Afamelanotide (Scenesse)

1. Обзор

Афамеланотид (торговое наименование Scenesse; также известный как CUV1647, NDP-MSH, NDP-alpha-MSH, [Nle4, D-Phe7]-alpha-MSH и Melanotan I) представляет собой синтетический пептидный аналог альфа-меланоцитстимулирующего гормона (альфа-МСГ) из 13 аминокислот. Он имеет молекулярную формулу C78H111N21O19 и молекулярную массу 1646,85 г/моль [5][12]. Его аминокислотная последовательность: Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2, отличающаяся от нативного альфа-МСГ двумя ключевыми заменами: норлейцин заменяет метионин в положении 4, а D-фенилаланин заменяет L-фенилаланин в положении 7. Эти модификации обеспечивают примерно в 100 раз большую активность по сравнению с нативным альфа-МСГ, значительно повышенную ферментативную стабильность и продленную биологическую активность [5][11].

Афамеланотид является первым в своем классе агонистом меланокортинового рецептора 1 (MC1R). Изначально он был разработан исследователями из Университета Аризоны, а затем переведен в клиническую разработку компанией Clinuvel Pharmaceuticals (ранее Epitan), австралийской биофармацевтической компанией. Это первый агонист меланокортинового рецептора, получивший регуляторное одобрение в качестве системного терапевтического средства. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставило условное разрешение на маркетинг при исключительных обстоятельствах в декабре 2014 года, а Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его 8 октября 2019 года, оба для профилактики фототоксичности у взрослых пациентов с эритропоэтической протопорфирией (EPP) [1][12][13].

Афамеланотид выпускается в виде биоразлагаемого подкожного имплантата, содержащего 16 мг пептида в матрице из поли(DL-лактид-ко-гликолида). Он вводится медицинским работником в подкожную ткань над передним гребнем подвздошной кости. Имплантат обеспечивает контролируемое высвобождение в течение примерно 5-10 дней, при этом большая часть дозы высвобождается в течение первых 48 часов [5][12].

Молекулярная формула

C78H111N21O19

Молекулярный вес

1646.85 g/mol

Последовательность

Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2

Период полувыведения

~15 часов (подкожный имплантат); ~30 минут (другие пути введения)

Лекарственная форма

16 мг биоразлагаемый подкожный имплантат (поли-DL-лактид-ко-гликолид)

Статус FDA

Одобрено (8 октября 2019 г.) для EPP у взрослых

Статус EMA

Одобрено (22 декабря 2014 г.) для EPP у взрослых

Производитель

Clinuvel Pharmaceuticals (ASX: CUV)

CAS Number

75921-69-6

ID DrugBank

DB04931

2. Механизм действия

Афамеланотид оказывает свое действие в первую очередь путем связывания с меланокортиновым рецептором 1 (MC1R) на эпидермальных меланоцитах, хотя он также обладает сродством к другим подтипам меланокортиновых рецепторов (MC3R, MC4R, MC5R) [5][8]. Консервативный фармакофор His-Phe-Arg-Trp имеет решающее значение для взаимодействия с рецептором, а замещение D-Phe7 усиливает сродство связывания и время пребывания рецептора [20].

Меланогенез и продукция эумеланина

Активация MC1R афамеланотидом запускает сигнальный каскад цАМФ-PKA, приводящий к фосфорилированию CREB (белок, связывающий цАМФ-ответный элемент) и повышению экспрессии MITF (транскрипционный фактор, ассоциированный с микрофтальмией). MITF, в свою очередь, стимулирует транскрипцию ключевых меланогенных ферментов — тирозиназы, TRP-1 и TRP-2 — что приводит к увеличению синтеза эумеланина, коричнево-черного фотозащитного пигмента. Важно отметить, что афамеланотид преимущественно стимулирует продукцию эумеланина, а не феомеланина, что клинически важно, поскольку эумеланин обладает фотозащитными свойствами, тогда как феомеланин может генерировать активные формы кислорода при УФ-воздействии [5][7][11].

