Semaglutide

1. Visão Geral

A semaglutida é um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) desenvolvido pela Novo Nordisk para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e controle crônico do peso [1][15]. É um análogo sintético do GLP-1 humano com 94% de homologia estrutural com o hormônio incretina nativo, incorporando três modificações chave: uma substituição de ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) na posição 8, uma substituição de arginina na posição 34 e uma cadeia de diácido graxo C18 conjugada à lisina na posição 26 via um linker [15].

A modificação com diácido graxo C18 é central para o perfil farmacocinético da semaglutida. Esta cadeia lateral lipofílica permite uma forte ligação não covalente à albumina sérica, que protege a molécula da depuração renal e da degradação enzimática, produzindo uma meia-vida plasmática de aproximadamente 165 horas (~7 dias) [15]. Essa meia-vida prolongada permite a administração subcutânea uma vez por semana, uma vantagem significativa em relação aos agonistas do receptor GLP-1 anteriores que requeriam dosagem diária ou duas vezes ao dia.

A semaglutida recebeu aprovação regulatória da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA sob três nomes comerciais: Ozempic (injeção subcutânea para DM2, aprovado em dezembro de 2017), Rybelsus (comprimido oral para DM2, aprovado em setembro de 2019) e Wegovy (injeção subcutânea para controle crônico do peso, aprovado em junho de 2021) [1][4][11]. Também foi aprovada pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e por órgãos reguladores em inúmeras outras jurisdições.

Molecular Weight

4113.58 g/mol

Sequence

Modified GLP-1(7-37) analog with Aib8, Arg34, C18 fatty diacid at Lys26

Half-life

~7 days (subcutaneous)

Routes Studied

Subcutaneous injection (weekly, up to 7.2 mg), oral tablet (daily, up to 25 mg)

FDA Status

Approved: Ozempic (T2D, 2017), Wegovy (obesity, 2021; MASH, 2025), Wegovy HD (7.2 mg, 2026), Rybelsus (oral, T2D, 2019; CV risk, 2025), Oral Wegovy (25 mg, weight, 2025)

WADA Status

Not prohibited

2. Mecanismo de Ação

A semaglutida exerce seus efeitos fisiológicos através da ativação seletiva do receptor GLP-1, um receptor acoplado à proteína G expresso no pâncreas, trato gastrointestinal, sistema nervoso central, sistema cardiovascular e rins [15].

Efeitos pancreáticos. Nas células beta pancreáticas, a ativação do receptor GLP-1 estimula a secreção de insulina dependente de glicose através do aumento da sinalização intracelular de AMP cíclico (cAMP) [15]. Como a liberação de insulina é potencializada apenas na presença de níveis elevados de glicose no sangue, o risco de hipoglicemia é baixo quando a semaglutida é usada em monoterapia. A semaglutida também suprime a secreção de glucagon das células alfa pancreáticas de maneira dependente de glicose, contribuindo ainda mais para o controle glicêmico [2].

Efeitos no sistema nervoso central. A semaglutida atravessa a barreira hematoencefálica e ativa os receptores GLP-1 em regiões hipotalâmicas e do tronco cerebral envolvidas na regulação do apetite, incluindo o núcleo arqueado e o núcleo do trato solitário [15]. Acredita-se que essa ação central medie as reduções na fome e na ingestão de alimentos observadas em ensaios clínicos. Estudos de neuroimagem sugerem que a semaglutida pode alterar o processamento da recompensa alimentar e reduzir os desejos por alimentos ricos em gordura e densos em energia.

Efeitos gastrointestinais. A semaglutida retarda o esvaziamento gástrico, o que contribui para a redução das excursões de glicose pós-prandiais e pode aumentar a saciedade [15]. Esse efeito parece ser mais pronunciado durante as semanas iniciais do tratamento e pode atenuar parcialmente com o uso contínuo.

Resistência à degradação enzimática. O GLP-1 nativo é rapidamente degradado pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), com uma meia-vida circulante de aproximadamente 2 minutos. A substituição Aib8 na semaglutida confere resistência à clivagem pela DPP-4, enquanto a ligação à albumina via diácido graxo C18 protege ainda mais contra a degradação pela endopeptidase neutra e a eliminação renal [15].

Vias cardiovasculares e renais. A ativação do receptor GLP-1 tem sido associada a efeitos anti-inflamatórios no endotélio vascular, redução da pressão arterial sistólica e melhorias nos perfis lipídicos [1][9]. Os mecanismos subjacentes aos benefícios cardiovasculares e renais observados da semaglutida são uma área de investigação ativa e podem envolver efeitos diretos mediados por receptores e benefícios indiretos de melhorias nos parâmetros metabólicos.

3. Farmacocinética

O perfil farmacocinético da semaglutida é moldado por sua cadeia lateral de diácido graxo C18, que confere forte ligação à albumina e protege a molécula da degradação proteolítica e da filtração renal [15][17].

Absorção

Administração subcutânea. Após injeção subcutânea, a semaglutida é absorvida lentamente do local de injeção, atingindo a concentração plasmática máxima (Tmax) aproximadamente 1 a 3 dias após a dose [17]. A biodisponibilidade absoluta após administração subcutânea é de aproximadamente 89%, refletindo a absorção eficiente do tecido subcutâneo para a circulação sistêmica. A absorção é comparável entre os locais de injeção (abdômen, coxa, braço superior) [17].

