CJC-1295

Обзор

CJC-1295 — это синтетический пептидный аналог гормона роста (ГР), изначально разработанный компанией ConjuChem Biotechnologies (позднее ConjuChem LLC), базирующейся в Монреале, Канада. Он состоит из первых 29 аминокислот ГР с четырьмя заменами аминокислот (в положениях 2, 8, 15 и 27), разработанными для устойчивости к ферментативному расщеплению дипептидилпептидазой-IV (ДПП-IV) [1][4].

Отличительной особенностью CJC-1295 является использование технологии Drug Affinity Complex (DAC) — реактивной химической группы (малеимидопропионовой кислоты), которая образует ковалентную связь с сывороточным альбумином после подкожной инъекции [5]. Эта биоконъюгация продлевает период полувыведения пептида с минут до примерно 6-8 дней, позволяя вводить его один раз в неделю или два раза в неделю [1][5].

ConjuChem продвинула CJC-1295 DAC через клинические испытания Фазы II для лечения дефицита гормона роста у взрослых. Однако клиническая разработка была прекращена после смерти участника во время испытания, предположительно, из-за сердечно-сосудистого события [7]. Обстоятельства, связанные с прекращением, не были полностью детализированы в опубликованной рецензируемой литературе. Впоследствии ConjuChem подала заявление о банкротстве.

Версия пептида без компонента DAC, часто называемая Modified GRF(1-29) или Mod GRF 1-29, сохраняет замены аминокислот для устойчивости к ДПП-IV, но не имеет функции связывания с альбумином. Эта версия имеет значительно более короткий период полувыведения, составляющий примерно 30 минут [1].

Механизм действия

CJC-1295 действует, связываясь с рецептором ГР (ГР-Р) на соматотрофных клетках передней доли гипофиза, том же рецепторе, на который действует эндогенный ГР [2][4].

Активация рецептора ГР: При связывании CJC-1295 стимулирует выработку и высвобождение гормона роста (ГР) через сигнальный каскад, зависимый от циклического АМФ (цАМФ). Этот процесс отражает физиологический механизм, посредством которого гипоталамический ГР стимулирует пульсирующее выделение ГР [2].

Сохранение пульсирующего высвобождения: В отличие от экзогенного введения ГР, которое приводит к нефизиологическому непрерывному повышению уровня ГР в циркуляции, CJC-1295 усиливает существующий пульсирующий паттерн секреции ГР. В исследовании Teichman и др. у испытуемых, получавших CJC-1295 DAC, наблюдалось повышение амплитуды пульсов ГР при сохранении нормального колебательного паттерна секреции [1].

Связывание DAC-альбумина: Молекула DAC содержит малеимидную группу, которая реагирует со свободной тиольной группой цистеина-34 человеческого сывороточного альбумина в течение нескольких минут после инъекции. Поскольку альбумин имеет период полувыведения в циркуляции примерно 19-21 день, эта конъюгация защищает пептид от почечного клиренса и протеолитического распада, продлевая его фармакологическую активность [5].

Повышение уровня ИФР-1: Как последующее следствие устойчивого повышения уровня ГР, CJC-1295 DAC вызывает дозозависимое увеличение уровня циркулирующего инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1). У здоровых взрослых однократная доза 60 мкг/кг приводила к повышению уровня ИФР-1, сохранявшемуся до 14 дней [1].

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль CJC-1295 значительно различается между формами с DAC и без DAC, и понимание этого различия является ключевым для оценки клинического поведения пептида.

CJC-1295 с DAC

Абсорбция и конъюгация с альбумином: После подкожной инъекции moiety малеимидопропионовой кислоты (MPA) в CJC-1295 DAC реагирует со свободной сульфгидрильной группой цистеина-34 циркулирующего сывороточного альбумина. Эта ковалентная биоконъюгация происходит быстро, причем большая часть пептида связывается с альбумином в течение 15-30 минут после инъекции [5]. Образующийся комплекс альбумин-CJC-1295 циркулирует как макромолекулярная единица массой около 70 кДа, что выше порога почечной фильтрации и, следовательно, защищено от клубочкового клиренса.

Период полувыведения: Терминальный период полувыведения CJC-1295 DAC составляет примерно 5,8-8,1 дня, как определено Ionescu и др. с помощью фармакокинетического моделирования серийных образцов крови у здоровых добровольцев [3]. Это представляет собой примерно 200- до 400-кратное увеличение по сравнению с нативным ГР (период полувыведения 7-10 минут) и примерно 12- до 16-кратное увеличение по сравнению с версией без DAC [1][3].

