmica mais longa (2-4 horas) suporta o regime de dosagem duas vezes ao dia usado em ensaios de gastroparesia [1][2][4]. A administração pré-refeição (aproximadamente 30 minutos antes de comer) permite que o medicamento atinja concentrações máximas coincidindo com a ingestão da refeição, maximizando o efeito pró-cinético durante o período de maior relevância clínica [1][2]. A rápida eliminação minimiza o acúmulo sistêmico e reduz a probabilidade de efeitos fora do alvo relacionados ao GH com a dosagem crônica [4][8].

4. Relação Dose-Resposta

4.1 Relação Dose-Resposta do Esvaziamento Gástrico (Fase 1)

O estudo cruzado de Fase 1 em 10 voluntários saudáveis por Shin et al. (2013) estabeleceu a relação dose-resposta para os efeitos pró-cinéticos do relamorelin [4]:

• 10 mcg SC: Reduziu o tempo de meia-vida de esvaziamento gástrico em aproximadamente 22% em comparação com o placebo. Esta dose produziu robusta melhora da motilidade gástrica com elevação mínima nos níveis séricos de GH (o pico de GH permaneceu abaixo de 5 ng/mL na maioria dos sujeitos) [4].
• 30 mcg SC: Reduziu o tempo de meia-vida de esvaziamento gástrico em aproximadamente 28% em comparação com o placebo. A elevação de GH foi modesta (pico de GH 5-15 ng/mL), clinicamente insignificante e transitória [4].
• 100 mcg SC: Reduziu o tempo de meia-vida de esvaziamento gástrico em aproximadamente 36% em comparação com o placebo. Nesta dose, a liberação de GH foi mais pronunciada (pico de GH 15-40 ng/mL), demonstrando que a janela terapêutica para efeitos pró-cinéticos sem estimulação significativa de GH está na extremidade inferior da faixa de dose [4].

4.2 Dissociação Pró-cinética vs. Neuroendócrina

Os dados de relação dose-resposta revelam uma propriedade farmacológica crítica: a CE50 para efeitos na motilidade gástrica é substancialmente menor que a CE50 para liberação de GH [4][8]. Em 10 mcg, o relamorelin atinge aproximadamente 60-70% do efeito pró-cinético máximo, produzindo menos de 15% da estimulação máxima de GH [4]. Essa dissociação provavelmente reflete reserva de receptor diferencial e eficiência de acoplamento no GHS-R1a vagal/entérico (via pró-cinética) versus GHS-R1a hipofisário (via GH), com os receptores periféricos tendo uma reserva de receptor maior que permite resposta quase máxima com ocupação fracionária de receptor menor [4][8][15].

4.3 Relação Dose-Resposta Clínica em Gastroparesia

No ensaio de Fase 2a de gastroparesia diabética, a dose de 10 mcg duas vezes ao dia foi selecionada com base nos dados de Fase 1 como o equilíbrio ideal entre eficácia pró-cinética e efeitos neuroendócrinos mínimos [2][3]:

• O tempo de meia-vida de esvaziamento gástrico foi reduzido em 26,5 minutos em comparação com o placebo (p = 0,002) [2]
• A proporção de refeição retida em 2 horas diminuiu de 58% para 40% [2]
• Episódios de vômito foram reduzidos em 60% em comparação com o placebo [2][3]
• Nenhum aumento dose-dependente de GH ou IGF-1 foi observado com a dosagem crônica de 10 mcg por 4 semanas [2]

4.4 Relação Dose-Resposta do Trânsito Colônico

No ensaio de Fase 2 para constipação crônica, tanto 10 mcg quanto 30 mcg uma vez ao dia aceleraram o trânsito colônico, com a dose de 30 mcg mostrando efeitos numericamente maiores no tempo de esvaziamento do cólon ascendente [5]. A relação dose-resposta para o trânsito colônico pareceu mais linear do que para o esvaziamento gástrico, sugerindo que doses mais altas podem ser necessárias para efeitos no trato gastrointestinal inferior em comparação com a atividade pró-cinética no trato gastrointestinal superior [5].