Administração oral. A semaglutida oral é coformulada com o intensificador de absorção SNAC (sódio N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato), que aumenta transitoriamente o pH gástrico localmente e promove a absorção transcelular através do epitélio gástrico [18]. A biodisponibilidade oral é de aproximadamente 0,4 a 1%, refletindo o desafio inerente da entrega oral de peptídeos. O Tmax para a semaglutida oral ocorre aproximadamente 1 hora após a dose em jejum [18]. A absorção é marcadamente reduzida pela ingestão de alimentos (até 40% de redução quando tomada com alimentos vs. em jejum), volume de fluidos acima de 120 mL e coadministração com outros medicamentos orais durante a janela de absorção. Essas restrições exigem o protocolo rigoroso de jejum para a dosagem oral.

Distribuição

A semaglutida tem um pequeno volume de distribuição aparente (Vd) de aproximadamente 12,5 L após administração subcutânea, consistente com uma molécula que permanece predominantemente no compartimento vascular devido à forte ligação à albumina [17]. A ligação às proteínas plasmáticas excede 99%, com a albumina sendo o principal parceiro de ligação. Esse alto grau de ligação à albumina é o principal mecanismo responsável pela meia-vida plasmática prolongada e também limita a distribuição tecidual, confinando em grande parte a semaglutida aos compartimentos plasmático e de fluidos intersticiais.

Metabolismo e Eliminação

A semaglutida é eliminada através da clivagem proteolítica do esqueleto peptídico e da oxidação beta sequencial da cadeia de ácido graxo, análoga ao catabolismo de peptídeos endógenos e ácidos graxos [17]. Importante notar, a semaglutida não é um substrato para as enzimas do citocromo P450 (CYP) e o metabolismo mediado por CYP não contribui significativamente para sua depuração. Essa característica minimiza o potencial de interações medicamentosas farmacocinéticas com substratos, inibidores ou indutores do CYP.

A meia-vida terminal é de aproximadamente 165 horas (~7 dias) para ambas as formulações subcutânea e oral, permitindo a dosagem semanal para a via subcutânea [15][17]. Concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio são alcançadas após aproximadamente 4 a 5 semanas de dosagem semanal. A eliminação ocorre principalmente pela urina (aproximadamente 3% da dose é excretada como semaglutida intacta) e fezes (aproximadamente 53% da dose oral como metabólitos), com o restante eliminado pelo ar expirado como CO2 da beta-oxidação da porção de ácido graxo [17].

Farmacocinética em Populações Especiais

Insuficiência renal. Análises farmacocinéticas populacionais de ensaios clínicos indicam que a insuficiência renal leve, moderada ou grave (incluindo doença renal terminal) não afeta a exposição à semaglutida em um grau clinicamente relevante [17]. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. O ensaio FLOW confirmou segurança e eficácia em pacientes com eGFR tão baixo quanto 25 mL/min/1,73 m2 [10].

Insuficiência hepática. Estudos dedicados em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave (Child-Pugh A, B e C) não demonstraram efeito clinicamente significativo na farmacocinética da semaglutida [17]. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Obesidade. O peso corporal não tem um efeito clinicamente significativo na exposição à semaglutida em doses terapêuticas. Análises PK populacionais nos ensaios STEP, que incluíram participantes com pesos corporais variando de aproximadamente 60 kg a mais de 200 kg, confirmaram exposição adequada em todo o espectro de peso, sem necessidade de ajuste de dose baseado no peso [17].

Idade, sexo e raça. Idade (18-92 anos), sexo e raça/etnia não afetam significativamente a farmacocinética da semaglutida com base em análises populacionais em programas clínicos [17].

4. Relações Dose-Resposta

Controle Glicêmico: Resposta à Dose SUSTAIN

O programa de ensaios SUSTAIN estabeleceu uma clara relação dose-resposta para a redução da HbA1c com semaglutida subcutânea. No SUSTAIN-1, a monoterapia com semaglutida 0,5 mg semanal reduziu a HbA1c em 1,45% em relação ao baseline, enquanto a dose de 1,0 mg produziu uma redução de 1,55% [2]. Em todo o programa SUSTAIN, o benefício incremental de 1,0 mg sobre 0,5 mg foi modesto para o controle glicêmico (aproximadamente 0,1-0,3% de redução adicional da HbA1c), mas mais substancial para a redução do peso corporal (aproximadamente 1-2 kg de perda de peso adicional) [2][3].

Para a semaglutida oral no programa PIONEER, as reduções da HbA1c mostraram um padrão dependente da dose: 3 mg diários produziram reduções de aproximadamente 0,6-0,9%, 7 mg produziram reduções de aproximadamente 1,0-1,3% e 14 mg produziram reduções de aproximadamente 1,3-1,5% em relação ao baseline, dependendo do ensaio comparador e da HbA1c basal [11].

Perda de Peso: Resposta à Dose STEP

A resposta à dose para perda de peso nos ensaios STEP revela diferenças significativas entre a dose de 1,0 mg para diabetes e a dose de 2,4 mg para obesidade:

Semaglutida 1,0 mg semanal geralmente produz 5-7% de perda de peso corporal média em pacientes com diabetes tipo 2, como observado no programa SUSTAIN [2][3].

