Capromorelin

Обзор

Капроморелин (разработческие коды CP-424,391, AT-002, RQ-5) является мощным, перорально активным непептидным агонистом рецептора гормона роста секретого типа 1a (GHS-R1a), эндогенного рецептора для регулирующего аппетит и высвобождающего гормон роста грелина [1][9][10]. Открытый компанией Pfizer Global Research and Development в конце 1990-х годов в рамках программы медицинской химии, посвященной пиразолинон-пиперидиновым дипептидным каркасам, капроморелин был разработан для имитации двойного действия грелина: стимуляции аппетита через гипоталамические орексигенные пути и содействия пульсирующему высвобождению гормона роста из соматотрофов гипофиза [1][11].

Капроморелин представляет собой пептидомиметическое соединение с молекулярной формулой C28H35N5O4 и молекулярной массой 505,62 г/моль (свободное основание) [1]. Для фармацевтического применения он обычно выпускается в виде тартратной соли (ММ 655,70 г/моль; CAS 193273-69-7). Соединение имеет пиразолинон-пиперидиновую основную структуру, которая обеспечивает пероральную биодоступность (примерно 44% у собак), сохраняя при этом мощное сродство к связыванию с GHS-R1a (Ki = 7 нМ для человеческого рецептора) [1][5][7].

Первоначально разработанный для лечения мышечно-скелетной хрупкости у пожилых людей, капроморелин прошел клинические испытания Фазы II у людей в Pfizer, после чего разработка была прекращена [3][16]. Впоследствии соединение было перепрофилировано для ветеринарной медицины компанией Aratana Therapeutics (позже приобретенной Elanco Animal Health в 2019 году), что привело к двум знаковым одобрениям FDA для ветеринарного применения: Entyce (пероральный раствор капроморелина) для стимуляции аппетита у собак (май 2016 г.) и Elura (пероральный раствор капроморелина) для лечения потери веса у кошек с хронической болезнью почек (октябрь 2020 г.) [4][18][19]. Капроморелин является первым и единственным агонистом грелинового рецептора, одобренным для терапевтического ветеринарного применения как у собак, так и у кошек.

Тип

Непептидный агонист GHS-R1a (миметик грелина / пептидомиметик)

Молекулярная формула

C28H35N5O4

Молекулярная масса

505.62 г/моль (свободное основание); 655.70 г/моль (тартратная соль)

CAS Number

193273-66-4 (свободное основание); 193273-69-7 (тартратная соль)

Период полувыведения

~1.2 часа (собаки); короткий у людей

Пероральная биодоступность

~44% (собаки)

Изученные пути введения

Пероральное введение

Статус FDA (для людей)

Не одобрен; разработка для людей прекращена

Статус FDA (ветеринарный)

Одобрен для собак (Entyce, 2016) и кошек (Elura, 2020)

Статус WADA

Запрещен согласно S2 (пептидные гормоны, факторы роста)

Механизм действия

Капроморелин оказывает свое фармакологическое действие посредством прямого агонизма рецептора гормона роста секретого типа 1a (GHS-R1a), того же G-белок-сопряженного рецептора, который активируется эндогенным ацилированным пептидным гормоном грелином из 28 аминокислот [1][9][10].

Связывание рецептора и трансдукция сигнала: При связывании с GHS-R1a капроморелин активирует связанный с Gq/11 каскад фосфолипазы C (PLC)/инозитолтрифосфата (IP3)/кальция [9][11]. В клетках передней доли гипофиза соматотрофов это вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов, что приводит к экзоцитозу секреторных гранул, содержащих гормон роста. В доклинических анализах капроморелин связывался с человеческим GHS-R1a с Ki 7 нМ и стимулировал высвобождение ГР из культур клеток гипофиза крыс с EC50 3 нМ [1]. In vivo пероральное введение крысам вызывало дозозависимое повышение уровня ГР в плазме крови с внутривенным значением ED50 0,05 мг/кг [1].

Стимуляция оси гормона роста и ИФР-1: Капроморелин стимулирует пульсирующее секрецию ГР, что, в свою очередь, способствует выработке инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) печенью [3][5]. У здоровых собак породы бигль, получавших 3 мг/кг перорально, концентрация ГР в сыворотке крови увеличивалась в течение 1 часа и возвращалась к базовому уровню через 8 часов после введения дозы, в то время как концентрация ИФР-1 увеличивалась на 1-й день и оставалась повышенной до 7-го дня приема [5]. Это устойчивое повышение ИФР-1, несмотря на временные пики ГР, отражает кумулятивное анаболическое действие повторяющихся ежедневных пиков ГР.

Стимуляция аппетита: Как миметик грелина, капроморелин активирует GHS-R1a на нейронах гипоталамуса в дугообразном ядре и других областях мозга, связанных с питанием, стимулируя орексигенные нейропептид Y (NPY) и агути-связанный пептид (AgRP) нейроны [7][12][23]. Это воспроизводит эффекты стимуляции аппетита эндогенного грелина, напрямую генерируя сигналы голода и повышая пищевое поведение. Этот эффект стимуляции аппетита является основной причиной ветеринарных одобрений капроморелина [4][7][18].

Дополнительный механизм с ГнРГ: Высвобождение ГР, опосредованное GHS-R1a, действует через сигнальный путь (PLC/IP3/кальций), который отличается от и дополняет зависимый от цАМФ путь, используемый ГнРГ [11]. Эта механистическая комплементарность означает, что агонисты грелинового рецептора, такие как капроморелин, могут синергировать с эндогенным ГнРГ для усиления секреции ГР, а капроморелин также действует на гипоталамическом уровне, стимулируя нейроны, высвобождающие ГнРГ, одновременно подавляя тонус соматостатина [11].

Химия и фармакология

Молекулярная структура

Капроморелин принадлежит к новому классу пиразолинон-пиперидиновых дипептидных секретогов гормона роста, открытых в результате исследований зависимости структура-активность в Pfizer [1]. Ключевые структурные особенности включают пиразолидиноновое кольцо, слитое с пиперидиновым каркасом, несущее бензильный заместитель и аминоинданоновый фрагмент. Эта непептидная пептидомиметическая архитектура обеспечивает устойчивость к протеолитическому расщеплению, что позволяет пероральное всасывание [1][2].