5. Evidências Clínicas

5.1 Fase 2a em Gastroparesia Diabética

Shin et al. (2013) conduziram um ensaio de Fase 2a randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 70 pacientes com gastroparesia diabética tipo 1 ou tipo 2 [2][3]. Os pacientes receberam relamorelin 10 mcg subcutâneo duas vezes ao dia ou placebo por 4 semanas. O relamorelin acelerou significativamente o esvaziamento gástrico de sólidos, reduzindo o tempo de meia-vida de esvaziamento gástrico em 26,5 minutos em comparação com o placebo (p = 0,002) [2]. Os episódios de vômito foram reduzidos em aproximadamente 60% em comparação com o placebo [2][3]. O medicamento foi bem tolerado, com reações no local da injeção como o evento adverso mais comum [2].

5.2 Fase 2b em Gastroparesia Diabética

Lembo et al. (2016; publicado em 2019) relataram o ensaio de Fase 2b, recrutando 393 pacientes com gastroparesia diabética (diabetes tipo 1 e tipo 2) randomizados para relamorelin 10 mcg duas vezes ao dia ou placebo por 12 semanas [1]. O desfecho primário de aceleração do esvaziamento gástrico foi atingido com alta significância estatística (valor p abaixo de 0,001) [1]. A frequência de vômitos foi significativamente reduzida, particularmente no subgrupo de diabetes tipo 1 [1]. No entanto, o desfecho composto de sintomas de gastroparesia (pontuação GCSI) não atingiu significância estatística para a população geral, embora melhorias significativas tenham sido observadas nos subdomínios de vômito e náusea [1]. Essa discordância entre a melhora objetiva do esvaziamento gástrico e o relato subjetivo de sintomas tem sido um desafio consistente no desenvolvimento de medicamentos para gastroparesia [9][10].

5.3 Fase 2 em Constipação Crônica

Acosta et al. (2017) conduziram um RCT de Fase 2 em 107 mulheres com constipação idiopática crônica [5]. Relamorelin 10 mcg ou 30 mcg subcutâneo uma vez ao dia por 28 dias acelerou significativamente o trânsito colônico geral (desfecho primário) e aumentou as evacuações espontâneas completas por semana em comparação com o placebo [5]. O tempo de meia-vida de esvaziamento do cólon ascendente foi significativamente reduzido em ambas as doses [5]. Esses resultados apoiaram a utilidade potencial do relamorelin além da gastroparesia para distúrbios de motilidade do trato gastrointestinal inferior.

5.4 Programa de Fase 3

Ensaios de Fase 3 em gastroparesia diabética (programa PLEDGE, estudos RLM-MD-01 e RLM-MD-02) foram iniciados sob o patrocínio da Allergan em 2019. No entanto, após a aquisição da Allergan pela AbbVie, ambos os estudos de Fase 3 foram encerrados em setembro-outubro de 2020. As razões para o encerramento não foram divulgadas publicamente em detalhes, mas acredita-se que estejam relacionadas ao desafiador cenário regulatório para desfechos de gastroparesia e à dificuldade de traduzir melhorias no esvaziamento gástrico em desfechos de sintomas aceitáveis pela FDA. Em 2026, nenhuma empresa anunciou publicamente planos para retomar o desenvolvimento de Fase 3 do relamorelin, embora o composto permaneça um dos agonistas do receptor de grelina mais avançados clinicamente para distúrbios da motilidade gastrointestinal. Uma meta-análise de 2023 dos dados de Fase 2 do relamorelin confirmou sua eficácia na aceleração do esvaziamento gástrico e na redução do vômito na gastroparesia diabética [9][10][17].

6. Eficácia Comparativa

6.1 Relamorelin vs. Metoclopramida

A metoclopramida é o único medicamento aprovado pela FDA para gastroparesia, funcionando como um antagonista do receptor de dopamina D2 e um fraco agonista 5-HT4 [7][9][14]. Embora não existam ensaios comparativos diretos, a comparação entre seus respectivos dados clínicos revela distinções importantes:

