S-4 (Andarine)

1. Visão Geral e Nota Crítica de Classificação

S-4, também conhecido como andarine, GTx-007, S-40503 ou acetamidoxolutamida, é um modulador seletivo do receptor de androgênio (SARM) de molécula pequena e não esteroidal. Ele explicitamente NÃO é um peptídeo, NÃO é um derivado de peptídeo e não compartilha nenhuma classe estrutural ou farmacológica com os hormônios peptídicos que compõem o restante desta referência. O S-4 é incluído no PeptideInsight porque aparece repetidamente nas mesmas comunidades de autoexperimentação, fisiculturismo e produtos químicos de pesquisa que discutem peptídeos, e os usuários perguntam rotineiramente se SARMs e peptídeos podem ser combinados, comparados ou substituídos um pelo outro. Fornecer informações precisas e com fontes sobre o S-4 no mesmo local onde um usuário pode ler sobre BPC-157, IGF-1 LR3 ou secretagogos de hormônio de crescimento é conteúdo de redução de danos; não é um endosso de uso.

Estruturalmente, o S-4 é uma arilpropionamida com o nome adjacente à IUPAC S-3-(4-acetilamino-fenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-propionamida. Sua fórmula molecular é C17H16F3N3O6, com peso molecular de aproximadamente 441,35 Da. O esqueleto é uma propionamida quiral derivada do antiandrogênio bicalutamida através de uma série de modificações estruturais que converteram um antagonista puro em um agonista parcial seletivo de tecido no receptor de androgênio [1][3][5]. Isso coloca o S-4 firmemente no espaço da química medicinal de pequenas moléculas, sem aminoácidos, sem ligações peptídicas e sem os problemas de estabilidade proteolítica ou requisitos de administração parenteral que caracterizam os peptídeos.

O S-4 foi desenvolvido no final dos anos 1990 e início dos anos 2000 pelo laboratório de James T. Dalton e Duane D. Miller na University of Tennessee Health Science Center em Memphis, em parceria com a empresa spin-out GTx, Inc. A GTx foi fundada especificamente para comercializar a plataforma SARM juntamente com outros agentes endócrinos de pequenas moléculas, e o S-4 foi um dos primeiros candidatos clínicos divulgados na série de SARMs arilpropionamidas [1][4][5][7]. A empresa acabou priorizando um análogo estruturalmente relacionado, S-22 (posteriormente renomeado MK-2866, depois ostarine e, finalmente, enobosarm), que mostrou um perfil farmacocinético e metabólico superior e avançou através da Fase 2 e dos ensaios de Fase 3 POWER para caquexia em câncer de pulmão de células não pequenas [7][8]. O S-4 nunca avançou além dos trabalhos pré-clínicos iniciais e da Fase 1, e não há ensaios de eficácia publicados de Fase 2 ou Fase 3 para a andarina em qualquer indicação.

O efeito adverso característico do S-4 — e a característica que o diferencia mais claramente na comunidade de outros SARMs — é uma perturbação visual dependente da dose e da duração. Os usuários relatam um tom amarelado ou esverdeado em sua visão, uma perda acentuada da visão noturna e sensibilidade à pouca luz, e adaptação retardada ao escuro ao se mover de ambientes claros para escuros. Esses efeitos são reversíveis após a descontinuação, mas foram consistentemente relatados em relatos de caso e literatura de pesquisa de usuários recreativos de SARM. O mecanismo proposto envolve a ligação ou interação com componentes da cascata de fototransdução da retina, potencialmente incluindo reatividade cruzada com a via de melanopsina da célula ganglionar da retina intrinsecamente fotossensível (ipRGC), embora uma explicação molecular definitiva não tenha sido publicada em literatura revisada por pares.