Semaglutida 2,4 mg semanal produz perda de peso substancialmente maior: 14,9% no STEP 1 (obesidade sem diabetes), 9,6% no STEP 2 (obesidade com DM2) e 15,2% ao longo de dois anos no STEP 5 [4][5][8]. No STEP 2, que incluiu um braço comparador de 1,0 mg, a semaglutida 1,0 mg produziu 7,0% de perda de peso em comparação com 9,6% com 2,4 mg, confirmando uma resposta à dose na mesma população de pacientes [5].

Racional para Escalonamento de Dose

O protocolo de escalonamento de dose de 16 semanas usado no programa STEP (0,25 mg a 0,5 mg a 1,0 mg a 1,7 mg a 2,4 mg, cada etapa durando 4 semanas) foi projetado principalmente para melhorar a tolerabilidade gastrointestinal [4]. O escalonamento rápido para a dose total de 2,4 mg aumenta significativamente a incidência e a gravidade de náuseas, vômitos e diarreia. A titulação gradual permite o desenvolvimento de taquifilaxia da resposta emética, resultando em taxas substancialmente menores de descontinuação devido a eventos adversos gastrointestinais em comparação com abordagens sem escalonamento de dose.

Doses Mais Altas: Evidências Emergentes

O ensaio STEP UP (2025) forneceu evidências definitivas para doses mais altas de semaglutida. Neste ensaio randomizado, duplo-cego de Fase 3b com aproximadamente 1.407 adultos com obesidade sem diabetes, a semaglutida 7,2 mg uma vez por semana alcançou uma perda de peso média de 20,7% ao longo de 72 semanas, em comparação com 13,7% com semaglutida 2,4 mg [26]. Aproximadamente um em cada três participantes no grupo de 7,2 mg atingiu 25% ou mais de perda de peso. No ensaio STEP UP T2D, a semaglutida 7,2 mg produziu 14,1% de perda de peso média em participantes com obesidade e diabetes tipo 2, confirmando a relação dose-resposta nesta população mais difícil de tratar.

Com base nesses resultados, a FDA aprovou Wegovy HD (semaglutida 7,2 mg) em 19 de março de 2026, sob revisão acelerada. A aprovação foi concedida apenas 54 dias após o registro, refletindo a designação como prioridade nacional de saúde. Wegovy HD está previsto para ser lançado nos EUA em abril de 2026 [26].

O perfil de tolerabilidade gastrointestinal a 7,2 mg foi amplamente consistente com o perfil de segurança conhecido da semaglutida, embora um protocolo gradual de escalonamento de dose tenha sido empregado. O perfil favorável de risco-benefício nesta dose mais alta reduz a lacuna de perda de peso entre a semaglutida e agentes duais agonistas como a tirzepatida.

5. Eficácia Comparativa

Semaglutida vs. Liraglutida

A comparação direta mais direta para o manejo do peso vem do STEP 8, um ensaio randomizado de 68 semanas comparando semaglutida 2,4 mg semanal com liraglutida 3,0 mg diária (a dose aprovada para obesidade) em 338 adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes [16]. Os resultados foram inequívocos:

• Perda de peso média: semaglutida 15,8% vs. liraglutida 6,4% (diferença estimada de tratamento: -9,4 pontos percentuais; IC 95%, -12,0 a -6,8; valor P 0,001)
• Proporção que atingiu 10% ou mais de perda de peso: semaglutida 70,9% vs. liraglutida 25,6%
• Proporção que atingiu 20% ou mais de perda de peso: semaglutida 38,5% vs. liraglutida 6,0%
• Eventos adversos gastrointestinais foram comparáveis entre os grupos (semaglutida 84,1% vs. liraglutida 82,7%), embora os tipos diferissem ligeiramente na distribuição.

Para o manejo do diabetes, o SUSTAIN-10 comparou semaglutida 1,0 mg semanal com liraglutida 1,2 mg diária (a dose mais baixa para diabetes, não a dose para manejo do peso). A semaglutida demonstrou superioridade na redução da HbA1c (-1,7% vs. -1,0%) e na redução do peso corporal (-5,8 kg vs. -1,9 kg) ao longo de 30 semanas [12].

O NNT (número necessário para tratar) para atingir 10% ou mais de perda de peso com semaglutida 2,4 mg vs. liraglutida 3,0 mg no STEP 8 foi de aproximadamente 3 (1 / [0,709 - 0,256] = 2,2), indicando que para cada 2-3 pacientes trocados de liraglutida para semaglutida, um paciente adicional atingiria perda de peso clinicamente significativa de 10% ou mais [16].

Semaglutida vs. Tirzepatida

O ensaio SURMOUNT-5, publicado no New England Journal of Medicine em maio de 2025, forneceu a primeira comparação randomizada cabeça a cabeça de tirzepatida e semaglutida para o manejo do peso [27]. Neste ensaio de Fase 3b, aberto, 751 adultos com obesidade, mas sem diabetes tipo 2, foram aleatoriamente designados 1:1 para receber a dose máxima tolerada de tirzepatida (10 mg ou 15 mg) ou semaglutida (1,7 mg ou 2,4 mg) uma vez por semana por 72 semanas.