Исследования на добровольцах показали, что афамеланотид вызывает видимое потемнение кожи (увеличение плотности меланина) даже без УФ-воздействия, и этот эффект особенно выражен у лиц, несущих аллели варианта MC1R — популяции с наибольшим дефицитом базового эумеланина и наибольшей потребностью в фотозащите [11].

Усиление репарации ДНК

Помимо меланогенеза, сигнализация MC1R, активируемая афамеланотидом, усиливает эксцизионную репарацию нуклеотидов (NER) фотопродуктов ДНК, индуцированных УФ-излучением, включая циклобутанпиримидиновые димеры (CPD) и 6-4 фотопродукты. Этот эффект действует независимо от пигментации и включает опосредованное цАМФ повышение экспрессии ферментов репарации ДНК. Эта функция репарации ДНК была подтверждена in vivo у пациентов с пигментной ксеродермой, где афамеланотид снижал индуцированное УФ-излучением повреждение ДНК [17].

Антиоксидантная и противовоспалительная активность

Активация MC1R, опосредованная афамеланотидом, индуцирует антиоксидантную защиту, включая повышение экспрессии гемоксигеназы-1 (HO-1) и супероксиддисмутазы, а также активирует сигнальный путь PI3K/Akt/Nrf2 для защиты от окислительного стресса. Кроме того, сигнализация MC1R модулирует воспалительные пути, опосредованные NF-kB, снижая выработку провоспалительных цитокинов. Эти комбинированные противовоспалительные и антиоксидантные свойства лежат в основе исследования афамеланотида для нейропротекции при инсульте [10].

Нейропротекторные механизмы

В контексте острого ишемического инсульта агонизм MC1R афамеланотидом показал в доклинических моделях способность смягчать нейровоспаление, уменьшать нарушение гематоэнцефалического барьера через путь CREB/Nr4a1/NF-kB и ослаблять окислительный апоптоз нейронов через путь PI3K/Akt/Nrf2. Эти эффекты послужили основанием для клинического испытания CUV801 [10].

3. Исследуемые применения

Эритропоэтическая протопорфирия (EPP) — одобренное показание

Уровень доказательности: Высокий (РКИ фазы III, долгосрочные наблюдательные данные, регуляторное одобрение)

EPP — редкое наследственное заболевание биосинтеза гема, при котором накопление свободного протопорфирина IX в эритроцитах, плазме и коже вызывает сильную фототоксичность при воздействии видимого света (особенно в диапазоне Soret-полосы 400-410 нм). У пациентов возникают мучительная жгучая боль, эритема и отек в течение нескольких минут после воздействия солнечного света, что резко ограничивает их способность участвовать в мероприятиях на свежем воздухе.

Афамеланотид устраняет фототоксичность при EPP посредством множества комплементарных механизмов: усиленный эумеланин действует как широкополосный фотозащитный фильтр, поглощающий видимый и УФ-свет, усиленная репарация ДНК устраняет фотоповреждения, а антиоксидантная/противовоспалительная активность смягчает последующие эффекты фототоксичности, опосредованной протопорфирином [1][2][6][16].

Два ключевых рандомизированных контролируемых исследования фазы III продемонстрировали статистически значимые улучшения. Американское исследование CUV039 (93 пациента) показало медианное время без боли под прямыми солнечными лучами 69,4 часа при приеме афамеланотида по сравнению с 40,8 часа при приеме плацебо (P=0,04) в течение 6 месяцев [1]. Европейское исследование CUV029 (74 пациента) продемонстрировало 6,0 против 0,8 часов без боли (P=0,005) и меньшее количество фототоксических реакций (77 против 146, P=0,04) в течение 9 месяцев [1]. Долгосрочные наблюдательные данные по 115 пациентам в течение до 8 лет подтвердили устойчивое улучшение качества жизни с 31% до 74% от максимальной оценки, без значительных долгосрочных побочных эффектов [2]. Реальные наблюдательные исследования в Германии и США продолжают подтверждать благоприятный профиль польза-риск [9][14][15].