Открытие капроморелина стало результатом усилий по улучшению более ранних каркасов секретогов гормона роста. Карпино и др. (2003) описали, как систематическая модификация пиразолинон-пиперидиновых дипептидов привела к получению соединений с улучшенным кишечным всасыванием и пероральной биоактивностью, причем капроморелин (CP-424,391) был выбран в качестве основного кандидата на разработку на основе его сбалансированного профиля рецепторной активности, пероральной биодоступности и in vivo активности высвобождения ГР [1].

Фармакокинетические свойства

У собак (Entyce):

• Всасывание: Быстро всасывается после перорального введения в дозе 3 мг/кг, с максимальной концентрацией в плазме (Tmax), достигаемой примерно через 0,83 часа [7].
• Пероральная биодоступность: Примерно 44% [7].
• Терминальный период полувыведения: Примерно 1,19 часа [7].
• Клиренс из плазмы: Средний общий клиренс из плазмы составляет 18,9 мл/мин/кг [7].
• Объем распределения: 2,0 л/кг [7].
• Связывание с белками: Не сильно связан; несвязанная фракция составляет примерно 51% [7].

У людей:

• В исследовании Фазы I, проведенном Пикколи и др. (2015 г.), однократное пероральное введение возрастающих доз 20, 50 и 100 мг здоровым добровольцам и пациентам с травмами спинного мозга продемонстрировало дозозависимое увеличение Cmax и AUC, причем фармакокинетическое поведение было в целом схожим между группами здоровых и травмированных спинным мозгом [8].
• Участники с травмами спинного мозга показали большую вариабельность фармакокинетических параметров, с несколько замедленным Tmax и периодом полувыведения [8].

Аналоги капроморелина: Усилия по разработке более длительно действующих производных были описаны Карпино и др. (2002 г.). Аналоги с повышенной липофильностью (трет-бутильные, пиколильные и фторированные заместители) показали увеличенный период полувыведения из плазмы у собак из-за более высоких объемов распределения, но эти более длительно действующие соединения проявляли более слабую секретогонную активность ГР [2]. Недавнее исследование 2025 года сообщило о новом производном (соединение 4b, hGHSR-1a EC50 = 0,49 нМ), которое стимулирует высвобождение ГР у крыс в пероральных дозах до 0,1 мг/кг, примерно в 100 раз более мощном, чем ибутаморен, и увеличивало массу тела и длину у молодых крыс в течение 10 дней перорального введения [21].

Исследованные применения

Ветеринария: Стимуляция аппетита у собак (одобрено FDA)

Капроморелин (Entyce) одобрен FDA для стимуляции аппетита у собак (NADA 141-457, одобрено 16 мая 2016 г.) [4][18]. Это основное терапевтическое применение капроморелина и наиболее широко документированное применение.

Снижение аппетита у собак является распространенной клинической проблемой, возникающей по различным основным причинам, включая острые заболевания, хронические заболевания, послеоперационное восстановление, побочные эффекты лекарств и рак. Потеря аппетита приводит к недоеданию, потере веса, задержке выздоровления и снижению качества жизни [7][12]. Капроморелин решает эту проблему путем фармакологической активации тех же путей аппетита, опосредованных грелином, которые управляют нормальной сигнализацией голода.

Ветеринария: Лечение потери веса у кошек с ХБП (одобрено FDA)

Капроморелин (Elura) одобрен FDA для лечения потери веса у кошек с хронической болезнью почек (ХБП) (NADA 141-536, одобрено 16 октября 2020 г.) [19]. ХБП является одним из наиболее распространенных заболеваний у стареющих кошек, а прогрессирующая потеря веса, вызванная анорексией, тошнотой и метаболическими нарушениями, является характерной чертой. Двойной механизм капроморелина, заключающийся в стимуляции аппетита и анаболических эффектах, опосредованных ГР/ИФР-1, делает его особенно подходящим для этого показания.

Человек: Возрастная хрупкость и мышечная дистрофия (прекращено)

Капроморелин был первоначально разработан компанией Pfizer для лечения мышечно-скелетной хрупкости у пожилых людей. Обоснование основывалось на хорошо документированном возрастном снижении секреции ГР («соматопауза»), которое способствует саркопении, снижению физической функции и повышенному риску хрупкости у пожилых людей [3][16]. Как перорально активный миметик грелина, капроморелин предлагал удобную альтернативу инъекционной рекомбинантной терапии ГР.

Исследования: Травмы спинного мозга

Пикколи и др. (2015 г.) провели исследование Фазы I по фармакокинетике и безопасности капроморелина у добровольцев с травмами спинного мозга, изучая потенциал стимуляции оси ГР/ИФР-1 для противодействия мышечной дистрофии и метаболическим нарушениям, связанным с хроническими травмами спинного мозга [8].

Исследования: Стимуляция роста птицы

Лотфи и др. (2021 г.) продемонстрировали, что пероральное введение капроморелина цыплятам-бройлерам (6 или 12 мг/кг/день) вызывало дозозависимое линейное увеличение потребления корма и среднесуточного прироста веса, что указывает на потенциальное применение в животноводстве [14].

Сводка клинических данных

Карпино и др. 2003 --- Открытие капроморелина [1]

Дизайн: Исследование медицинской химии и доклинической фармакологии, проведенное в Pfizer Global Research and Development. Были синтезированы новые производные пиразолинон-пиперидиновых дипептидов, и были охарактеризованы их сродство к связыванию с GHS-R1a, активность высвобождения ГР клетками гипофиза и in vivo пероральная фармакология.

Ключевые результаты:

• Капроморелин связывался с человеческим GHS-R1a с Ki = 7 нМ.
• Стимулировал высвобождение ГР из культур клеток гипофиза крыс с EC50 = 3 нМ.
• In vivo высвобождение ГР у анестезированных крыс с внутривенными значениями ED50 0,05 мг/кг.
• Улучшенное кишечное всасывание в моделях грызунов по сравнению с более ранними каркасами.
• Выбран в качестве кандидата на разработку для лечения мышечно-скелетной хрупкости у пожилых людей.

Уайт и др. 2009 --- Исследование Фазы II у людей с хрупкостью [3]

Дизайн: Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование Фазы II, проведенное в 13 центрах США. 395 мужчин и женщин в возрасте 65-84 лет с легкими функциональными ограничениями были рандомизированы для получения одной из четырех доз капроморелина или плацебо перорально один раз в день в течение 12 месяцев. Первичные конечные точки включали состав тела и показатели физической работоспособности. Финансировалось Pfizer Global Research and Development.