Os resultados demonstraram a superioridade da tirzepatida:

• Perda de peso média em 72 semanas: tirzepatida 20,2% vs. semaglutida 13,7% (diferença estimada de tratamento: -6,5 pontos percentuais; P < 0,001)
• Redução média da circunferência da cintura: tirzepatida 18,4 cm vs. semaglutida 13,0 cm (P < 0,001)
• Proporção que atingiu 30% ou mais de perda de peso: tirzepatida 19,7% vs. semaglutida 6,9%
• Eventos adversos gastrointestinais que levaram à descontinuação: tirzepatida 2,7% vs. semaglutida 5,6%

Esses resultados confirmam e estendem comparações indiretas anteriores entre ensaios. O duplo agonismo do receptor GIP/GLP-1 da tirzepatida provavelmente confere perda de peso adicional através de mecanismos metabólicos complementares. No entanto, o desenho aberto do SURMOUNT-5 é uma limitação que deve ser considerada ao interpretar esses achados.

Deve-se notar que o ensaio SURMOUNT-5 comparou a semaglutida em sua dose máxima aprovada na época de 2,4 mg. Com a aprovação pela FDA do Wegovy HD (semaglutida 7,2 mg) em março de 2026, o ensaio STEP UP demonstrou 20,7% de perda de peso média na dose mais alta [26], que é comparável aos 20,2% alcançados pela tirzepatida no SURMOUNT-5. Comparações diretas nesses níveis de dose atualizados ainda não foram realizadas.

Para o controle glicêmico no diabetes tipo 2, o ensaio SURPASS-2 comparou tirzepatida (5 mg, 10 mg e 15 mg semanais) com semaglutida 1,0 mg semanal. Todas as três doses de tirzepatida demonstraram reduções superiores na HbA1c em comparação com semaglutida 1,0 mg, com a dose de 15 mg produzindo uma redução de -2,30% vs. -1,86% com semaglutida.

Semaglutida vs. Intervenção de Estilo de Vida Isolada

Em todo o programa STEP, a intervenção de estilo de vida (aconselhamento sobre uma dieta com déficit de 500 kcal/dia e 150 minutos/semana de atividade física) serviu como terapia de base para todos os grupos, incluindo placebo. Os braços de placebo mais estilo de vida alcançaram 2,4% (STEP 1), 3,4% (STEP 2) e 5,7% (STEP 3, terapia comportamental intensiva) de perda de peso ao longo de 68 semanas [4][5][6]. O benefício incremental de adicionar semaglutida 2,4 mg ao estilo de vida foi, portanto, de aproximadamente 10-12,5 pontos percentuais de perda de peso adicional, representando uma amplificação de aproximadamente 3 a 6 vezes do efeito do estilo de vida isolado.

Semaglutida vs. Cirurgia Bariátrica

Uma comparação randomizada direta de semaglutida com cirurgia bariátrica não foi realizada. No entanto, a comparação indireta com ensaios cirúrgicos marcantes fornece contexto:

• STEP 1 (semaglutida 2,4 mg): 14,9% de perda de peso média em 68 semanas [4]
• Bypass gástrico em Y de Roux (ensaio STAMPEDE): aproximadamente 25-30% de perda de peso em 1 ano
• Gastrectomia vertical: aproximadamente 20-25% de perda de peso em 1 ano

A semaglutida produz menos perda de peso absoluta do que a cirurgia bariátrica, mas oferece uma alternativa não cirúrgica com um perfil de risco-benefício diferente. As principais distinções incluem: a semaglutida requer tratamento contínuo para manter a perda de peso (o STEP 4 demonstrou recuperação após a descontinuação) [7], enquanto os efeitos da cirurgia bariátrica são geralmente mais duradouros; as abordagens cirúrgicas apresentam riscos perioperatórios (aproximadamente 0,1-0,5% de mortalidade para RYGB), mas não requerem farmacoterapia indefinida; e a semaglutida pode ser combinada com cirurgia para pacientes com resposta cirúrgica inadequada.

6. Aplicações Pesquisadas

Diabetes Tipo 2 (Evidência Forte)

O programa de ensaios clínicos SUSTAIN (SUSTAIN 1 a SUSTAIN 10) estabeleceu a semaglutida como uma terapia eficaz para redução da glicose em todo o espectro do manejo do diabetes tipo 2 [2][3][12]. No SUSTAIN-1, a monoterapia com semaglutida nas doses de 0,5 mg e 1,0 mg semanais reduziu a HbA1c em 1,45% e 1,55%, respectivamente, em comparação com o placebo ao longo de 30 semanas [2]. Ensaios cabeça a cabeça demonstraram superioridade sobre sitagliptina (SUSTAIN-2), exenatida de liberação prolongada (SUSTAIN-3), insulina glargina (SUSTAIN-4), dulaglutida (SUSTAIN-7) e liraglutida (SUSTAIN-10) na redução da HbA1c [3][12].

A semaglutida oral (Rybelsus) foi avaliada no programa de ensaios PIONEER. O PIONEER-1 demonstrou que a semaglutida oral 14 mg diários reduziu a HbA1c em 1,5% em relação ao baseline em comparação com 0,02% com placebo ao longo de 26 semanas [11]. A formulação oral utiliza um intensificador de absorção coformulado (SNAC, sódio N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato) para facilitar a absorção transcelular através do epitélio gástrico.