• Mecanismo: A metoclopramida atua através do antagonismo D2 de dopamina central e periférico e agonismo 5-HT4; o relamorelin atua através do agonismo GHS-R1a – um mecanismo totalmente distinto que não envolve vias dopaminérgicas [7][8][10]
• Eficácia pró-cinética: A metoclopramida acelera o esvaziamento gástrico em aproximadamente 20-30% em doses padrão (10 mg quatro vezes ao dia); o relamorelin produziu uma redução de 22-36% no tempo de meia-vida de esvaziamento gástrico, dependendo da dose [1][4][7]. Ambos parecem comparavelmente eficazes na aceleração do esvaziamento gástrico
• Alívio dos sintomas: A metoclopramida proporciona efeitos antieméticos através do antagonismo D2 central na zona de gatilho quimiorreceptora, um mecanismo de ação independente de sua ação pró-cinética; o relamorelin reduz o vômito principalmente através da melhora do esvaziamento gástrico, em vez de efeitos antieméticos centrais [1][7][9]
• Risco de discinesia tardia: A metoclopramida carrega um aviso de caixa da FDA para discinesia tardia, ocorrendo em 1-10% dos pacientes com uso crônico; a FDA recomenda limitar o tratamento a 12 semanas [7][9]. O relamorelin não apresenta risco de efeitos extrapiramidais, pois não interage com receptores de dopamina [1][8]
• Duração do tratamento: A metoclopramida é limitada a 12 semanas pelo rótulo da FDA; o relamorelin foi estudado por 12 semanas na Fase 2b sem sinais de segurança que impedissem o uso mais prolongado [1][7]
• Prolongamento do QTc: A metoclopramida está associada ao prolongamento do QT; o relamorelin não demonstrou efeitos na condução cardíaca [1][7]
• Via: Ambos são opções injetáveis (metoclopramida está disponível IV/IM/oral; relamorelin é apenas SC). A metoclopramida tem a vantagem da disponibilidade oral, enquanto a via SC do relamorelin pode melhorar a adesão em pacientes com gastroparesia grave que têm absorção oral não confiável [1][2][9]

6.2 Relamorelin vs. Eritromicina

A eritromicina, um antibiótico macrolídeo usado off-label, ativa receptores de motilina na musculatura lisa gástrica e neurônios entéricos [7][16]:

• Potência pró-cinética: A eritromicina IV é um dos pró-cinéticos mais potentes conhecidos, acelerando o esvaziamento gástrico em 30-50% agudamente. A eritromicina oral é menos potente. A aceleração de 22-36% do relamorelin é um pouco menor que a da eritromicina IV, mas alcançada através de um mecanismo mais sustentável [7][10][16]
• Taquifilaxia: A limitação crítica da eritromicina é a rápida taquifilaxia (tolerância) que se desenvolve dentro de 1-4 semanas de uso oral contínuo, tornando-a ineficaz para terapia crônica [7][16]. O relamorelin não mostrou evidências de taquifilaxia em 12 semanas de dosagem duas vezes ao dia no ensaio de Fase 2b, com aceleração sustentada do esvaziamento gástrico durante todo o período de tratamento [1][2][8]
• Preocupações com antibióticos: O uso crônico de eritromicina levanta preocupações sobre resistência antimicrobiana, efeitos colaterais gastrointestinais (cãibras, diarreia) e interações medicamentosas (inibição do CYP3A4, prolongamento do QT). O relamorelin não tem atividade antibiótica e não interage com enzimas do citocromo P450 [1][7][8]
• Via: A eritromicina está disponível oralmente e IV; o relamorelin requer injeção SC [7]

6.3 Relamorelin vs. Prucaloprida

A prucaloprida é um agonista seletivo do receptor 5-HT4 aprovado para constipação idiopática crônica (não especificamente para gastroparesia) [9][10]:

• Indicação aprovada: A prucaloprida é aprovada para constipação crônica; o relamorelin foi estudado em gastroparesia e constipação [5][9]
• Especificidade gastrointestinal: A prucaloprida acelera principalmente o trânsito colônico e tem efeitos modestos no esvaziamento gástrico; o relamorelin tem efeitos robustos tanto no esvaziamento gástrico quanto no trânsito colônico [4][5][9]
• Via: A prucaloprida é oral (1-2 mg por dia); o relamorelin requer injeção SC – uma desvantagem significativa de conveniência para o relamorelin no cenário da constipação [5][9]
• Segurança cardíaca: Os primeiros agonistas 5-HT4 (cisaprida, tegaserode) foram retirados do mercado devido a arritmias cardíacas; a prucaloprida tem um perfil de segurança cardíaca limpo devido à alta seletividade. O relamorelin também demonstrou não apresentar preocupações de segurança cardíaca [1][5][9]
• Mecanismo pró-cinético: Os mecanismos são complementares em vez de competitivos: o agonismo 5-HT4 aumenta a liberação de acetilcolina dos neurônios entéricos, enquanto o agonismo GHS-R1a ativa vias vagais-entéricas. Teoricamente, a terapia combinada poderia ser sinérgica [9][16]