Classificação

Modulador seletivo não esteroide do receptor de andrógeno (SARM) — molécula pequena, NÃO um peptídeo

Nome Químico

S-3-(4-acetilamino-fenoxi)-2-hidroxi-2-metil-N-(4-nitro-3-trifluorometil-fenil)-propionamida

Peso Molecular

~441.35 Da (C17H16F3N3O6)

Desenvolvedor

GTx, Inc. (Memphis, TN) e laboratório Dalton/Miller, University of Tennessee Health Science Center

Estrutura Parental

Aril propionamida (derivada de modelos antagonistas de bicalutamida/hidroxiflutamida)

Via

Oral (biodisponível em espécies pré-clínicas)

Atividade AR

Agonista parcial no receptor de andrógeno; anabólico seletivo para o tecido vs. androgênico

Efeito Adverso Característico

Distúrbio visual dependente da dose — tingimento amarelo/verde, visão noturna/com pouca luz reduzida, adaptação retardada ao escuro

Status Regulatório

Não aprovado em nenhuma jurisdição; proibido pela WADA (classe S1.2); aviso da FDA sobre adulteração de suplementos SARM

Status de Desenvolvimento

Abandonado; GTx priorizou o enobosarm; sem programa clínico ativo

2. Mecanismo de Ação

Ligação ao Receptor de Androgênio e Agonismo Parcial

O S-4 liga-se ao domínio de ligação do ligante do receptor de androgênio humano (AR) com uma constante de dissociação (Ki) de aproximadamente 4 nM, comparável à di-hidrotestosterona (DHT), mas com atividade funcional caracterizada como agonismo parcial em vez de agonismo completo [3]. Em ensaios de repórter baseados em células, o S-4 produz aproximadamente 50 a 80 por cento da ativação transcricional máxima observada com DHT, dependendo do contexto do promotor e da expressão de coativadores. Esse agonismo parcial é central para o perfil de seletividade de tecido do S-4: em tecidos com expressão abundante de coativadores (como músculo esquelético e osso), o S-4 recruta maquinário transcricional suficiente para impulsionar a expressão gênica anabólica, enquanto em tecidos mais dependentes de repertórios específicos de coativadores (próstata, vesículas seminais), a atividade do S-4 é atenuada.

Seletividade de Tecido (Dissociação Anabólica vs. Androgênica)

A característica farmacológica definidora dos SARMs, incluindo o S-4, é a dissociação dos efeitos anabólicos no músculo esquelético e osso dos efeitos androgênicos na próstata, vesículas seminais e pele [1][4][5]. No ensaio padrão de Hershberger em ratos machos castrados, o S-4 em doses orais de 0,3 a 3 mg/kg/dia restaurou o peso do músculo levantador do ânus para valores iguais ou acima dos controles intactos, produzindo apenas restauração parcial dos pesos da próstata ventral e vesículas seminais, substancialmente abaixo do efeito produzido pelo propionato de testosterona em doses equipotentes de restauração muscular [2][3]. O índice de seletividade farmacológica, calculado como a razão do efeito muscular para o efeito prostático, foi várias vezes maior do que para a testosterona.

A base molecular dessa seletividade de tecido permanece uma área de pesquisa ativa. Contribuintes propostos incluem: (a) o S-4 induz uma conformação distinta do domínio de ligação do ligante do AR em comparação com agonistas esteroidais, o que altera a superfície disponível para ligação de correpressores [6][7]; (b) o S-4 não é um substrato para a 5-alfa-redutase, portanto, ao contrário da testosterona, ele não pode ser amplificado localmente para DHT em tecidos sensíveis a andrógenos como próstata e pele [4]; e (c) a expressão diferencial de coativadores e correpressores do AR entre os tecidos cria uma saída transcricional dependente do contexto para um agonista parcial.

Expressão Gênica a Jusante

Complexos AR ativados–S-4 translocam-se para o núcleo, ligam-se a elementos de resposta a andrógenos (AREs) em promotores de genes alvo e recrutam coativadores (SRC-1, SRC-2, SRC-3, p300/CBP) para impulsionar a transcrição de genes alvo anabólicos, incluindo IGF-1, reguladores da miostatina e fatores de transcrição miogênicos no músculo. No osso, a ativação do AR aumenta a função dos osteoblastos e suprime a atividade dos osteoclastos, produzindo o fenótipo pró-osteogênico observado preclinicamente com vários SARMs. Kazmin e colegas demonstraram por perfil de expressão gênica que diferentes ligantes de AR, incluindo SARMs arilpropionamidas, produzem assinaturas transcricionais distintas, fornecendo uma estrutura mecanicista para a seletividade de tecido de SARMs como o S-4 [6].