Ключевые результаты:

• Все четыре дозы капроморелина увеличивали выработку ГР, сохранявшуюся в течение 12 месяцев.
• Пиковые ночные уровни ГР увеличивались при лечении капроморелином.
• Устойчивое, дозозависимое повышение концентрации ИФР-1.
• Масса тела без жира увеличилась на 1,4 кг при приеме капроморелина по сравнению с 0,3 кг при приеме плацебо через 6 месяцев.
• Тандемная ходьба (тест на равновесие пятка к носку) улучшилась на 0,9 секунды в объединенных группах лечения по сравнению с плацебо.
• Производительность при подъеме по лестнице улучшилась к 12 месяцам.
• Побочные эффекты включали усталость, бессонницу и небольшое повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c, все в пределах нормы.
• Это было первое исследование, продемонстрировавшее улучшение физической работоспособности у пожилых людей из группы риска, принимающих агонист грелинового рецептора.

Пикколи и др. 2015 --- Исследование Фазы I по фармакокинетике при травмах спинного мозга [8]

Дизайн: Одноцентровое исследование Фазы I с однократным введением возрастающих доз для оценки безопасности и фармакокинетики. Добровольцы с травмами спинного мозга и здоровые добровольцы получали возрастающие пероральные дозы (20, 50 и 100 мг) капроморелина с интервалом не менее одной недели, с взятием крови в течение 12 часов и последующим наблюдением через 1 и 4 недели.

Ключевые результаты:

• Серьезных нежелательных явлений при любой дозе в обеих группах не наблюдалось.
• Не было аномальных изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений.
• Незначительные нежелательные явления быстро проходили без лечения.
• Дозозависимое увеличение Cmax и AUC в обеих группах.
• Фармакокинетическое поведение было в целом схожим между группами здоровых и с травмами спинного мозга.
• Участники с травмами спинного мозга показали большую вариабельность фармакокинетических параметров с несколько замедленным Tmax.

Золлерс и др. 2016 --- Ключевое ветеринарное клиническое исследование (собаки) [4]

Дизайн: Проспективное, рандомизированное, маскированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое клиническое исследование. Были включены 244 собаки, принадлежащие владельцам, у которых наблюдалось снижение аппетита в течение как минимум 2 дней. Собаки получали пероральный раствор капроморелина в дозе 3 мг/кг один раз в день (n=121) или плацебо (n=56) в течение 4 дней. 177 случаев были включены в анализ эффективности.

Ключевые результаты:

• У 68,6% собак, получавших капроморелин, наблюдался успех лечения (повышение аппетита) по сравнению с 44,6% при приеме плацебо.
• Средняя масса тела увеличилась у собак, получавших капроморелин, по сравнению с собаками, получавшими плацебо.
• Побочные эффекты были легкими; серьезных побочных эффектов, связанных с капроморелином, не было.
• Отмечен высокий уровень ответа на плацебо (44,6%), что соответствует естественным моделям разрешения заболеваний.
• Побочные эффекты, связанные с капроморелином, были легкими, и некоторые из них соответствовали восстановленному аппетиту.

Золлерс и др. 2017a --- Исследование дозовой зависимости у биглей [5]

Дизайн: Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование на здоровых взрослых собаках породы бигль (n=6 в группе). Собаки получали плацебо дважды в день (BID), капроморелин 3,0 мг/кг один раз в день (SID), 4,5 мг/кг SID или 3,0 мг/кг BID в течение 7 дней. Измерялись потребление корма, масса тела, а также уровни ГР, ИФР-1 и кортизола в сыворотке крови.

Ключевые результаты:

• Капроморелин увеличивал потребление корма и массу тела по сравнению с плацебо при всех дозах.
• Уровни ГР в сыворотке крови повышались после введения дозы и возвращались к базовому уровню через 8 часов после введения.
• Концентрации ИФР-1 увеличивались на 1-й день и оставались повышенными до 7-го дня.
• Доза 3 мг/кг SID была выбрана для дальнейшей разработки на основе ее баланса стимуляции аппетита и устойчивого повышения ИФР-1.

Золлерс и др. 2017b --- Долгосрочная безопасность у собак [6]

Дизайн: Оценка безопасности ежедневного перорального введения капроморелина здоровым собакам в течение 12 последовательных месяцев в одобренной дозе и ее кратных.

Ключевые результаты:

• Побочные эффекты ограничивались легкой рвотой и жидким стулом во всех группах.
• У некоторых собак, получавших более высокие дозы, наблюдалось избыточное слюноотделение.
• Уровни ГР и ИФР-1 были незначительно повышены у собак, получавших капроморелин.
• Концентрации ИФР-1 в плазме были примерно в 2-3 раза выше, чем у контрольных животных, с 7 по 170 день при дозах 7 и 40 мг/кг.
• Результаты при более высоких дозах включали повышенное слюноотделение, покраснение/отек лап, увеличение веса печени и вакуолизацию цитоплазмы гепатоцитов.
• Подтверждена безопасность в одобренной дозе (3 мг/кг) для хронического применения.

Золлерс и др. 2017c --- Краткосрочная эффективность у здоровых биглей (Entyce) [13]

Дизайн: Рандомизированное, маскированное, плацебо-контролируемое исследование. Здоровые взрослые собаки породы бигль получали пероральный раствор капроморелина (Entyce, 3 мг/кг) или плацебо один раз в день в течение 4 последовательных дней.

Ключевые результаты:

• Капроморелин значительно увеличивал потребление корма по сравнению с плацебо.
• Масса тела увеличилась в группе, получавшей капроморелин.
• Результаты подтвердили эффективность коммерческой формы Entyce в контролируемых условиях.

Ветеринарное одобрение FDA: Elura для кошек с ХБП [19]

Дизайн: Рандомизированное, маскированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое клиническое полевое исследование. Были включены 176 кошек, принадлежащих владельцам, с существующей ХБП и непреднамеренной потерей веса на 5% или более (118 Elura, 58 контрольная группа с носителем) в течение 56 дней.