Равновесное состояние: При еженедельном введении фармакокинетическое моделирование предсказывает, что CJC-1295 DAC достигает равновесных концентраций в плазме ко второй или третьей дозе. В исследовании Teichman и др. уровни ИФР-1 продолжали накапливаться при повторных еженедельных введениях в дозах 30 и 60 мкг/кг, что указывает на прогрессирующее фармакодинамическое действие до плато [1][3].

Паттерн секреции ГР — «утечка ГР»: Заметным фармакодинамическим следствием продолжительного периода полувыведения является то, что CJC-1295 DAC вызывает постоянное повышение базального уровня ГР между физиологическими пульсами. Это явление, иногда называемое «утечкой ГР», означает, что минимальные уровни ГР остаются повышенными в течение всего интервала введения, вместо того чтобы возвращаться к исходному уровню между пульсами. Хотя пульсирующий паттерн сохраняется с точки зрения пиковой амплитуды, межпульсовый минимум повышен, создавая профиль, промежуточный между истинной пульсирующей секрецией ГР и непрерывной инфузией ГР [1][14].

CJC-1295 без DAC (Mod GRF 1-29)

Период полувыведения: Без связывающего альбумин moiety DAC, Modified GRF(1-29) имеет период полувыведения примерно 30 минут после подкожной инъекции. Это значительно дольше, чем у нативного GHRH(1-29) (период полувыведения примерно 7-10 минут) из-за четырех замен аминокислот, обеспечивающих устойчивость к ДПП-IV, но намного короче, чем у версии DAC [1][2].

Подкожная биодоступность: Подкожная биодоступность Mod GRF 1-29 не была точно количественно определена в опубликованных исследованиях на людях, но, основываясь на аналогичных пептидах схожей молекулярной массы и заряда, она оценивается в 50-70%. Абсорбция из подкожного депо приводит к пиковым концентрациям в плазме в течение 15-30 минут [2].

Паттерн пульсов ГР: Короткий период полувыведения версии без DAC вызывает дискретный, острый пульс ГР после каждой инъекции, что более точно имитирует физиологический паттерн высвобождения гипоталамического ГР. Уровни ГР возвращаются к исходному уровню в течение 2-3 часов, поэтому для поддержания значимого повышения уровня ГР требуются множественные ежедневные инъекции (обычно 2-3 в день) [2]. Этот пульсирующий профиль считается более физиологичным, чем устойчивое повышение, наблюдаемое при применении формы DAC.

Дозовая пропорциональность

Фармакокинетический анализ из презентации Ionescu и др. показал, что CJC-1295 DAC демонстрирует дозопропорциональную фармакокинетику в диапазоне от 30 до 125 мкг/кг, что означает, что удвоение дозы примерно удваивает площадь под кривой (AUC) как для исходного соединения, так и для последующего повышения уровня ГР [3].

Взаимосвязь доза-эффект

Данные из исследования дозовой эскалации Teichman и др. предоставляют наиболее подробную доступную характеристику дозового ответа CJC-1295 DAC у людей [1].

Фармакодинамика при однократном введении

30 мкг/кг: Однократная подкожная доза 30 мкг/кг вызывала 2- до 3-кратное увеличение средних концентраций ГР и 1,5- до 2-кратное увеличение ИФР-1, с эффектами, сохранявшимися примерно 6 дней. Это была самая низкая протестированная доза, и она в целом хорошо переносилась [1].

60 мкг/кг: При дозе 60 мкг/кг средние концентрации ГР увеличивались в 4- до 10-кратном размере, а уровни ИФР-1 повышались в 1,5- до 3-кратном размере. Фармакодинамический эффект сохранялся в течение 10-14 дней. Эта доза была определена как обеспечивающая наиболее благоприятный баланс эффективности и переносимости [1].

125 мкг/кг: Самая высокая протестированная доза 125 мкг/кг вызывала выраженное повышение уровня ГР и ИФР-1, но была связана с более высокой частотой побочных эффектов, включая более выраженные реакции в месте инъекции и большую задержку жидкости. Прирост эффективности выше 60 мкг/кг не был пропорционален увеличению побочных эффектов, что побудило исследователей рассматривать 60 мкг/кг как верхнюю границу оптимального диапазона доз [1].