Кроме того, афамеланотид показал дозозависимый защитный эффект против поражения печени, индуцированного протопорфирином, серьезного осложнения EPP, которое может прогрессировать до печеночной недостаточности [18].

Витилиго

Уровень доказательности: Умеренный (РКИ фазы II; фаза III продолжается)

Витилиго — это аутоиммунное заболевание, вызывающее прогрессирующую депигментацию кожи. Многоцентровое рандомизированное исследование фазы II показало, что афамеланотид в сочетании с узкополосной УФ-B (NB-UVB) фототерапией обеспечивал значительно более превосходную и быструю репигментацию по сравнению с монотерапией NB-UVB. На 168-й день репигментация составила 48,64% в группе комбинированного лечения по сравнению с 33,26% при монотерапии NB-UVB. Начало репигментации было раньше: 41 против 61 дня на лице и 46 против 69 дней на верхних конечностях [3].

Ключевое исследование фазы III Clinuvel CUV105 завершило набор более 200 пациентов на трех континентах в 2025 году. Первичной конечной точкой является T-VASI50 (репигментация не менее 50% общей площади поверхности тела, измеренная по индексу оценки площади витилиго). Первые результаты ожидаются во второй половине 2026 года. В случае успеха это станет неиммуносупрессивным системным вариантом лечения витилиго [3].

Пигментная ксеродерма (XP)

Уровень доказательности: Предварительный (пилотное исследование фазы II, n=3)

Пигментная ксеродерма — редкое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением репарации ДНК, что приводит к чрезвычайной чувствительности к УФ-излучению и высокому риску рака кожи. Исследование CUV156 включало трех пациентов с вариантом XP, получавших афамеланотид, и продемонстрировало снижение индуцированного УФ-излучением фотоповреждения ДНК, подтвердив, что усиление репарации ДНК афамеланотидом клинически значимо даже у популяции с врожденными дефицитами репарации ДНК [17].

Острый ишемический инсульт

Уровень доказательности: Предварительный (доказательство концепции фазы IIa, n=6)

Открытое исследование фазы IIa CUV801 тестировало афамеланотид у 6 пациентов с острым ишемическим инсультом в течение 24 часов после появления симптомов, которые не подходили для реваскуляризационных методов лечения. Пациенты получали до 4 имплантатов (дни 0, 1, 7, 8). Препарат хорошо переносился, и у выживших пациентов медианная оценка по шкале NIHSS улучшилась с 6 до 2 к 7-му дню. В пенумбральной ткани наблюдалось радиологическое улучшение (объем Tmax с 23 мл до 4 мл к 9-му дню). Эти предварительные результаты подтверждают необходимость дальнейших исследований в рандомизированных испытаниях [10].

Полиморфная световая сыпь (PLE)

Уровень доказательности: Умеренный (имеются данные РКИ)

Клинические испытания продемонстрировали эффективность афамеланотида в профилактике PLE, распространенного расстройства фоточувствительности. Данные РКИ подтверждают снижение тяжести и частоты эпизодов PLE у пациентов, получавших афамеланотид [7][8].

Солнечная крапивница

Уровень доказательности: Предварительный (небольшие исследования)

Ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что афамеланотид может уменьшать симптомы солнечной крапивницы, редкого состояния, характеризующегося появлением крапивницы при воздействии солнечного света, благодаря его фотозащитным меланогенным эффектам [7][8].

Болезнь Галли-Галли

Уровень доказательности: Предварительный (серия случаев)

Небольшие исследования сообщили об улучшении при болезни Галли-Галли (семейный доброкачественный хронический пемфигус), генетического заболевания кожи с образованием пузырей, при лечении афамеланотидом [7][8].

Угревая сыпь

Уровень доказательности: Предварительный (небольшая серия случаев)

У 3 пациентов с легкой и умеренной формой акне на лице имплантат афамеланотида в дозе 16 мг привел к снижению общего количества и количества воспалительных поражений акне через 56 дней после введения [8].