6.4 Relamorelin vs. Domperidona

A domperidona, um antagonista D2 periférico disponível fora dos Estados Unidos, não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, evita efeitos extrapiramidais mediados pelo SNC [7][9]:

• Risco extrapiramidal: A domperidona evita o risco de discinesia tardia (ao contrário da metoclopramida), mas tem sido associada ao prolongamento do QT e arritmias cardíacas (especialmente em doses mais altas ou em pacientes com doença cardíaca preexistente) [7][9]. O relamorelin não demonstrou efeitos na condução cardíaca [1]
• Eficácia pró-cinética: A domperidona acelera o esvaziamento gástrico modestamente (melhora de 15-25%); comparável ou ligeiramente inferior ao relamorelin [7][9]
• Disponibilidade: A domperidona não é aprovada pela FDA e está disponível nos EUA apenas através de um programa especial de uso compassivo. O relamorelin é investigacional globalmente [7][9]

6.5 Resumo: Posicionamento do Relamorelin

O relamorelin aborda as limitações fundamentais das terapias existentes para gastroparesia: fornece eficácia pró-cinética sustentada sem taquifilaxia (ao contrário da eritromicina), não apresenta risco de efeitos extrapiramidais ou discinesia tardia (ao contrário da metoclopramida) e não prolonga o intervalo QT (ao contrário da domperidona) [1][8][10]. Seu mecanismo inovador de receptor de grelina oferece uma abordagem terapêutica genuinamente diferenciada. As principais limitações são a necessidade de injeção subcutânea e os dados incompletos de Fase 3.

7. Dosagem

Em ensaios clínicos para gastroparesia diabética, o relamorelin foi administrado em 10 mcg subcutâneo duas vezes ao dia, aproximadamente 30 minutos antes das refeições matinal e noturna [1][2]. Para constipação crônica, doses de 10-30 mcg subcutâneo uma vez ao dia foram estudadas [5].

8. Perfil de Segurança Aprimorado

8.1 Resumo Geral de Segurança

O relamorelin foi bem tolerado em mais de 500 pacientes expostos em ensaios clínicos de Fase 1, Fase 2a e Fase 2b [1][2][4][5]. Nenhum evento adverso grave atribuível ao relamorelin foi relatado em qualquer estudo clínico [1][2]. O perfil de segurança é consistente com um peptídeo de ação periférica com efeitos sistêmicos fora do alvo mínimos.

8.2 Perfil de Eventos Adversos

Os eventos adversos mais comumente relatados incluem [1][2][4][5]:

• Reações no local da injeção: Eritema leve, prurido ou induração no local da injeção SC, relatados em aproximadamente 5-8% dos pacientes. Todos foram Grau 1 (leve) e não levaram à descontinuação do tratamento [1][2]
• Diarreia: Relatada em 3-7% dos pacientes, mais comum em doses mais altas (30 mcg), e consistente com o mecanismo de ação pró-cinético. Geralmente leve e autolimitada [1][5]
• Náusea: Leve e transitória, relatada em 2-4% dos pacientes. Paradoxalmente menos frequente do que com o placebo em algumas análises, possivelmente refletindo a melhora do esvaziamento gástrico [1]
• Dor/cãibras abdominais: Leve, relatada em 1-3%, consistente com o aumento da motilidade gastrointestinal [1][5]
• Dor de cabeça: Relatada em 1-3% dos pacientes, comparável às taxas de placebo [1][2]

8.3 Segurança Neuroendócrina

Na dose pró-cinética terapêutica de 10 mcg duas vezes ao dia [1][2][4]:

• Hormônio de crescimento: Nenhuma elevação sustentada clinicamente significativa de GH sérico foi observada. Elevações transitórias e modestas de GH (pico de GH abaixo de 5 ng/mL) ocorreram dentro de 30-60 minutos após a injeção e retornaram ao baseline dentro de 2 horas. Esses níveis estão dentro da faixa fisiológica e não produziram efeitos clínicos [1][2][4]
• IGF-1: Nenhuma alteração significativa nos níveis séricos de IGF-1 foi observada com a dosagem crônica por 4-12 semanas, confirmando que as elevações transitórias de GH não se traduziram em ativação sustentada do eixo somatotropico [1][2]
• Apetite e peso corporal: Nenhuma estimulação do apetite ou ganho de peso foi observado em 10 mcg duas vezes ao dia por 12 semanas, confirmando ainda mais a dissociação dos efeitos pró-cinéticos dos metabólicos [1][2]
• Cortisol e prolactina: Nenhum efeito na secreção de cortisol ou prolactina foi observado, em contraste com agonistas GHS-R1a menos seletivos como o GHRP-6 [1][4]