Supressão do Eixo HPG

Como outros agonistas de AR, o S-4 em doses biologicamente ativas suprime o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) através de feedback negativo, diminuindo os níveis séricos de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e, consequentemente, a testosterona endógena. Essa supressão é uma consequência farmacológica previsível da ativação do AR no hipotálamo e na hipófise e não é exclusiva do S-4; é observada em praticamente todos os SARMs com agonismo significativo de AR em doses clinicamente relevantes. A extensão e reversibilidade da supressão em humanos são incompletamente caracterizadas porque nenhum ensaio clínico controlado de S-4 foi publicado.

Distúrbio Visual — Mecanismos Propostos

O evento adverso característico do S-4 é a perturbação visual dependente da dose, classicamente descrita pelos usuários como um tom amarelado-esverdeado na visão e perda da visão noturna, com adaptação retardada ao escuro após exposição à luz brilhante. Os mecanismos propostos (nenhum definitivamente comprovado em literatura revisada por pares) incluem:

1. Interação direta com a melanopsina (OPN4): A melanopsina é o fotopigmento nas células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis (ipRGCs) que media funções visuais não formadoras de imagem, incluindo o reflexo pupilar à luz e o entrainment circadiano. A estrutura do cromóforo e da opsina da melanopsina envolve uma ligação de Schiff de retinal que pode ser suscetível à modulação alostérica por ligantes não esteroidais com o perfil físico-químico correto. Hipóteses na comunidade de redução de danos invocam a ligação do S-4 ou a modulação alostérica da melanopsina, produzindo cinética alterada do fotopigmento e os sintomas relatados.

2. AR em tecido retiniano: O receptor de androgênio é expresso em vários tipos de células da retina, incluindo o epitélio pigmentar da retina e as células ganglionares da retina. A ativação aguda do AR nesses tecidos poderia plausivelmente alterar a expressão gênica ou a sinalização a jusante de maneiras que afetam a adaptação ao escuro e a percepção de cores. Este mecanismo, se operacional, preveria efeitos semelhantes de outros SARMs; o fato de que as perturbações visuais são características do S-4, mas não são classicamente associadas à enobosarm ou LGD-4033, argumenta contra um mecanismo puramente mediado por AR.

3. Ligação fora do alvo à rodopsina ou opsinas relacionadas: O S-4 ou um metabólito pode interagir com a opsina do fotorreceptor de bastonete (rodopsina) ou opsinas de cone, alterando diretamente a cascata de fototransdução e produzindo as reduções relatadas na sensibilidade à pouca luz e na percepção de cores alterada.

O peso da evidência comunitária e de revisão clínica apoia um efeito visual real e reproduzível do S-4 em faixas de dose relatadas por usuários recreativos, mas o alvo molecular não foi definitivamente identificado em pesquisas publicadas. O efeito é reversível após a descontinuação, geralmente resolvendo em dias a semanas.

3. Aplicações Pesquisadas

Desperdício Muscular e Sarcopenia (Apenas Pré-clínico)

Nível de evidência: Apenas pré-clínico — sem ensaios de Fase 2 ou 3 publicados

O S-4 restaurou perdas de massa muscular esquelética e função contrátil induzidas por castração em modelos de ratos castrados em doses orais de 0,3 a 3 mg/kg/dia, com eficácia aproximando-se da testosterona, enquanto produzia estimulação prostática substancialmente menor [2][3]. Esses dados serviram como prova de conceito para a plataforma SARM. No entanto, a GTx não avançou o S-4 para desenvolvimento clínico de estágio posterior para sarcopenia, priorizando em vez disso a enobosarm (S-22), que mostrou um perfil de estabilidade metabólica e segurança melhor em estudos pré-clínicos comparativos [8][15].