Ключевые результаты:

• Среднее процентное изменение массы тела: +5,18% при приеме капроморелина по сравнению с -1,65% при приеме плацебо.
• Эффект лечения с 0 по 55 день: +6,81% (значение P 0,0001).
• Увеличение веса наблюдалось у более чем 80% обработанных кошек по сравнению примерно с 40% контрольных.
• Наиболее частыми побочными реакциями были рвота, гиперсаливация, снижение аппетита, изменение поведения и вялость.
• Капроморелин признан безопасным и эффективным для лечения потери веса у кошек с ХБП.

Дозировка в опубликованных исследованиях

Следующие дозы использовались в клинических исследованиях или одобрены для ветеринарного применения. Эта информация предоставляется только в образовательных целях и не является медицинской или ветеринарной консультацией.

| Протокол | Доза | Частота | Путь | Продолжительность | Источник | |---|---|---|---|---|---| | Собаки --- стимуляция аппетита (одобрено FDA, Entyce) | 3 мг/кг | Один раз в день | Пероральный раствор | По назначению | Entyce PI [4][18] | | Кошки --- потеря веса при ХБП (одобрено FDA, Elura) | 2 мг/кг | Один раз в день | Пероральный раствор | По назначению | Elura PI [19] | | Собаки --- фармакология дозовой зависимости | 3,0 мг/кг SID, 4,5 мг/кг SID или 3,0 мг/кг BID | Ежедневно в течение 7 дней | Перорально | 7 дней | Zollers et al. 2017a [5] | | Собаки --- долгосрочная безопасность | 3, 7 или 40 мг/кг | Один раз в день | Перорально | 12 месяцев | Zollers et al. 2017b [6] | | Люди пожилого возраста с хрупкостью (Фаза II) | Несколько уровней дозировки | Один раз в день | Перорально | 12 месяцев | White et al. 2009 [3] | | Люди PK/безопасность (Фаза I, SCI) | 20, 50 или 100 мг | Однократная возрастающая доза | Перорально | Однократная доза | Piccoli et al. 2015 [8] | | Цыплята-бройлеры --- потребление корма | 6 или 12 мг/кг/день | Ежедневно | Перорально | Период исследования | Lotfi et al. 2021 [14] |

Одобренная FDA доза для собак (Entyce) составляет 3 мг/кг массы тела, вводимая перорально один раз в день. Для кошек с ХБП (Elura) одобренная доза составляет 2 мг/кг массы тела перорально один раз в день. Обе формы выпуска представляют собой ароматизированные пероральные растворы, разработанные для обеспечения вкусовой привлекательности для целевых видов [18][19].

Безопасность и побочные эффекты

Ветеринарная безопасность (собаки --- Entyce)

Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции в клинических испытаниях на собаках и в постмаркетинговом опыте включают [4][6][7][18]:

• Диарея (7,0% в ключевом исследовании)
• Рвота (6,4%)
• Полидипсия (повышенное потребление воды, 4,1%)
• Гиперсаливация (2,3%)

В 12-месячном исследовании безопасности побочные эффекты в одобренной дозе (3 мг/кг) ограничивались легкой рвотой, жидким стулом и периодической гиперсаливацией [6]. При сверхтерапевтических дозах наблюдались дополнительные явления: покраснение и отек лап, увеличение веса печени и вакуолизация гепатоцитов [6]. Entyce следует применять с осторожностью у собак с печеночной или почечной недостаточностью, а его безопасность не оценивалась у собак, предназначенных для разведения, беременных или кормящих собак [18].

Ветеринарная безопасность (кошки --- Elura)

Наиболее частые побочные реакции в исследовании кошек с ХБП включали рвоту, гиперсаливацию (наблюдалась только в группе капроморелина), снижение аппетита, изменение поведения и вялость [19]. Elura противопоказан кошкам с гиперсоматотропизмом (акромегалией) из-за риска усугубления избытка ГР [19].

Безопасность у людей (Фаза II)

В исследовании Фазы II Уайта и др. (2009 г.) у пожилых людей капроморелин в целом хорошо переносился. Побочные эффекты включали [3]:

• Усталость
• Бессонница
• Небольшое повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c, все в пределах нормы.

Эти метаболические эффекты согласуются с известными диабетогенными свойствами избытка ГР и наблюдались у всего класса агонистов GHS-R1a [3][16][17]. Серьезных нежелательных явлений, конкретно связанных с капроморелином, в исследованиях Фазы I или Фазы II у людей не было [3][8].

Эффекты оси ГР/ИФР-1

Хроническое введение капроморелина вызывает устойчивое повышение уровня ИФР-1, с 2- до 3-кратным увеличением, наблюдаемым у собак при более высоких дозах в течение 170 дней [6]. Хотя это повышение поддерживает анаболическое терапевтическое обоснование, устойчивое повышение ИФР-1 вызывает теоретические опасения относительно роста опухолевых клеток, инсулинорезистентности и других последствий хронической стимуляции оси ГР [6][12]. Эти опасения разделяются всеми агонистами GHS-R1a и являются ключевым фактором для длительного применения.

Антидопинговые соображения

Капроморелин запрещен Всемирным антидопинговым агентством (WADA) в категории S2 (Пептидные гормоны, факторы роста, родственные вещества и миметики) в любое время [22]. Исследование 2023 года, проведенное Соболевским и др., показало, что даже случайное воздействие капроморелина --- например, проглатывание всего 1 микролитра Entyce (30 микрограммов капроморелина) или контакт с кожей во время введения домашним животным --- может привести к обнаруживаемым концентрациям в моче в течение до 48 часов, с максимальными концентрациями 7 нг/мл (перорально) и 0,7 нг/мл (кожно) [15]. Этот вывод актуален для спортсменов, которые могут работать с Entyce или Elura при введении их своим питомцам.

История разработки и регуляторный статус

Разработка у людей (Pfizer)

Капроморелин был открыт в Pfizer Global Research and Development, Groton Laboratories, в рамках программы медицинской химии, направленной на создание перорально активных секретогов гормона роста для лечения мышечно-скелетной хрупкости у пожилых людей [1][2]. Соединение прошло клинические испытания Фазы I и Фазы II у людей, причем знаковое исследование Уайта и др. (2009 г.) предоставило доказательства концепции улучшения массы тела без жира и физической функции у пожилых людей [3]. Однако дальнейшая разработка у людей была прекращена, без перехода к испытаниям Фазы III. Точные причины прекращения не были публично раскрыты, но, вероятно, связаны со скромной величиной функциональных улучшений по сравнению со сложностью и стоимостью крупномасштабных испытаний по лечению хрупкости у пожилых людей, в сочетании с опасениями по поводу метаболической безопасности (гомеостаз глюкозы), присущими всем агонистам GHS-R1a [3][16].