Controle de Peso (Evidência Forte)

O programa de ensaios clínicos STEP avaliou a semaglutida 2,4 mg semanal para controle crônico de peso. No STEP 1, o ensaio pivotal, adultos com IMC de 30 ou superior (ou 27 ou superior com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso) alcançaram uma perda de peso média de 14,9% em relação ao baseline ao longo de 68 semanas, em comparação com 2,4% com placebo [4]. Aproximadamente um terço dos participantes perdeu 20% ou mais de seu peso corporal. O STEP 2 demonstrou uma perda de peso média de 9,6% em pacientes com diabetes tipo 2 coexistente, uma população na qual a perda de peso é tipicamente mais difícil de alcançar [5]. O STEP 3 mostrou que a combinação de semaglutida com terapia comportamental intensiva produziu 16,0% de perda de peso média [6], enquanto o STEP 4 demonstrou que a descontinuação da semaglutida levou à recuperação de aproximadamente dois terços da perda de peso anterior, ressaltando a necessidade de tratamento contínuo [7]. O STEP 5 confirmou a durabilidade da perda de peso (15,2%) ao longo de um período de tratamento de dois anos [8].

Proteção Cardiovascular (Evidência Forte)

O SUSTAIN-6 forneceu o sinal inicial de que a semaglutida pode reduzir o risco cardiovascular. Em 3.297 pacientes com diabetes tipo 2 em alto risco cardiovascular, a semaglutida reduziu o desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não fatal em 26% em comparação com o placebo (HR 0,74; IC 95%, 0,58-0,95) [1].

O ensaio SELECT subsequentemente forneceu evidências definitivas de benefício cardiovascular independente do diabetes. Em 17.604 adultos com 45 anos ou mais com doença cardiovascular estabelecida e IMC de 27 ou superior, mas sem diabetes, a semaglutida 2,4 mg semanal reduziu o MACE em 20% em comparação com o placebo ao longo de um acompanhamento médio de 39,8 meses (HR 0,80; IC 95%, 0,72-0,90) [9]. Este foi o primeiro ensaio a demonstrar redução do risco cardiovascular com um medicamento anti-obesidade em uma população sem diabetes.

O ensaio PIONEER-6 avaliou a segurança cardiovascular da semaglutida oral e demonstrou não inferioridade em relação ao placebo com uma estimativa pontual sugerindo benefício potencial (HR 0,79; IC 95%, 0,57-1,11) [13]. O subsequente ensaio SOUL (2025) confirmou definitivamente o benefício cardiovascular para a semaglutida oral: em 9.650 pacientes com diabetes tipo 2 em alto risco cardiovascular, a semaglutida oral 14 mg diários reduziu o MACE em 14% em comparação com o placebo (HR 0,86) ao longo de um acompanhamento médio de 47,5 meses, levando à expansão do rótulo da FDA para Rybelsus para incluir a redução do risco cardiovascular [25].

Proteção Renal

O ensaio FLOW avaliou a semaglutida 1,0 mg semanal em 3.533 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica (eGFR 25-75 mL/min/1,73 m2 com albuminúria). A semaglutida reduziu o desfecho composto primário de progressão da doença renal (declínio sustentado de 50% ou mais na eGFR, insuficiência renal, morte relacionada a rins ou morte cardiovascular) em 24% em comparação com o placebo (HR 0,76; IC 95%, 0,66-0,88) [10]. O ensaio foi interrompido precocemente por eficácia, tornando a semaglutida o primeiro agonista do receptor GLP-1 a demonstrar um benefício primário no desfecho renal em um ensaio renal dedicado.

Esteatoepatite Metabólica Disfuncional (MASH) (Evidência Forte)

O ensaio ESSENCE, publicado no New England Journal of Medicine em abril de 2025, avaliou a semaglutida 2,4 mg semanal em pacientes com MASH confirmada por biópsia e fibrose hepática moderada a avançada (estágios F2-F3) [23]. Em 72 semanas, a semaglutida atingiu ambos os co-desfechos primários:

• Resolução da esteatoepatite sem piora da fibrose: 62,9% vs. 34,3% com placebo (diferença estimada de 28,7 pontos percentuais; IC 95%, 21,1 a 36,2; P < 0,001)
• Melhora da fibrose hepática sem piora da esteatoepatite: 36,8% vs. 22,4% com placebo (diferença estimada de 14,4 pontos percentuais; IC 95%, 7,5 a 21,3; P < 0,001)

Desfechos secundários demonstraram melhorias em marcadores não invasivos de fibrose, rigidez hepática por elastografia, aminotransferases e escores de risco compostos. Benefícios metabólicos incluíram aproximadamente 10% de redução do peso corporal e melhorias na glicemia, pressão arterial e parâmetros lipídicos.

Em 15 de agosto de 2025, a FDA concedeu aprovação acelerada ao Wegovy (semaglutida 2,4 mg injeção) para o tratamento de adultos com MASH não cirrótica com fibrose hepática moderada a avançada (estágios F2-F3), tornando a semaglutida o primeiro agonista do receptor GLP-1 aprovado para esta indicação [30].

Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada (ICFep) (Evidência Forte)

O ensaio STEP-HFpEF avaliou a semaglutida 2,4 mg semanal em 529 pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFep) e IMC de 30 ou superior ao longo de 52 semanas [22]. A semaglutida demonstrou melhorias significativas em ambos os co-desfechos primários duplos:

• Escore de resumo clínico KCCQ (sintomas e limitações físicas): +16,6 pontos vs. +8,7 pontos com placebo (diferença estimada de tratamento 7,8 pontos; IC 95%, 4,8 a 10,9; P < 0,001)
• Redução do peso corporal: -13,3% vs. -1,8% com placebo (P < 0,001)

Principais desfechos secundários incluíram melhora na distância de caminhada de 6 minutos (+21,5 m vs. +1,2 m) e redução dos níveis de proteína C reativa. O ensaio STEP-HFpEF DM estendeu esses achados para pacientes com ICFep e diabetes tipo 2 coexistente, demonstrando benefícios semelhantes com uma marcada redução nos eventos de insuficiência cardíaca (HR 0,40). Uma análise agrupada de ensaios de semaglutida em ICFep publicada em 2024 confirmou que a semaglutida reduziu o risco do desfecho composto de morte cardiovascular ou eventos de piora da insuficiência cardíaca [22].