Caquexia por Câncer (Não Avançado)

Nível de evidência: Apenas pré-clínico

Embora a classe SARM, através da enobosarm, tenha sido testada em ensaios de caquexia de Fase 2 e Fase 3 (programas POWER e ASTRID) em câncer de pulmão de células não pequenas, o próprio S-4 nunca foi avançado para estudos de caquexia em humanos [8]. Os ensaios de Fase 3 POWER não atingiram os desfechos co-primários, apesar de mostrarem benefício na massa corporal magra, e a FDA recusou-se a aprovar a enobosarm para esta indicação, efetivamente interrompendo o desenvolvimento de estágio avançado da classe SARM para caquexia. Não há perspectiva realista de o S-4 ser desenvolvido para esta ou qualquer outra indicação pela GTx ou seus sucessores.

Hiperplasia Prostática Benigna (Hipótese Inicial Paradoxal — Não Buscada)

Nível de evidência: Hipótese pré-clínica inicial; não buscada clinicamente

Algumas divulgações iniciais da GTx sugeriram que o perfil de agonista parcial do S-4 poderia, em princípio, reduzir o sinal androgênico líquido na próstata em homens recebendo estimulação endógena suprafisiológica, proporcionando um benefício potencial na hiperplasia prostática benigna (HPB). Essa justificativa foi substituída pelo reconhecimento de que inibidores da 5-alfa-redutase (finasterida, dutasterida) e antagonistas alfa-1 adrenérgicos já eram opções estabelecidas e aprovadas, e a GTx não buscou o S-4 para HPB.

Osteoporose (Apenas Pré-clínico)

Nível de evidência: Apenas pré-clínico

Modelos pré-clínicos de osteoporose mostraram que o S-4 e SARMs arilpropionamidas relacionados preservam ou aumentam a densidade mineral óssea, a força óssea e a arquitetura trabecular em modelos de roedores orquiectomizados e ovariectomizados. Esses dados apoiaram o conceito de SARM para osteoporose, mas, assim como a indicação de desperdício muscular, não se traduziram em desenvolvimento clínico específico de S-4.

Uso Recreativo / Fora de Indicação em Fisiculturismo (Não Recomendado; Sem Dados de Segurança)

O S-4 é amplamente vendido como um produto químico de pesquisa e como um adulterante em suplementos alimentares comercializados para fisiculturistas. Os padrões de uso auto-relatados envolvem doses orais de 25 a 75 mg/dia, frequentemente divididas em duas ou três doses devido à meia-vida estimada relativamente curta, ciclado por 6 a 12 semanas [10][12][13]. Não há dados controlados de segurança ou eficácia para apoiar qualquer dose ou duração em humanos. Os efeitos relatados incluem ganhos modestos de massa magra e força, aumento da vascularização e as características perturbações visuais que tipicamente surgem dentro de uma a duas semanas de uso em doses de 50 mg/dia ou mais.

4. Resumo da Evidência Clínica

5. Dosagem Relatada na Literatura e no Uso Recreativo

A tabela a seguir resume as doses relatadas na literatura pré-clínica, literatura de pesquisa comunitária e análises de adulteração. Nenhuma dose de S-4 foi estabelecida como segura ou eficaz em humanos por ensaios clínicos controlados. A inclusão nesta tabela é descritiva e para fins de redução de danos; não é uma recomendação.

6. Farmacocinética

Absorção Oral e Biodisponibilidade

Estudos pré-clínicos em ratos estabeleceram biodisponibilidade oral na faixa de aproximadamente 30 por cento, com tempo para pico de concentração plasmática (Tmax) de aproximadamente 1 a 2 horas após gavagem oral [2][15]. Dados farmacocinéticos em humanos são limitados a trabalhos de Fase 1 não publicados e estimativas derivadas da comunidade; estudos farmacocinéticos humanos publicados e revisados por pares de S-4 são escassos porque o composto não avançou no desenvolvimento clínico.