8.4 Segurança Cardiovascular

• Intervalo QTc: Nenhuma prolongação clinicamente significativa do QTc foi observada em qualquer estudo clínico [1][2]
• Pressão arterial e frequência cardíaca: Nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais vitais foi relatada [1][2]
• Eventos cardíacos: Nenhum evento adverso cardíaco foi relatado em todo o programa clínico [1][2]

8.5 Ausência de Taquifilaxia

Ao contrário da eritromicina, que desenvolve tolerância dentro de 1-4 semanas de uso contínuo, o relamorelin demonstrou eficácia pró-cinética sustentada durante todo o período de tratamento de 12 semanas no ensaio de Fase 2b, sem evidências de diminuição da resposta do esvaziamento gástrico [1][7]. Essa eficácia sustentada é crucial para uma terapia de gastroparesia destinada ao uso crônico e representa uma grande vantagem farmacológica [1][8].

8.6 Ausência de Efeitos Extrapiramidais

Como um agonista do receptor de grelina sem interação com receptores de dopamina, o relamorelin não apresenta risco de efeitos colaterais extrapiramidais (distonia aguda, acatisia, parkinsonismo) ou discinesia tardia que limitam o uso da metoclopramida [1][7][8]. Nenhum distúrbio do movimento de qualquer tipo foi relatado em qualquer estudo clínico [1][2].

8.7 Imunogenicidade

A formação de anticorpos anti-droga não foi relatada como uma preocupação clínica em estudos publicados do relamorelin [1][2]. O pequeno tamanho do peptídeo (~711 Da) está abaixo do limiar típico para respostas imunogênicas robustas, embora dados de imunogenicidade a longo prazo de administração crônica (mais de 12 semanas) sejam limitados aguardando a conclusão da Fase 3 [8].

8.8 Populações Especiais

• Pacientes diabéticos: O perfil de segurança foi consistente entre pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2, sem exacerbação do controle glicêmico [1][2][3]
• Efeitos glicêmicos: O relamorelin não alterou significativamente os níveis de HbA1c ou glicose em jejum ao longo de 12 semanas de tratamento, apesar da aceleração do esvaziamento gástrico potencialmente afetando a cinética da glicose pós-prandial [1][2]
• Interações medicamentosas: Nenhuma interação medicamentosa farmacocinética significativa foi identificada. O relamorelin não inibe nem induz enzimas CYP450 [8]

9. Peptídeos Relacionados

See also: Anamorelin, MK-677 (Ibutamoren), GHRP-6, Ipamorelin

• Anamorelin -- Agonista oral de GHS-R1a aprovado no Japão para caquexia do câncer. Ao contrário do relamorelin, foi desenvolvido para efeitos anabólicos e de estimulação do apetite, em vez de atividade pró-cinética.

• MK-677 (Ibutamoren) -- Agonista oral não peptídico de GHS-R1a com meia-vida longa (~24 horas). Investigado principalmente para composição corporal e envelhecimento, não para motilidade gastrointestinal.

• GHRP-6 -- Agonista sintético de hexapeptídeo de GHS-R1a. Conhecido por estimular a motilidade gástrica, mas também estimula fortemente o apetite e a liberação de GH/cortisol.

• Ipamorelin -- Agonista seletivo de peptídeo de GHS-R1a com efeitos mínimos de cortisol e prolactina. Não desenvolvido para indicações de motilidade gastrointestinal.

10. Referências

1. [1] Lembo A, Camilleri M, McCallum R, et al. (2016). Relamorelin Reduces Vomiting Frequency and Severity and Accelerates Gastric Emptying in Adults with Diabetic Gastroparesis. Gastroenterology. DOI PubMed
2. [2] Shin A, Camilleri M, Busciglio I, et al. (2013). Randomized Controlled Phase Ib Study of Ghrelin Agonist, RM-131, in Type 2 Diabetic Women with Delayed Gastric Emptying -- Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Diabetes Care. DOI PubMed
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