Эффекты повторного введения

В когорте многократного введения исследования Teichman еженедельные инъекции CJC-1295 DAC в дозах 30 и 60 мкг/кг вызывали прогрессивное накопление ИФР-1 при последовательных введениях [1]. После двух-трех еженедельных инъекций:

• Средние уровни ИФР-1 были примерно в 1,5- до 3-кратном размере выше исходного уровня и оставались повышенными в течение всего интервала введения.
• Амплитуда пульсов ГР оставалась увеличенной, без признаков десенсибилизации рецепторов или тахифилаксии в течение периода исследования (до 4 недель еженедельного введения).
• Ответ ИФР-1 на повторное введение был больше, чем предсказывалось на основе данных однократного введения, что соответствует фармакокинетическому накоплению, ожидаемому от соединения с периодом полувыведения 6-8 дней при еженедельном введении [1][3].

Оптимальная частота инъекций

CJC-1295 с DAC: Основываясь на периоде полувыведения 6-8 дней, в клинических испытаниях использовалось еженедельное или двухнедельное подкожное введение. Еженедельное введение приводило к накоплению в равновесном состоянии, в то время как двухнедельное введение (каждые 14 дней) все еще вызывало измеримое повышение уровня ГР и ИФР-1, но с большими колебаниями между дозами [1].

CJC-1295 без DAC (Mod GRF 1-29): Период полувыведения 30 минут требует множественных ежедневных инъекций. В доклинических и ранних клинических протоколах использовалось 2-3 подкожных инъекции в день (обычно приуроченных ко сну и периодам голодания для синергии с эндогенными пульсами ГР). Время инъекций часто согласовывалось с естественными окнами секреции ГР: перед сном, после пробуждения и после тренировки [2].

Сравнительная эффективность

CJC-1295 существует в более широком контексте аналогов ГР, секретогогов ГР и родственных соединений. Следующие сравнения основаны на опубликованных фармакологических и клинических данных.

По сравнению с семорелином (GHRH 1-29, Geref)

Семорелин — это нативный фрагмент GHRH(1-29) без замен аминокислот. Он был одобрен FDA (как Geref Diagnostic) для диагностического использования и ранее для лечения дефицита ГР у детей, прежде чем его одобрение было отозвано по коммерческим причинам [10].

• Период полувыведения: Период полувыведения семорелина составляет примерно 10-20 минут по сравнению с примерно 30 минутами для Mod GRF 1-29 и 6-8 днями для CJC-1295 DAC. Семорелин быстро расщепляется ДПП-IV, которая отщепляет связь His-Ala в положениях 1-2 [2][10].
• Устойчивость к ДПП-IV: Четыре замены аминокислот в CJC-1295 (D-Ala в положении 2, Gln в положении 8, Ala в положении 15, Leu в положении 27) были специально разработаны для предотвращения расщепления ДПП-IV, которое ограничивает продолжительность действия семорелина [4].
• Клинический статус: Семорелин имеет более обширные данные по безопасности у людей (история одобрения FDA), но ограничен своей короткой продолжительностью действия, требующей ежедневных или дважды в день инъекций. CJC-1295 был разработан для устранения этого недостатка, но так и не получил регуляторного одобрения [2][10].
• Эффективность: Прямые сравнительные исследования не публиковались. Оба соединения стимулируют высвобождение ГР через один и тот же рецептор ГР, но улучшенная метаболическая стабильность CJC-1295 обеспечивает значительно большую AUC для воздействия ГР на инъекцию.

По сравнению с тезаморелином (Egrifta)

Тезаморелин — это синтетический аналог ГР, состоящий из полной 44-аминокислотной последовательности ГР с модификацией транс-3-гексеновой кислоты на N-конце. Это единственный аналог ГР, в настоящее время одобренный FDA (одобрен в 2010 году для лечения липодистрофии, связанной с ВИЧ) [9].

• Регуляторный статус: Тезаморелин одобрен FDA для уменьшения избыточного абдоминального жира у ВИЧ-инфицированных пациентов с липодистрофией. CJC-1295 не имеет регуляторного одобрения ни в одной юрисдикции [9].
• Период полувыведения: Период полувыведения тезаморелина составляет примерно 26-38 минут, что схоже с Mod GRF 1-29, но намного короче, чем у CJC-1295 DAC. Он требует ежедневной подкожной инъекции (2 мг/день) [9][13].
• Механизм: Оба действуют на рецептор ГР. Тезаморелин основан на полноразмерном GHRH(1-44), а не на усеченном фрагменте 1-29, используемом в CJC-1295, хотя первые 29 остатков содержат полный домен связывания с рецептором [2][9].
• Клинические данные: Тезаморелин имеет значительно больше клинических данных, включая исследования Фазы III, демонстрирующие снижение висцерального жира и улучшение распределения жира в туловище. CJC-1295 имеет только данные Фазы I/II [9][13].
• Профиль безопасности: Тезаморелин имеет хорошо изученный профиль безопасности, полученный в результате регуляторной проверки. Наиболее частые побочные эффекты включают реакции в месте инъекции, артралгию и периферические отеки. Повышение уровня ИФР-1 контролируется как параметр безопасности [9].