Meia-Vida e Frequência de Dose

A meia-vida terminal estimada em ratos é de aproximadamente 3 a 4 horas, o que informa a prática comunitária de dividir a dose diária total em duas ou três administrações ao longo do dia. Se a farmacocinética humana seguir o padrão pré-clínico, um regime diário de múltiplas doses seria necessário para manter a ocupação sustentada do AR, o que é provavelmente relevante tanto para o efeito anabólico desejado quanto para os efeitos adversos visuais relacionados à dose.

Metabolismo e Excreção

O S-4 sofre metabolismo de Fase I, incluindo hidrólise do grupo acetamida para gerar um metabólito de amina livre, redução do grupo nitro e hidroxilação dos anéis aromáticos. Segue-se a conjugação de Fase II (glicuronidação, sulfatação), e os metabólitos são excretados principalmente na urina. Os metabólitos de Fase I formam a assinatura analítica usada por laboratórios credenciados pela WADA e laboratórios de controle de doping equino para detectar o abuso de S-4; o composto original e múltiplos metabólitos permanecem detectáveis na urina por vários dias após uma única dose oral [14].

Interações Medicamentosas e Envolvimento do CYP

A fenotipagem detalhada do CYP do metabolismo do S-4 está incompleta na literatura publicada. Com base na semelhança estrutural com a bicalutamida e arilpropionamidas relacionadas, o CYP3A4 é provavelmente um contribuinte para o metabolismo oxidativo hepático, com a implicação de que inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir, constituintes do suco de toranja) podem aumentar a exposição ao S-4 e vice-versa. Isso não foi estudado sistematicamente e não deve ser usado como base para a tomada de decisões clínicas.

7. Segurança e Efeitos Colaterais

Distúrbios Visuais (Efeito Adverso Característico)

Frequência: Comum (dependente da dose)

O efeito adverso mais distinto do S-4 é uma perturbação visual relacionada à dose, consistindo em:

1. Um tom amarelado ou esverdeado na visão, particularmente perceptível ao olhar para superfícies brancas ou luzes.
2. Redução acentuada da visão noturna e sensibilidade à pouca luz, com usuários relatando dificuldade em dirigir à noite ou navegar em ambientes com pouca luz.
3. Adaptação retardada ao escuro, de modo que a transição de um ambiente bem iluminado para um escuro produz períodos prolongados de quase cegueira antes que os olhos se ajustem.

Esses efeitos são tipicamente reversíveis, resolvendo-se em dias a algumas semanas após a cessação, mas foram consistentemente relatados em pesquisas comunitárias e literatura de revisão clínica [9][16]. O mecanismo molecular exato não é definitivamente estabelecido, mas é hipotetizado envolver interação com melanopsina, rodopsina ou AR em tecidos da retina (ver Seção 2). Indivíduos com doença retiniana preexistente, visão noturna basal ruim ou profissões que exigem visão noturna confiável (aviação, transporte rodoviário, militar) devem considerar isso uma contraindicação séria.

Supressão do Eixo HPG e Hipogonadismo

Frequência: Comum em doses ativas

Como todos os SARMs ativos em doses farmacologicamente relevantes, o S-4 suprime LH, FSH e testosterona endógena através de feedback negativo no hipotálamo e na hipófise. Os prazos de recuperação após a descontinuação não foram sistematicamente estudados especificamente para o S-4. Com base em dados análogos de enobosarm e LGD-4033, a recuperação é geralmente esperada, mas pode ser prolongada, e o hipogonadismo pós-ciclo com sintomas incluindo fadiga, baixa libido, humor deprimido e disfunção erétil é uma preocupação reconhecida. Usuários recreativos comumente tentam terapia pós-ciclo (PCT) com moduladores seletivos do receptor de estrogênio (clomifeno, tamoxifeno) para acelerar a recuperação do eixo HPG, mas essa prática é em si não regulamentada e não supervisionada.