Semaglutida Oral para Controle de Peso (Evidência Forte)

O ensaio OASIS 4, publicado no New England Journal of Medicine em setembro de 2025, avaliou a semaglutida oral 25 mg diários em adultos com sobrepeso ou obesidade sem diabetes ao longo de 64 semanas [24]. Os resultados demonstraram:

• Perda de peso média (intenção de tratar): -13,6% vs. -2,2% com placebo (diferença estimada de -11,4 pontos percentuais)
• Perda de peso média (aderente ao tratamento): -16,6% vs. -2,7% com placebo
• Proporção que atingiu 20% ou mais de perda de peso (aderente): aproximadamente um terço vs. menos de 3% com placebo

A FDA aprovou o comprimido Wegovy (semaglutida oral 25 mg) em 22 de dezembro de 2025, tornando-o o primeiro agonista do receptor GLP-1 oral aprovado para controle crônico de peso. A formulação oral utiliza uma coformulação SNAC aprimorada para atingir biodisponibilidade substancialmente maior do que o comprimido existente Rybelsus 14 mg [24].

Transtorno por Uso de Álcool (Evidência Emergente)

Um ensaio clínico randomizado de Fase 2 publicado na JAMA Psychiatry em fevereiro de 2025 avaliou semaglutida em baixa dose em adultos com transtorno por uso de álcool (TUA) [28]. Ao longo de 9 semanas de tratamento, a semaglutida reduziu o consumo de álcool em uma tarefa de auto-administração em laboratório pós-tratamento com tamanhos de efeito médios a grandes. A semaglutida reduziu significativamente o desejo semanal por álcool em relação ao placebo e também levou a maiores reduções de cigarros por dia em um subgrupo de participantes com uso concomitante de cigarros. Ensaios de Fase 3 avaliando semaglutida para TUA estão em andamento [28].

Doença de Alzheimer (Resultado Negativo)

Os ensaios de Fase 3 EVOKE e EVOKE+ avaliaram semaglutida oral em 3.808 adultos de 55 a 85 anos com doença de Alzheimer sintomática em estágio inicial (comprometimento cognitivo leve ou demência leve com positividade confirmada para amiloide). Resultados preliminares anunciados em novembro de 2025 mostraram que ambos os ensaios não atingiram seu desfecho primário de retardar o declínio cognitivo e funcional medido pela escala CDR-SB (Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes) [29]. Embora a semaglutida tenha reduzido biomarcadores de neuroinflamação em até 10%, essas melhorias não se traduziram em benefício clínico. Com base nesses resultados, a Novo Nordisk descontinuou os períodos de extensão de um ano de ambos os ensaios [29].

Outros Usos Investigados

Indicações adicionais sob investigação incluem apneia obstrutiva do sono, doença arterial periférica e doença renal policística. Análises retrospectivas sugerem que os agonistas do receptor GLP-1 podem reduzir a incidência e a gravidade da apneia obstrutiva do sono, provavelmente mediada pela perda de peso, embora ensaios randomizados dedicados de semaglutida para esta indicação sejam limitados.

7. Resumo de Evidências Clínicas

8. Dosagem em Pesquisa

Em ensaios clínicos, a semaglutida foi administrada por duas vias: injeção subcutânea (uma vez por semana) e comprimido oral (uma vez ao dia). Ambas as formulações seguem um protocolo gradual de escalonamento de dose para mitigar efeitos colaterais gastrointestinais.

Para semaglutida subcutânea no diabetes tipo 2 (programa SUSTAIN), a dose inicial foi de 0,25 mg semanal por 4 semanas, seguida de escalonamento para 0,5 mg semanal, com a opção de aumentar para 1,0 mg semanal com base na resposta glicêmica [2]. Para controle crônico de peso (programa STEP), a dose foi escalonada de 0,25 mg semanal ao longo de 16 semanas para uma dose de manutenção alvo de 2,4 mg semanal [4].

A semaglutida oral (programa PIONEER) foi iniciada em 3 mg diários por 30 dias, aumentada para 7 mg diários por 30 dias e, em seguida, para 14 mg diários [11]. O comprimido oral deve ser tomado em jejum com no máximo 120 mL (4 oz) de água pura, e os pacientes devem esperar pelo menos 30 minutos antes de comer, beber ou tomar outros medicamentos orais, pois alimentos e volume de fluidos reduzem a absorção.

9. Segurança e Efeitos Colaterais

O perfil de segurança da semaglutida foi caracterizado em ensaios clínicos envolvendo mais de 40.000 participantes nos programas SUSTAIN, STEP, PIONEER, SELECT e FLOW [1][4][9][10][11].