Ветеринарная разработка (Aratana / Elanco)

После прекращения разработки у людей ветеринарные права на капроморелин были приобретены Aratana Therapeutics, которая разработала соединение под кодом AT-002 для ветеринарных показаний [4][7]. Aratana продвинула Entyce через процесс одобрения FDA, получив одобрение NADA 141-457 16 мая 2016 года для стимуляции аппетита у собак [18]. Компания впоследствии разработала формуляцию для кошек (Elura, AT-002-Cat) для лечения потери веса у кошек с ХБП.

В апреле 2019 года Elanco Animal Health приобрела Aratana Therapeutics примерно за 245 миллионов долларов США в рамках сделки по обмену акциями, включив как Entyce, так и конвейер Elura в портфель специализированных ветеринарных препаратов Elanco [12]. Elura получила одобрение FDA (NADA 141-536) 16 октября 2020 года, став первым препаратом, одобренным специально для лечения потери веса у кошек с ХБП [19].

Текущие исследования

Публикация 2025 года в Journal of Medicinal Chemistry описала новое поколение производных капроморелина, разработанных для лечения дефицита гормона роста у людей. Начиная с пиразолинон-пиперидинового каркаса капроморелина, исследователи синтезировали производное (соединение 4b) с hGHSR-1a EC50 0,49 нМ, которое стимулировало высвобождение эндогенного ГР у крыс в пероральных дозах до 0,1 мг/кг --- примерно в 100 раз более мощное, чем ибутаморен --- и увеличивало массу тела и длину у молодых крыс в течение 10 дней [21]. Это предполагает, что каркас капроморелина остается продуктивной отправной точкой для разработки секретогов гормона роста нового поколения для перорального применения.

Сравнение с другими агонистами GHS-R1a

Капроморелин относится к более широкому классу агонистов грелинового рецептора, которые были разработаны для различных клинических применений. Ключевые сравнения включают:

MK-677 (Ибутаморен): Другой непептидный пероральный агонист GHS-R1a, разработанный Merck. MK-677 имеет гораздо более длительный период полувыведения (около 24 часов) по сравнению с капроморелином (около 1,2 часа у собак), что позволяет принимать его один раз в день с устойчивым повышением уровня ГР [11][17]. MK-677 был более широко изучен у людей (несколько исследований Фазы II у пожилых, с ожирением, с дефицитом ГР и с переломами бедра), но никогда не был одобрен для какого-либо показания. В отличие от капроморелина, MK-677 не разрабатывался для ветеринарного применения. Опасения по поводу безопасности MK-677 включают риск сердечной недостаточности у пожилых пациентов [17].

Анаморелин: Непептидный пероральный агонист GHS-R1a, разработанный специально для лечения кахексии при раке. Анаморелин имеет промежуточный период полувыведения (около 7 часов) и был одобрен в Японии в 2021 году (Adlumiz) для лечения кахексии при раке легких, желудка, поджелудочной железы и колоректального рака [16]. В отличие от капроморелина, клиническая разработка анаморелина была сосредоточена исключительно на онкологии. EMA и FDA не одобрили анаморелин.

Мациморелин: Пероральный агонист GHS-R1a, одобренный FDA в 2017 году исключительно как диагностический агент (Macrilen) для дефицита гормона роста у взрослых [20]. В отличие от капроморелина, мациморелин используется как однократный тест стимуляции ГР, а не как терапевтический агент. Он не имеет ветеринарного применения.

Пептидные секретоги гормона роста (GHRP-6, GHRP-2, Hexarelin, Ipamorelin): Эти инъекционные пептидные агонисты GHS-R1a требуют подкожного или внутривенного введения и имеют короткий период полувыведения (от минут до часов) [11]. Ни один из них не получил регуляторного одобрения для каких-либо терапевтических показаний. Пероральная биодоступность капроморелина представляет собой значительное практическое преимущество перед этими пептидными соединениями для хронического введения.

Ключевые отличительные особенности капроморелина:

• Единственный агонист GHS-R1a с одобренными FDA терапевтическими ветеринарными показаниями (собаки и кошки).
• Относительно короткий период полувыведения (около 1,2 часа у собак) по сравнению с MK-677 (около 24 часов) и анаморелином (около 7 часов), что приводит к временному повышению уровня ГР с устойчивыми эффектами ИФР-1.
• Пероральная биодоступность (около 44% у собак), подходящая для однократного ежедневного приема в жидкой форме.
• Как стимуляция аппетита, так и повышение уровня ГР/ИФР-1 способствуют терапевтическим эффектам в ветеринарных применениях.
• Разработка у людей прекращена, в отличие от анаморелина (одобрен в Японии) и мациморелина (одобрен для диагностики).

Фармакокинетика: подробный межвидовой профиль

Фармакокинетика капроморелина была охарактеризована у нескольких видов с помощью формальных исследований у собак, людей и в доклинических моделях [1][2][7][8].

Собаки (одобренный вид). После перорального введения в дозе 3 мг/кг (одобренная FDA доза Entyce) капроморелин быстро всасывается с Tmax примерно 0,83 часа [7]. Пероральная биодоступность составляет примерно 44%, что указывает на хорошее всасывание для перорального пептидомиметика [7]. Терминальный период полувыведения короткий, около 1,19 часа, что приводит к пикам ГР в течение 1 часа, которые возвращаются к базовому уровню через 8 часов после введения дозы [5][7]. Клиренс из плазмы составляет 18,9 мл/мин/кг, объем распределения — 2,0 л/кг, а связывание с белками умеренное, с несвязанной фракцией примерно 51% [7]. Короткий период полувыведения означает, что ежедневное введение приводит к временным пикам ГР, а не к устойчивому повышению уровня ГР, в то время как последующая реакция ИФР-1 накапливается и остается повышенной в течение всего периода приема дозы — ИФР-1 увеличивался на 1-й день и оставался повышенным до 7-го дня в исследовании Золлерса и др. (2017 г.) [5].