Hepatotoxicidade

Frequência: Incomum, mas documentada

Embora o S-4 não esteja classicamente associado à hepatotoxicidade grave vista com alguns esteroides anabolizantes orais 17-alfa-alquilados, relatos de caso e séries de casos de lesão hepática induzida por drogas (DILI) associada a SARM foram publicados, com um padrão típico de lesão colestática ou hepatocelular-colestática mista em homens jovens previamente saudáveis [11][17]. Um fator complicador é que muitos produtos comerciais de SARM são adulterados, contaminados ou rotulados incorretamente, de modo que um usuário acreditando estar tomando S-4 pode estar exposto a outros SARMs ou a agentes farmacêuticos aprovados sem o seu conhecimento [10]. A atribuição de DILI especificamente ao S-4 versus coexposição a outros compostos hepatotóxicos é, portanto, difícil.

Efeitos Cardiovasculares

Frequência: Incomum, mas grave

Relatos de caso documentaram cardiomiopatia grave e outros eventos cardiovasculares em homens jovens usando SARMs, incluindo S-4 [16]. Achados relatados incluem cardiomiopatia dilatada inexplicável com fração de ejeção ventricular esquerda severamente reduzida, com pelo menos alguns casos mostrando recuperação após a cessação do SARM e início da terapia para insuficiência cardíaca direcionada por diretrizes. Alterações adversas no perfil lipídico (redução do colesterol HDL) também foram relatadas com o uso de SARM em geral, embora dados controlados específicos de S-4 sejam limitados.

Risco de Adulteração e Contaminação (Mercado de Suplementos)

Frequência: Muito comum em produtos comerciais

Uma análise de 2017 publicada no JAMA por Van Wagoner e colegas examinou 44 produtos vendidos online como SARMs: 52% continham um SARM correspondente ao rótulo, 39% continham uma substância diferente do que estava rotulado, 25% não continham nenhum SARM, 9% continham um medicamento aprovado não declarado no rótulo, e as quantidades de SARM presentes variavam amplamente das quantidades rotuladas [10]. Andarina (S-4), juntamente com ostarine e LGD-4033, estava entre os três SARMs reais mais comumente detectados. Isso significa que um consumidor que compra um produto rotulado como S-4 tem, na melhor das hipóteses, cerca de uma chance em duas de receber o que é anunciado; o restante das compras pode conter diferentes SARMs, adulterantes, agentes farmacêuticos não declarados ou nenhum composto ativo. Essa variabilidade torna impossível prever o efeito terapêutico e a segurança em nível individual e é uma razão principal pela qual reguladores, incluindo a FDA e a WADA, alertaram repetidamente os consumidores contra suplementos contendo SARM.

Status Regulatório e Antidoping

O S-4 não é aprovado para uso humano em nenhuma jurisdição. A Food and Drug Administration dos EUA emitiu cartas de advertência a empresas que comercializam S-4 e outros SARMs em suplementos alimentares, citando violações da Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos. A Agência Mundial Antidoping (WADA) adicionou SARMs, incluindo a andarina, à Lista de Proibidos sob a classe S1.2 (Outros Agentes Anabolizantes) a partir de 1º de janeiro de 2008, e eles permanecem proibidos tanto em competição quanto fora de competição. A Agência Antidoping dos EUA (USADA) sancionou inúmeros atletas em vários esportes por resultados positivos de andarina, incluindo muitos casos ligados à contaminação de suplementos em vez de doping intencional. Muitas autoridades nacionais, incluindo as do Reino Unido, Canadá e Austrália, tomaram medidas regulatórias adicionais contra a importação e venda de SARMs.

8. Histórico de Desenvolvimento e Abandono

Desenvolvimento Inicial na University of Tennessee e GTx

O programa de SARMs arilpropionamidas na University of Tennessee, liderado por James Dalton e Duane Miller, começou no final dos anos 1990 com a observação de que certas modificações no esqueleto do antiandrogênio bicalutamida poderiam converter o composto de um antagonista puro de AR em um agonista parcial com efeitos seletivos de tecido [1][3][5]. S-1 e S-4 foram alguns dos primeiros compostos divulgados nesta série. A GTx, Inc. foi fundada em 1997 e adquiriu os direitos da plataforma SARM da UT, buscando o S-4 como um candidato clínico inicial.