Efeitos gastrointestinais. Os eventos adversos mais frequentemente relatados são de natureza gastrointestinal. A análise agrupada em todo o programa STEP na dose de 2,4 mg fornece as seguintes taxas de incidência em comparação com o placebo [4][21]:

• Náuseas: 42-44% vs. 15-16% (placebo); geralmente atinge o pico durante as semanas 1-8 do escalonamento da dose
• Diarreia: 29-31% vs. 15-16% (placebo)
• Vômitos: 24-25% vs. 6-7% (placebo)
• Constipação: 23-24% vs. 10-11% (placebo)
• Dor abdominal: 10-11% vs. 6-7% (placebo)
• Dispepsia: 8-9% vs. 3-4% (placebo)

Esses efeitos são geralmente de gravidade leve a moderada (grau 1-2), ocorrem mais comumente durante o escalonamento da dose e tendem a diminuir com o tratamento contínuo à medida que a taquifilaxia se desenvolve. Efeitos colaterais gastrointestinais foram a razão mais comum para descontinuação do tratamento nos ensaios STEP, ocorrendo em aproximadamente 7% dos participantes tratados com semaglutida versus 3% dos participantes tratados com placebo [4]. O protocolo de escalonamento de dose reduz, mas não elimina, esses eventos.

Pancreatite. Pancreatite aguda foi relatada em ensaios clínicos em baixas taxas. No SUSTAIN-6, a pancreatite ocorreu em 0,1% dos pacientes tratados com semaglutida versus 0,5% dos pacientes tratados com placebo [1]. Embora a incidência geral seja baixa, a semaglutida é contraindicada em pacientes com histórico pessoal de pancreatite em algumas jurisdições, e os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas.

Distúrbios da vesícula biliar. Cálculos biliares e colecistite foram observados em taxas mais altas com semaglutida do que com placebo, particularmente na dose de 2,4 mg usada para controle de peso. No STEP 1, eventos relacionados à vesícula biliar ocorreram em 2,6% dos participantes tratados com semaglutida versus 1,2% dos participantes tratados com placebo [4]. No ensaio SELECT, cálculos biliares ocorreram em 2,8% vs. 2,3% dos participantes (semaglutida vs. placebo) e colecistite em 1,0% vs. 0,7% [9][21].

O mecanismo de colelitíase associada a agonistas de GLP-1 é multifatorial. A rápida perda de peso aumenta a secreção hepática de colesterol na bile, supersaturando a bile com colesterol e promovendo a nucleação de cristais de colesterol. Além disso, os agonistas do receptor GLP-1 reduzem a motilidade da vesícula biliar, inibindo a contração mediada pela colecistoquinina, levando à estase biliar. A combinação de bile supersaturada com colesterol e comprometimento do esvaziamento da vesícula biliar cria condições favoráveis para a formação de cálculos biliares. O risco é maior durante o período de perda de peso ativa e em pacientes com lama biliar preexistente ou histórico de cálculos biliares [21].

Tumores de células C da tireoide. Em estudos de carcinogenicidade em roedores de dois anos, semaglutida e outros agonistas do receptor GLP-1 causaram hiperplasia de células C da tireoide e carcinoma medular da tireoide (CMT) dose-dependentes em ratos e camundongos em todas as doses clinicamente relevantes testadas [15][20]. Em ratos, tumores de células C foram observados em exposições tão baixas quanto 0,36 vezes a dose humana máxima recomendada com base na AUC. O mecanismo envolve a ativação direta do receptor GLP-1 em células C da tireoide de roedores, estimulando a liberação de calcitonina e promovendo a proliferação de células C de maneira dependente do receptor [20].

A relevância humana dessa descoberta é considerada baixa por várias razões: (1) a expressão do receptor GLP-1 em células C da tireoide humana é aproximadamente 10 a 100 vezes menor do que em roedores; (2) agonistas do receptor GLP-1 não aumentam os níveis séricos de calcitonina em humanos, mesmo em exposições supraterapêuticas; (3) análises epidemiológicas em larga escala do uso de agonistas do receptor GLP-1 (abrangendo mais de 15 anos de experiência de mercado com exenatida e liraglutida) não identificaram um sinal para aumento da incidência de CMT; e (4) a densidade de células C na tireoide humana é substancialmente menor do que em roedores [20][21].

No entanto, a semaglutida carrega um aviso em caixa sobre tumores de células C da tireoide e é contraindicada em pacientes com histórico pessoal ou familiar de CMT ou em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2). Os pacientes devem ser aconselhados sobre os possíveis sintomas de tumores da tireoide (massa no pescoço, disfagia, dispneia, rouquidão persistente). O monitoramento de rotina da calcitonina sérica não é recomendado para tomada de decisão clínica, pois tem baixo valor preditivo neste contexto [21].

Retinopatia diabética. O SUSTAIN-6 observou uma taxa mais alta de complicações de retinopatia diabética em pacientes tratados com semaglutida (3,0%) em comparação com placebo (1,8%), potencialmente relacionada à rápida melhora no controle glicêmico em pacientes com retinopatia preexistente [1].

Ideação e comportamento suicida. Após relatos pós-comercialização, a FDA iniciou uma investigação formal em 2023 sobre uma possível associação entre agonistas do receptor GLP-1 (incluindo semaglutida) e pensamentos ou ações suicidas [19]. Análise preliminar de dados do banco de dados FAERS e programas de ensaios clínicos foi relatada no início de 2024. A avaliação da FDA não encontrou ligação causal entre semaglutida e suicídio com base nos dados disponíveis de ensaios clínicos. Em análises agrupadas nos programas STEP e SELECT, a incidência de ideação suicida foi numericamente semelhante nos grupos tratados com semaglutida e placebo. A EMA realizou uma revisão paralela e chegou a uma conclusão semelhante. No entanto, a FDA declarou que sua investigação permanece em andamento e que avaliações adicionais por meio de vigilância pós-comercialização e estudos de evidências do mundo real continuam. Recomenda-se que os médicos monitorem os pacientes quanto a alterações de humor ou comportamento, especialmente aqueles com histórico preexistente de distúrbios psiquiátricos [19][21].