Профилактика рака кожи у реципиентов трансплантатов органов

Уровень доказательности: Предварительный (начаты исследования фазы II)

В 2007 году в Австралии и Европе были начаты исследования фазы II для оценки способности афамеланотида снижать количество актинических кератозов и плоскоклеточных карцином у иммуносупрессированных реципиентов трансплантатов органов. Было набрано около 200 пациентов. Обоснованием является то, что эумеланин, индуцированный афамеланотидом, обеспечивает фотозащиту и усиление репарации ДНК у популяции со значительно повышенным риском рака кожи [8].

Варьегатная порфирия

Уровень доказательности: Предварительный (планируются/начаты испытания)

Афамеланотид исследуется для лечения вариегатной порфирии, другой фоточувствительной порфирии, связанной с EPP. Клинические испытания были запланированы на 2022-2023 годы [17].

4. Сводка клинических данных

5. Дозировка в исследованиях

В следующей таблице представлены дозы, использованные в опубликованных клинических исследованиях, и одобренная информация о назначении. Единственной одобренной формой выпуска является подкожный имплантат в дозе 16 мг.

Фармакокинетические параметры

После введения одного подкожного имплантата в дозе 16 мг 12 здоровым взрослым [5]:

• Cmax: 3,7 +/- 1,3 нг/мл
• Tmax: 36 часов (медиана)
• AUC (0-inf): 138,9 +/- 42,6 час*нг/мл
• Видимый период полувыведения: ~15 часов (подкожный имплантат); ~30 минут (другие пути введения)
• Профиль высвобождения: Большая часть дозы высвобождается в течение первых 48 часов; >90% к 5-му дню; уровни в плазме не определяются к 10-му дню
• Метаболизм: Может подвергаться гидролизу; метаболический профиль не полностью изучен
• Биодоступность: Наблюдалась высокая вариабельность концентраций в плазме между субъектами

6. Безопасность и побочные эффекты

Афамеланотид имеет хорошо изученный профиль безопасности, основанный на клинических испытаниях фазы III, долгосрочных наблюдательных исследованиях продолжительностью до 8 лет и данных постмаркетингового надзора [1][2][12][15].

Частые побочные эффекты (>10%)

• Тошнота и головная боль классифицируются как очень частые (влияющие на >10% пациентов)

Частые побочные эффекты (1-10%)

• Реакции в месте имплантации (изменение цвета, боль, эритема в месте введения)
• Боль в спине
• Инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, орофарингеальная боль, кашель
• Потемнение меланоцитарных невусов (родинок)
• Снижение аппетита
• Мигрень и головокружение
• Усталость, слабость, вялость, сонливость
• Приливы и покраснение
• Боль в животе, диарея, рвота
• Появление новых веснушек, пятен или бородавок
• Зуд (зуд кожи)

Гиперпигментация

Преходящее потемнение кожи является ожидаемым фармакологическим эффектом, а не побочным эффектом как таковым. Примерно у трети пациентов наблюдается легкая гиперпигментация в месте имплантации. У некоторых пациентов наблюдается потемнение существующих родинок. Также сообщалось о гиперпигментации слизистой оболочки полости рта [12].

Долгосрочная безопасность

Поздние эффекты не были зарегистрированы у добровольцев, наблюдавшихся в течение 25 лет после первого воздействия или после непрерывного длительного применения до 8 лет у пациентов с EPP. Иммуногенный потенциал был исключен. Крупное немецкое когортное наблюдательное исследование (2025 г.) подтвердило, что профиль безопасности в реальной практике соответствует данным клинических испытаний [2][5][15].

Основные требования к мониторингу

• Рекомендуется полный осмотр кожи тела дважды в год для оценки и мониторинга пигментных поражений и других аномалий кожи, особенно у пациентов с личным анамнезом рака кожи [12][13].
• Мониторинг существующих родинок на предмет изменений размера, формы или цвета.
• Следует контролировать уровень витамина D (дефицит витамина D был выявлен как частое явление в долгосрочных исследованиях) [15].