Priorização da Enobosarm (S-22) Sobre o S-4

Trabalhos farmacocinéticos e farmacodinâmicos pré-clínicos comparativos demonstraram que o S-22 (posteriormente enobosarm, MK-2866, ostarine) tinha uma meia-vida mais longa, biodisponibilidade oral mais favorável, maior estabilidade metabólica e um perfil de eventos adversos aparentemente mais limpo do que o S-4, particularmente em relação aos efeitos visuais [7][15]. A GTx, portanto, priorizou a enobosarm para avanço para o desenvolvimento clínico de Fase 2 e Fase 3, licenciando-a por um tempo para a Merck (daí a designação MK-2866) antes de repatriar os direitos. O S-4 foi efetivamente arquivado como candidato clínico.

Resultado Clínico da Classe SARM e Cenário Regulatório

A enobosarm foi testada nos ensaios de Fase 3 POWER para caquexia em câncer de pulmão de células não pequenas (POWER 1 e POWER 2). Embora os desfechos de massa corporal magra tenham sido atingidos, a FDA recusou-se a aprovar a enobosarm para caquexia, citando questões sobre medidas de desfechos funcionais. Ensaios subsequentes exploraram a enobosarm em câncer de mama e incontinência urinária com resultados mistos. Nenhum SARM recebeu aprovação regulatória nos Estados Unidos ou na União Europeia até a data de atualização desta referência.

Status Atual: Apenas Produto Químico de Pesquisa

O S-4 hoje existe quase exclusivamente como um produto químico de pesquisa vendido online para uso ostensivamente não humano em pesquisa, e como um adulterante em produtos de fisiculturismo e suplementos alimentares [10]. Não há programa de desenvolvimento clínico ativo para S-4 em nenhum lugar do mundo, e a principal relevância do composto em 2026 é como um estudo de caso na farmacologia de moduladores de AR seletivos de tecido e como um assunto reconhecido de controle antidoping e preocupações de proteção ao consumidor.

9. Comparação com Outros SARMs

S-4 (Andarine) vs. Ostarine (Enobosarm, MK-2866, S-22)

• Status de desenvolvimento: S-4 abandonado em pré-clínico inicial/Fase 1; enobosarm atingiu ensaios de Fase 3 POWER, mas não foi aprovado pela FDA.
• Meia-vida: S-4 ~3-4 horas (ratos); enobosarm aproximadamente 24 horas em humanos, permitindo dosagem uma vez ao dia.
• Efeitos visuais: Proeminentes com S-4; não é um evento adverso clássico da enobosarm nas doses estudadas.
• Potência do AR: Ambos de sub-nanomolar a baixa nanomolar Ki no AR humano.
• Índice de seletividade de tecido: Ambos favorecem músculo/osso sobre próstata; enobosarm é geralmente considerado modestamente mais limpo.
• Hepatotoxicidade: Ambos relatados em séries de casos de DILI de SARM; enobosarm mais extensivamente caracterizado em humanos.

S-4 vs. LGD-4033 (Ligandrol)

• Química: S-4 é arilpropionamida; LGD-4033 é um esqueleto distinto de pirrolidina-benzonitrila da Ligand Pharmaceuticals.
• Potência: LGD-4033 é consideravelmente mais potente no AR (sub-nanomolar) e eficaz em doses diárias mais baixas (uso recreativo tipicamente 5-10 mg vs. 50-75 mg para S-4).
• Supressão do HPG: Ambos suprimem; a supressão do LGD-4033 foi estudada na Fase 1 (Basaria 2013) e é dependente da dose.
• Efeitos visuais: Característicos do S-4, não relatados com LGD-4033.