Perfil de interação medicamentosa. Como a semaglutida é metabolizada através da degradação proteolítica e beta-oxidação de ácidos graxos, em vez de vias mediadas por CYP, ela tem um perfil favorável de interação medicamentosa [17]. Nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa foi demonstrada com medicamentos comumente co-prescritos, incluindo metformina, varfarina, atorvastatina, digoxina, contraceptivos orais (etinilestradiol/levonorgestrel) ou furosemida. No entanto, o efeito da semaglutida no retardo do esvaziamento gástrico pode afetar a taxa de absorção (mas geralmente não a extensão) de medicamentos orais concomitantes. Para medicamentos com um índice terapêutico estreito que requerem absorção rápida para eficácia, o monitoramento pode ser justificado durante a iniciação e o escalonamento da dose de semaglutida. A formulação oral de semaglutida requer atenção especial ao tempo de administração, pois a coformulação SNAC pode alterar transitoriamente o pH gástrico, e medicamentos orais concomitantes não devem ser tomados nos 30 minutos seguintes à dose oral de semaglutida [17][18].

Outras considerações. Aumento da frequência cardíaca de 1-4 batimentos por minuto foi observado com o tratamento com semaglutida em programas clínicos, provavelmente mediado pela ativação direta do receptor GLP-1 no nó sinoatrial e modulação do sistema nervoso simpático. Esse efeito não parece estar associado a desfechos cardiovasculares adversos, como evidenciado pelo benefício cardiovascular demonstrado no SUSTAIN-6 e SELECT [1][9]. Reações no local da injeção são geralmente leves e infrequentes (ocorrendo em 0,2-1,0% dos participantes). O risco de hipoglicemia é baixo com a monoterapia com semaglutida (0,1-0,4% para hipoglicemia grave), mas aumenta quando usada em combinação com sulfonilureias ou insulina, necessitando de redução da dose do secretagogo concomitante [21].

10. Status Regulatório

A semaglutida recebeu aprovação regulatória em inúmeras jurisdições em todo o mundo:

Estados Unidos (FDA). Ozempic (semaglutida injeção 0,5 mg, 1,0 mg e 2,0 mg) foi aprovado em dezembro de 2017 como adjuvante à dieta e exercício para controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2 [1]. Rybelsus (semaglutida oral comprimidos de 7 mg e 14 mg) foi aprovado em setembro de 2019 para a mesma indicação, representando o primeiro agonista do receptor GLP-1 oral [11]. Em outubro de 2025, a FDA expandiu o rótulo do Rybelsus para incluir a redução de eventos cardiovasculares adversos graves em adultos com diabetes tipo 2 em alto risco cardiovascular, com base no ensaio SOUL, tornando-o o primeiro agonista do receptor GLP-1 oral com indicação de redução de risco cardiovascular [25]. Wegovy (semaglutida injeção 2,4 mg) foi aprovado em junho de 2021 para controle crônico de peso em adultos com obesidade (IMC de 30 ou superior) ou sobrepeso (IMC de 27 ou superior) com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso [4]. Em março de 2024, após os resultados do ensaio SELECT, a FDA aprovou uma indicação de redução de risco cardiovascular para Wegovy em adultos com doença cardiovascular estabelecida e sobrepeso ou obesidade [9]. Em agosto de 2025, a FDA concedeu aprovação acelerada para Wegovy para tratar adultos com MASH não cirrótica com fibrose hepática moderada a avançada (estágios F2-F3), com base no ensaio ESSENCE [23][30]. O comprimido Wegovy oral (semaglutida 25 mg diários) foi aprovado em 22 de dezembro de 2025, para controle crônico de peso, tornando-se o primeiro agonista do receptor GLP-1 oral aprovado para perda de peso [24]. Em 19 de março de 2026, a FDA aprovou Wegovy HD (semaglutida injeção 7,2 mg), a formulação de dose mais alta, para controle crônico de peso, com base no ensaio STEP UP que demonstrou 20,7% de perda de peso média [26].

União Europeia (EMA). Ozempic recebeu autorização de marketing em fevereiro de 2018. Rybelsus foi aprovado em abril de 2020. Wegovy foi aprovado em janeiro de 2022.

Formulação oral. O desenvolvimento da semaglutida oral representou uma conquista farmacêutica significativa, pois os peptídeos são tipicamente degradados no trato gastrointestinal. A coformulação com o intensificador de absorção SNAC permite biodisponibilidade suficiente para efeito terapêutico, embora a biodisponibilidade oral permaneça em aproximadamente 1% [11][15]. A aprovação do comprimido Wegovy oral de 25 mg em dezembro de 2025 marcou um avanço adicional, estendendo a plataforma de semaglutida oral do manejo do diabetes para o controle crônico de peso e alcançando perda de peso comparável à formulação injetável de 2,4 mg [24].

11. Peptídeos Relacionados

See also: Tirzepatide, CJC-1295

12. Referências

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