Противопоказания и меры предосторожности

• Пациенты с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к афамеланотиду или любому вспомогательному веществу.
• С осторожностью у пациентов с анамнезом меланомы или других злокачественных новообразований кожи.
• Не исследовался у беременных или кормящих женщин; данные о репродуктивной безопасности ограничены.

Лекарственные взаимодействия

Формальные исследования лекарственных взаимодействий не публиковались. Афамеланотид может подвергаться гидролизу, но его метаболический профиль не был полностью охарактеризован [5][12].

7. Регуляторный статус

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)

Scenesse получил условное разрешение на маркетинг при исключительных обстоятельствах 22 декабря 2014 года для профилактики фототоксичности у взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом эритропоэтической протопорфирии. Обозначение "исключительные обстоятельства" отражает невозможность получения полных данных об эффективности из-за крайней редкости EPP. Scenesse был отозван из Регистра орфанных лекарственных препаратов Сообщества в декабре 2024 года по окончании 10-летнего периода эксклюзивности на рынке. В сентябре 2025 года EMA одобрило изменение маркировки, разрешающее круглогодичное лечение (каждые 2 месяца без годового ограничения), отменив предыдущее ограничение в 4 имплантата в год [13].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)

Scenesse был одобрен FDA 8 октября 2019 года (NDA 210797) для увеличения времени, проведенного на солнце без боли, у взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом EPP. В США он доступен в рамках программы ограниченного распространения. Введение должно осуществляться медицинским работником, прошедшим обучение процедуре подкожного введения имплантата [12].

Другие рынки

Clinuvel проводит регуляторные процедуры на дополнительных рынках. Препарат доступен по программам сострадательного использования и для конкретных пациентов в странах, где полное регуляторное одобрение еще не получено.

Статус орфанного препарата

Афамеланотид получил статус орфанного препарата для EPP как от FDA, так и от EMA, что отражает редкость заболевания (оценочная распространенность от 1 на 75 000 до 1 на 200 000).

Текущие программы в рамках регуляторного отслеживания

• Витилиго (CUV105): продолжается ключевое исследование фазы III; результаты ожидаются в 2026 году.
• Пигментная ксеродерма (CUV156): фаза II.
• Вариегатная порфирия: ранняя клиническая разработка.
• Острый ишемический инсульт (CUV801): завершена фаза IIa.

8. Связанные пептиды

See also: PT-141 (Bremelanotide), Melanotan II, Setmelanotide (Imcivree), Alpha-MSH (Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone), KPV (Alpha-MSH Fragment)

Афамеланотид относится к семейству пептидов меланокортинов и структурно и фармакологически связан с несколькими другими соединениями:

• Бремеланотид (PT-141, Vyleesi): Циклический агонист меланокортиновых рецепторов, производное Меланотана II, одобренное FDA для лечения гипоактивного расстройства сексуального влечения у женщин в пременопаузе. Действует в основном на MC3R и MC4R.
• Меланотан II: Синтетический циклический аналог альфа-МСГ с более широкой активностью в отношении меланокортиновых рецепторов (MC1R-MC5R). Не одобрен для медицинского применения; широко продается как пептид для загара на сером рынке.
• Сетмеланотид (Imcivree): Селективный агонист MC4R, одобренный FDA для лечения редких генетических заболеваний ожирения (дефицит POMC, PCSK1, LEPR). Структурно отличается от афамеланотида.
• Альфа-МСГ: Эндогенный пептид меланокортина из 13 аминокислот, от которого происходит афамеланотид. Менее активен и имеет гораздо более короткий период полувыведения, чем афамеланотид.
• KPV: Трипептидный фрагмент альфа-МСГ С-конца с противовоспалительными свойствами, в основном исследуемый при воспалении кишечника.