S-4 vs. RAD-140 (Testolona)

• Química: RAD-140 é um não esteroidal distinto das arilpropionamidas.
• Desenvolvimento: RAD-140 foi estudado pela Radius Health em câncer de mama com receptor de androgênio positivo; S-4 não tem programa ativo.
• Potência: RAD-140 é mais potente no AR em base de peso do que S-4.
• Eventos adversos: RAD-140 foi associado a relatos de caso de hepatotoxicidade; efeitos visuais característicos do S-4 não são relatados com RAD-140.

S-4 vs. GW-501516 (Cardarine) e SR9009 (Stenabolic)

Cardarine é um agonista PPAR-delta, e SR9009 é um agonista REV-ERB; nenhum deles é um SARM e nenhum age através do AR. Eles são mencionados aqui apenas porque são comumente combinados com S-4 na comunidade de fisiculturismo e porque a cardarine tem seu próprio histórico regulatório distinto (desenvolvimento interrompido devido a sinais de carcinogenicidade em roedores). Esses compostos não compartilham nenhum dos efeitos mediados por AR ou eventos adversos do S-4.

10. Informações Práticas de Redução de Danos (Não é uma Recomendação)

Dado que os indivíduos se autoadministram S-4 apesar da ausência de dados de segurança controlados e contra o aconselhamento regulatório, os seguintes pontos de redução de danos são oferecidos como informações factuais em vez de endosso ou orientação para uso:

• Identidade do produto é não confiável: Conforme documentado por Van Wagoner et al., a maioria dos produtos rotulados como SARM contém algo diferente do que está no rótulo [10]. Testes de laboratório de terceiros do lote específico que está sendo consumido é a única maneira de ter alguma confiança na identidade e dose do produto.
• Efeitos adversos visuais são dependentes da dose e duração: O tom amarelado e a perda da visão noturna geralmente surgem em doses diárias de 50 mg ou mais e pioram com a exposição contínua. Eles são geralmente reversíveis na cessação.
• Dirigir e operar máquinas: Usuários que notam qualquer alteração visual não devem dirigir à noite, operar aeronaves ou realizar outras atividades de segurança crítica que exijam visão noturna confiável.
• Supressão do HPG é esperada: Os usuários devem antecipar a supressão de LH, FSH e testosterona total e devem ter exames de sangue de base e pós-ciclo em vez de confiar em sintomas subjetivos.
• Monitoramento hepático: Testes de função hepática de base e durante o ciclo (ALT, AST, bilirrubina, GGT, fosfatase alcalina) são aconselháveis, dada a hepatotoxicidade documentada da classe SARM.
• Monitoramento cardiovascular: Perfil lipídico de base e consciência de sintomas cardiovasculares são apropriados, dados os relatos de casos cardiovasculares documentados da classe SARM.
• Atletas: S-4 está na Lista de Proibidos da WADA (S1.2). Qualquer atleta sujeito a testes de drogas não deve usar S-4 sob quaisquer circunstâncias, incluindo como componente de um produto suplementar onde sua presença pode ser não declarada devido à adulteração.
• Interação com outros agentes hepatotóxicos ou cardiotóxicos: O uso concomitante com álcool, paracetamol em altas doses, esteroides anabolizantes orais 17-alfa-alquilados ou outros SARMs aumenta o risco hepático e cardiovascular.

11. Peptídeos e SARMs Relacionados

See also: Ostarine (MK-2866, Enobosarm, S-22), LGD-4033 (Ligandrol), RAD-140 (Testolone), GW-501516 (Cardarine), SR9009 (Stenabolic)

12. Referências

1. [1] Chen J, Kim J, Dalton JT. (2005). Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators. Molecular Interventions. DOI PubMed
2. [2] Kim J, Wu D, Hwang DJ, Miller DD, Dalton JT. (2005). The para substituent of S-3-(phenoxy)-2-hydroxy-2-methyl-N-(4-nitro-3-trifluoromethyl-phenyl)-propionamides is a major structural determinant of in vivo disposition and activity of selective androgen receptor modulators. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI PubMed
3. [3] Yin D, Gao W, Kearbey JD, Xu H, Chung K, He Y, Marhefka CA, Veverka KA, Miller DD, Dalton JT. (2003). Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI PubMed
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