Кошки (одобренный вид). Одобренная FDA доза Elura составляет 2 мг/кг один раз в день, что отражает оптимизацию дозы для популяции кошек с ХБП с учетом особенностей вида [19]. Формальные фармакокинетические параметры у кошек не были опубликованы в рецензируемой литературе, но клиническое полевое исследование продемонстрировало эффективную стимуляцию аппетита и увеличение веса при этой дозе, подтверждая адекватное системное воздействие [19].

Люди. В исследовании Фазы I, проведенном Пикколи и др. (2015 г.), однократное пероральное введение возрастающих доз (20, 50, 100 мг) здоровым добровольцам и пациентам с травмами спинного мозга показало дозопропорциональное увеличение Cmax и AUC [8]. Период полувыведения из плазмы у людей короткий (точно не опубликован, но соответствует быстрому всасыванию и клиренсу, наблюдаемым у собак). Участники с травмами спинного мозга показали большую фармакокинетическую вариабельность с несколько замедленным Tmax, возможно, отражая измененную моторику желудочно-кишечного тракта [8]. В исследовании Фазы II по лечению хрупкости у пожилых людей ежедневное пероральное введение в течение 12 месяцев привело к устойчивому повышению уровня ГР и ИФР-1 без признаков тахифилаксии, подтверждая, что рецептор не десенсибилизируется при хроническом ежедневном воздействии [3].

Метаболизм. Капроморелин является непептидным пептидомиметиком с пиразолинон-пиперидиновым каркасом, устойчивым к деградации пептидазами [1]. Основные пути выведения — печеночный метаболизм и почечная экскреция. Соединение не является значимым субстратом CYP450 на основе его химической структуры, хотя формальные исследования лекарственных взаимодействий не были опубликованы. Низкое связывание с белками (примерно 49% связано) означает, что лекарственные взаимодействия путем вытеснения белков маловероятны.

Влияние пищи. Инструкция по применению Entyce не требует голодания, а пероральный раствор капроморелина разработан для обеспечения вкусовой привлекательности у собак. В ветеринарной практике допустимо введение с пищей или без нее [18]. У людей влияние пищи на биодоступность капроморелина формально не сообщалось.

Зависимость доза-эффект

Капроморелин демонстрирует четкую зависимость доза-эффект по показателям высвобождения ГР, повышения уровня ИФР-1, стимуляции аппетита и состава тела [1][3][5][6].

Высвобождение ГР у собак. В исследовании Золлерса и др. (2017a) по дозовой зависимости у биглей сравнивались три режима дозирования: 3,0 мг/кг один раз в день (SID), 4,5 мг/кг SID и 3,0 мг/кг два раза в день (BID) [5]. Все группы активного лечения показали повышенный уровень ГР в сыворотке крови после введения дозы, при этом ГР возвращался к базовому уровню через 8 часов после введения. Увеличение потребления корма и массы тела наблюдалось во всех группах дозирования по сравнению с плацебо, при этом доза 3,0 мг/кг SID была выбрана для дальнейшей разработки на основе ее баланса эффективности и переносимости [5].

Повышение уровня ИФР-1 у собак. Реакция ИФР-1 была устойчивой в течение периода приема дозы, с увеличением концентрации с 1-го дня и сохранением повышенного уровня до 7-го дня при всех дозах [5]. В 12-месячном исследовании безопасности концентрации ИФР-1 в плазме при дозах 7 и 40 мг/кг были примерно в 2-3 раза выше, чем у контрольных животных, с 7 по 170 день [6]. Доза 3 мг/кг давала более скромное, но клинически значимое повышение ИФР-1.

Дозозависимость ГР у людей. В исследовании Фазы II по лечению хрупкости у пожилых людей ежедневно в течение 12 месяцев тестировались четыре уровня дозировки капроморелина [3]. Все четыре дозы увеличивали выработку ГР, при этом пиковые ночные уровни ГР были повышены по сравнению с плацебо. Наблюдалось устойчивое, дозозависимое повышение концентрации ИФР-1. Масса тела без жира увеличилась на 1,4 кг при приеме капроморелина по сравнению с 0,3 кг при приеме плацебо через 6 месяцев, причем разница была клинически значимой, хотя и скромной [3].

Дозозависимость стимуляции аппетита. Эффект стимуляции аппетита, по-видимому, проявляется при самой низкой эффективной дозе, активирующей GHS-R1a, и не требует увеличения дозы. В ключевом клиническом исследовании на собаках доза 3 мг/кг SID была достаточной для достижения первичной конечной точки повышения аппетита у 68,6% обработанных собак по сравнению с 44,6% при приеме плацебо [4].

Дозозависимость долгосрочной безопасности. В 12-месячном исследовании безопасности на собаках сравнивались ежедневные дозы 3, 7 и 40 мг/кг [6]. Побочные эффекты были дозозависимыми: при одобренной дозе (3 мг/кг) наблюдались только легкая рвота и жидкий стул. При дозах 7 и 40 мг/кг дополнительные явления включали повышенное слюноотделение, покраснение/отек лап, увеличение веса печени и вакуолизацию гепатоцитов [6]. Этот дозозависимый профиль токсичности подтверждает выбор 3 мг/кг в качестве терапевтической дозы.

Сравнительная эффективность: Капроморелин против MK-677 и Анаморелина

Капроморелин против MK-677 (Ибутаморен)

MK-677 является наиболее широко известным непептидным пероральным агонистом GHS-R1a как в научных, так и в широких кругах [11][17]. Ключевые сравнительные различия:

• Период полувыведения: MK-677 имеет гораздо более длительный период полувыведения примерно 24 часа по сравнению с примерно 1,2 часа для капроморелина у собак [7][17]. Это приводит к непрерывной 24-часовой стимуляции оси ГР с помощью MK-677 по сравнению с временными, пульсирующими пиками ГР с помощью капроморелина.
• Повышение уровня ИФР-1: Оба вызывают устойчивое повышение уровня ИФР-1. MK-677 обеспечивает повышение ИФР-1 на 40-60%, сохраняющееся в течение месяцев ежедневного приема в исследованиях на людях [17]. Капроморелин вызывает 2-3-кратное повышение ИФР-1 у собак при более высоких дозах [6].
• Сигналы безопасности: В пожилой популяции MK-677 был связан с риском сердечной недостаточности (Nass et al. 2008), вероятно, из-за задержки жидкости от устойчивого повышения уровня ГР/ИФР-1 [17]. Более короткий период полувыведения капроморелина и временные пики ГР могут вызывать менее устойчивую задержку жидкости, хотя прямое сравнение не проводилось.
• Регуляторный статус: Капроморелин одобрен FDA для ветеринарного применения у собак и кошек [18][19]. MK-677 никогда не был одобрен для какого-либо показания ни у одного вида.
• Разработка у людей: Оба были прекращены для терапевтических показаний у людей. MK-677 был более широко изучен у людей (несколько исследований Фазы II), но опасения по поводу метаболических эффектов и сигнала сердечной недостаточности остановили разработку [17]. Капроморелин достиг Фазы II с многообещающими результатами по составу тела перед прекращением разработки [3].