9. Ссылки

1. [1] Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, Bonkovsky HL, Anstey AV, Bissell DM, et al. (2015). Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
2. [2] Biolcati G, Marchesini E, Sorge F, Barbieri L, Schneider-Yin X, Minder EI. (2015). Long-term observational study of afamelanotide in 115 patients with erythropoietic protoporphyria. British Journal of Dermatology. DOI PubMed
3. [3] Lim HW, Grimes PE, Agbai O, Hamzavi I, Henderson M, Haddad L, et al. (2015). Afamelanotide and narrowband UV-B phototherapy for the treatment of vitiligo: a randomized multicenter trial. JAMA Dermatology. DOI PubMed
4. [4] Fabrikant J, Touloei K, Engelman DE. (2013). A review and update on melanocyte stimulating hormone therapy: afamelanotide. Journal of Drugs in Dermatology. PubMed
5. [5] Minder EI, Barman-Aksoezen J, Schoenfeld N. (2017). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of afamelanotide and its clinical use in treating dermatologic disorders. Clinical Pharmacokinetics. DOI PubMed
6. [6] Brites A, Breusegem S, Gasser S. (2016). Afamelanotide: A Review in Erythropoietic Protoporphyria. American Journal of Clinical Dermatology. DOI PubMed
7. [7] McNeil MM, Nahhas AF, Braunberger TL, Hamzavi IH. (2018). Afamelanotide in the treatment of dermatologic disease. Skin Therapy Letter. PubMed
8. [8] Rodriguez GM, Diaz BL. (2021). Afamelanotide: An orphan drug with potential for broad dermatologic applications. Journal of Drugs in Dermatology. PubMed
9. [9] Haylett AK, Sherris D, Sherris J, Roby Y, et al. (2020). Association of afamelanotide with improved outcomes in patients with erythropoietic protoporphyria in clinical practice. JAMA Dermatology. PubMed
10. [10] Kaelin U, Aellig K, Baker T, et al. (2023). A feasibility and safety study of afamelanotide in acute stroke patients -- an open label, proof of concept, phase IIa clinical trial. BMC Neurology. DOI PubMed
11. [11] Dorr RT, Ertl G, Levine N, Brooks C, Bangert JL, Powell MB, et al. (2005). Effect of [Nle4, D-Phe7]-alpha-MSH on melanin synthesis in humans with MC1R variant alleles. Peptides. PubMed
12. [12] Scenesse FDA Prescribing Information (2019). SCENESSE (afamelanotide) implant, for subcutaneous use: Full Prescribing Information. U.S. Food and Drug Administration. PubMed
13. [13] European Medicines Agency (2014). Scenesse: EPAR - Product Information. European Medicines Agency. PubMed
14. [14] Wensink D, Wagenmakers MAEM, Barman-Aksoezen J, Friesema ECH, Wilson JHP, van Rosmalen J, Langendonk JG. (2024). Afamelanotide for treatment of the protoporphyrias: impact on quality of life and laboratory parameters in a US cohort. Orphanet Journal of Rare Diseases. PubMed
15. [15] Schafer M, Stauber T, et al. (2025). German cohort observational study to investigate the short- and long-term safety and clinical effectiveness of afamelanotide 16 mg (SCENESSE) in patients with erythropoietic protoporphyria (EPP). Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. PubMed
16. [16] Wensink D, et al. (2021). Afamelanotide for prevention of phototoxicity in erythropoietic protoporphyria. Expert Review of Clinical Pharmacology. DOI PubMed
17. [17] Clinuvel Pharmaceuticals (2023). Afamelanotide reduces DNA photodamage in xeroderma pigmentosum (CUV156). Clinuvel Technical Note / ClinicalTrials.gov. PubMed
18. [18] Wensink D, et al. (2023). Afamelanotide is associated with dose-dependent protective effect from liver damage related to erythropoietic protoporphyria. Life. DOI PubMed
19. [19] Wensink D, et al. (2023). Into the light: afamelanotide and the treatment of erythropoietic protoporphyria in the United States. Therapeutic Advances in Rare Disease. PubMed
20. [20] Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, et al. (2021). Structures of active melanocortin-4 receptor-Gs-protein complexes with NDP-alpha-MSH and setmelanotide. Cell Research. DOI PubMed