Капроморелин против Анаморелина

Анаморелин является единственным непептидным пероральным агонистом GHS-R1a, одобренным для терапевтического применения у людей, получив одобрение в Японии в 2021 году для лечения кахексии при раке (Adlumiz) [16]. Ключевые сравнения:

• Период полувыведения: Анаморелин имеет промежуточный период полувыведения примерно 7 часов, между капроморелином (примерно 1,2 часа) и MK-677 (примерно 24 часа).
• Путь клинической разработки: Анаморелин разрабатывался исключительно для онкологии (синдром кахексии-анорексии при раке), в то время как капроморелин разрабатывался для гериатрической хрупкости (люди) и ветеринарной стимуляции аппетита. Эта разница в целевой популяции влияет на расчет соотношения риска и пользы.
• Статус одобрения: Анаморелин одобрен только в Японии и не был одобрен FDA или EMA, несмотря на несколько исследований Фазы III. Капроморелин одобрен FDA, но только для ветеринарных показаний.
• Качество доказательств: Анаморелин имеет самую большую базу данных клинических исследований на людях среди пероральных агонистов GHS-R1a (исследования Фазы III ROMANA-1 и ROMANA-2, охватывающие более 800 пациентов). База данных капроморелина у людей ограничена исследованиями Фазы I и Фазы II (примерно 500 участников в общей сложности).

| Характеристика | Капроморелин | MK-677 | Анаморелин | |---|---|---|---| | Период полувыведения | ~1,2 ч (собаки) | ~24 ч | ~7 ч | | Пероральная биодоступность | ~44% (собаки) | Высокая | Высокая | | Одобрение для людей | Нет | Нет | Только Япония (кахексия) | | Ветеринарное одобрение | FDA (собаки, кошки) | Нет | Нет | | Данные Фазы II у людей | Да (хрупкость) | Да (несколько) | Да (кахексия) | | Ключевой сигнал безопасности | Гепатоцеллюлярные эффекты при высоких дозах | Риск сердечной недостаточности (пожилые) | Гипергликемия | | Запрещено WADA | Да | Да | Да |

Улучшенный профиль безопасности

Профиль безопасности капроморелина является наиболее всесторонне изученным среди пероральных агонистов GHS-R1a благодаря обширным наборам данных ветеринарных одобрений и данным Фазы I/II у людей [3][4][6][7][8][18][19].

Долгосрочная ветеринарная безопасность (самый сильный набор данных). 12-месячное исследование безопасности на собаках предоставляет наиболее подробные данные о долгосрочной безопасности любого агониста GHS-R1a [6]. При одобренной дозе (3 мг/кг) побочные эффекты ограничивались легкой рвотой и жидким стулом, без клинически значимых лабораторных, органных или гистопатологических отклонений. Это подтверждает хроническое ежедневное применение в одобренной дозе. При сверхтерапевтических дозах (в 7 и 13 раз выше одобренной дозы) наблюдались вакуолизация гепатоцитов, повышенное слюноотделение и отек лап, что обеспечивает четкий дозозависимый запас безопасности [6].

Метаболическая безопасность у людей. В исследовании Фазы II по лечению хрупкости у пожилых людей капроморелин вызывал небольшое повышение уровня глюкозы натощак и HbA1c, все в пределах нормы [3]. Это согласуется с ожидаемыми диабетогенными эффектами повышения уровня ГР и наблюдалось у всего класса агонистов GHS-R1a. Ни у одного пациента не развился явный диабет. Временный пик ГР (из-за короткого периода полувыведения капроморелина) может вызывать менее устойчивое метаболическое нарушение, чем более длительно действующие агенты, такие как MK-677.

Сердечно-сосудистая безопасность. В исследованиях у людей и животных не сообщалось о побочных эффектах, связанных с частотой сердечных сокращений, аномалиях артериального давления или сердечных событиях [3][8]. Это контрастирует с MK-677, где у пожилых пациентов был выявлен риск сердечной недостаточности [17]. Более короткая продолжительность повышения уровня ГР с капроморелином может уменьшить задержку жидкости, которая лежит в основе сердечного риска, связанного с ГР.

Печеночная безопасность. При одобренной дозе в 12-месячном исследовании на собаках не наблюдалось повышения уровня печеночных ферментов или печеночных отклонений [6]. Вакуолизация гепатоцитов при дозе 40 мг/кг (в 13 раз выше одобренной дозы) представляет собой ожидаемое явление чрезмерной стимуляции ГР/ИФР-1 при сверхтерапевтических уровнях, а не прямое гепатотоксическое действие.

Безопасность для кошек. Elura противопоказан кошкам с гиперсоматотропизмом (акромегалией) из-за риска усугубления избытка ГР [19]. Наиболее частыми побочными реакциями у кошек с ХБП были рвота, гиперсаливация, снижение аппетита, изменение поведения и вялость. Кошки с ХБП представляют собой медицински сложную популяцию, и профиль безопасности следует интерпретировать в этом контексте.

Риск воздействия на допинг. Вывод Соболевского и др. (2023 г.) о том, что случайное воздействие всего 1 микролитра Entyce может привести к обнаруживаемым концентрациям капроморелина в моче в течение до 48 часов, является уникальной проблемой безопасности/регулирования для спортсменов, которые вводят продукт своим питомцам [15]. Максимальные концентрации в моче 7 нг/мл (пероральное воздействие) и 0,7 нг/мл (контакт с кожей) были измерены, оба выше пороговых значений обнаружения WADA.

Связанные пептиды

See also: MK-677 (Ibutamoren), Anamorelin, Ipamorelin, GHRP-6

• MK-677 (Ибутаморен) --- Другой непептидный пероральный агонист GHS-R1a с гораздо более длительным периодом полувыведения (~24 часа). Широко изучался в исследованиях Фазы II у людей для лечения старения, ожирения и метаболизма костей, но никогда не был одобрен для каких-либо показаний. Не разрабатывался для ветеринарного применения.

• Анаморелин --- Непептидный пероральный агонист GHS-R1a, одобренный в Японии для лечения кахексии при раке (Adlumiz). Промежуточный период полувыведения (~7 часов). Разработка была сосредоточена исключительно на онкологических показаниях.

• Ипаморелин --- Высокоселективный инъекционный пептидный агонист GHS-R1a с минимальным влиянием на кортизол и пролактин. Требует подкожной инъекции и имеет короткий период полувыведения (~2 часа). Исследовался в Фазе II для лечения послеоперационного илеуса.

• GHRP-6 --- Синтетический гексапептидный секретогормон гормона роста, действующий на GHS-R1a. Требует инъекций, стимулирует аппетит, ГР, кортизол и пролактин. Нет регуляторных одобрений.

Ссылки

1. [1] (). . . DOI
2. [2] (). . . DOI
3. [3] (). . . DOI
4. [4] (). . . DOI
5. [5] (). . . DOI
6. [6] (). . . DOI
7. [7] (). . . DOI
8. [8] (). . . DOI
9. [9] (). . . DOI
10. [10] (). . . DOI
11. [11] (). . . DOI
12. [12] (). . . DOI
13. [13] (). . . DOI
14. [14] (). . . DOI
15. [15] (). . . DOI
16. [16] (). . . DOI
17. [17] (). . . DOI
18. [18] (). . .
19. [19] (). . .
20. [20] (). . . DOI
21. [21] (). . . DOI
22. [22] (). . .
23. [23] (). . . DOI

1. Carpino PA, Lefker BA, Toler SM, et al. Pyrazolinone-piperidine dipeptide growth hormone secretagogues (GHSs). Discovery of capromorelin. Bioorg Med Chem. 2003;11(4):581-590. PubMed: 12538023
2. Carpino PA, Lefker BA, Toler SM, et al. Discovery and biological characterization of capromorelin analogues with extended half-lives. Bioorg Med Chem Lett. 2002;12(22):3279-3282. PubMed: 12392732
3. White HK, Petrie CD, Landschulz W, et al. Effects of an oral growth hormone secretagogue in older adults. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1198-1206. PubMed: 19174493
4. Zollers B, Wofford JA, Heber M, East L, Rhodes L. A prospective, randomized, masked, placebo-controlled clinical study of capromorelin in dogs with reduced appetite. J Vet Intern Med. 2016;30(6):1851-1857. PubMed: 27859746
5. Zollers B, Rhodes L, Heinen E. Capromorelin increases food consumption, body weight, growth hormone, and sustained insulin-like growth factor 1 concentrations when administered to healthy adult Beagle dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2017;40(2):140-147. PubMed: 27597271
6. Zollers B, Huebner M, Rhodes L. Evaluation of the safety in dogs of long-term, daily oral administration of capromorelin, a novel drug for stimulation of appetite. J Vet Pharmacol Ther. 2017;40(3):248-255. PubMed: 27665742
7. Rhodes L, Zollers B, Wofford JA, Heinen E. Capromorelin: a ghrelin receptor agonist and novel therapy for stimulation of appetite in dogs. Vet Med Sci. 2018;4(1):3-16. PubMed: 29468076
8. Piccoli SP, Sauer JM, DeSante KA, et al. Pharmacokinetics of the ghrelin agonist capromorelin in a single ascending dose Phase-I safety trial in spinal cord-injured and able-bodied volunteers. Spinal Cord. 2015;53(5):387-391. PubMed: 25448190
9. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974-977. PubMed: 8688086
10. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656-660. PubMed: 10604470
11. Smith RG, Van der Ploeg LH, Howard AD, et al. Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocr Rev. 1997;18(5):621-645. PubMed: 9331545
12. Mathian SJ, Sathiyamoorthy A, Ramya K. Insights on discovery, efficacy, safety and clinical applications of ghrelin receptor agonist capromorelin in veterinary medicine. Vet Res Commun. 2023;47(4):1545-1562. PubMed: 37493940
13. Zollers B, Wofford JA, Heinen E, Rhodes L. Capromorelin oral solution (ENTYCE) increases food consumption and body weight when administered for 4 consecutive days to healthy adult Beagle dogs in a randomized, masked, placebo controlled study. BMC Vet Res. 2017;13(1):10. PubMed: 28056951
14. Lotfi A, Shahryar HA, Narimani-Rad M. Capromorelin, a ghrelin receptor agonist, increases feed intake and body weight gain in broiler chickens (Gallus gallus domesticus). Poult Sci. 2021;100(10):101369. PubMed: 34182219
15. Sobolevsky T, Kuuranne T, Baume N, et al. Detection of capromorelin in urine following oral and dermal routes of administration. Drug Test Anal. 2023;15(11-12):1449-1453. PubMed: 37688359
16. Ishida J, Saitoh M, Ebner N, Springer J, Anker SD, von Haehling S. Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. JCSM Rapid Commun. 2020;3(1):25-37. DOI: 10.1002/rco2.9
17. Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149(9):601-611. PubMed: 18981485
18. U.S. Food and Drug Administration. Freedom of Information Summary: NADA 141-457, Entyce (capromorelin oral solution). May 16, 2016. Link
19. U.S. Food and Drug Administration. Freedom of Information Summary: NADA 141-536, Elura (capromorelin oral solution). October 16, 2020. Link
20. Garcia JM, Shamburek R, Engel SS, et al. Macimorelin (AEZS-130)-stimulated growth hormone (GH) test: validation of a novel oral stimulation test for the diagnosis of adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(6):2422-2429. PubMed: 23559080
21. Design, Biological Characterization, and Discovery of Capromorelin Derivatives as Oral Growth Hormone Secretagogue Receptor Type 1a Agonist for the Treatment of Growth Hormone Deficiency. J Med Chem. 2025. PubMed: 40091212
22. World Anti-Doping Agency. The 2024 Prohibited List International Standard. Montreal: WADA; 2024. Available at: https://www.wada-ama.org/en/prohibited-list
23. Muller TD, Nogueiras R, Andermann ML, et al. Ghrelin. Mol Metab. 2015;4(6):437-460. PubMed: 26042199