По сравнению с нативным GHRH(1-44)

Нативный GHRH(1-44) — это полноразмерный гипоталамический пептид. CJC-1295 основан на первых 29 аминокислотах (минимальный домен связывания с рецептором) со стабилизирующими модификациями [2].

• Активность: Первые 29 остатков ГР содержат полный домен связывания с рецептором; положения 30-44 способствуют стабильности вторичной структуры, но не требуются для активации рецептора. CJC-1295 сохраняет полную внутреннюю активность в отношении рецептора ГР [2][4].
• Стабильность: Нативный GHRH(1-44) имеет период полувыведения в плазме примерно 7-10 минут из-за быстрого расщепления ДПП-IV. Замены аминокислот в CJC-1295 и опциональная конъюгация DAC представляют собой последовательные стратегии инжиниринга для преодоления этого ограничения [2][4].

По сравнению с ипаморелином (обоснование синергии GHRH + GHRP)

Ипаморелин — это селективный секретогог ГР (GHRP), который действует через рецептор грелина (GHS-R1a), механизм, отличный от рецептора ГР, на который нацелен CJC-1295 [11].

• Механистическая синергия: Агонисты рецептора ГР (например, CJC-1295) и агонисты рецептора грелина (например, ипаморелин) стимулируют высвобождение ГР через независимые, но комплементарные пути. ГР в основном увеличивает амплитуду пульсов ГР, в то время как GHRP в основном увеличивают частоту и также снижают тонус соматостатина. Совместное введение приводит к синергическому ответу ГР, который превышает аддитивный эффект любого из соединений по отдельности [2][11].
• Клиническое обоснование для комбинации: Комбинация CJC-1295 (без DAC) и ипаморелина широко обсуждается в контексте клинической пептидной терапии, поскольку: (а) синергия GHRH + GHRP максимизирует величину пульсов ГР, (б) ипаморелин является одним из наиболее селективных GHRP с минимальным влиянием на кортизол, пролактин и аппетит по сравнению с GHRP-6 или GHRP-2, и (в) использование Mod GRF 1-29 (не версия DAC) сохраняет дискретное пульсирующее введение [2][11].
• Нет опубликованных исследований комбинаций: Несмотря на широкое клиническое обсуждение, контролируемые исследования, изучающие конкретную комбинацию CJC-1295 и ипаморелина, не были опубликованы в рецензируемой литературе.

По сравнению с MK-677 (ибутаморен)

MK-677 — это пероральный, непопептидный агонист рецептора грелина (секретогог ГР) с длительным действием [6][12].

• Путь введения: MK-677 обладает пероральной биодоступностью, что является значительным практическим преимуществом по сравнению со всеми инъекционными пептидами, включая CJC-1295. Он принимается один раз в день перорально [6][12].
• Механизм: MK-677 действует через рецептор грелина (GHS-R1a), а не через рецептор ГР. Поэтому он стимулирует высвобождение ГР через секретогонный путь, а также увеличивает аппетит и может в незначительной степени влиять на кортизол и пролактин [6][12].
• Период полувыведения: Период полувыведения MK-677 составляет примерно 4-6 часов, но его эффекты, повышающие уровень ГР, сохраняются до 24 часов, что позволяет принимать его один раз в день [12].
• Клинические данные: MK-677 имеет более обширные данные клинических испытаний, чем CJC-1295, включая рандомизированные контролируемые исследования продолжительностью до 2 лет у пожилых людей. Исследование Nass и др. продемонстрировало увеличение мышечной массы без жира и уровней ГР/ИФР-1, но без улучшения функциональных конечных точек [6].
• Побочные эффекты: MK-677 связан с повышенным аппетитом (прямой эффект грелинового пути), временными отеками и дозозависимой резистентностью к инсулину. CJC-1295 не стимулирует аппетит напрямую через грелиновый путь [6][12].
• Регуляторный статус: Ни одно из соединений не одобрено FDA для показаний, связанных с ГР. MK-677 исследовался компанией Merck, но разработка не была доведена до одобрения.

Исследуемые применения

CJC-1295 исследовался в следующих контекстах. Все применения остаются экспериментальными, и ни одно регулирующее агентство не одобрило CJC-1295 для каких-либо показаний.

Дефицит гормона роста

Основным предполагаемым клиническим применением было лечение дефицита гормона роста у взрослых (AGHD). Увеличенный период полувыведения формы DAC был разработан для снижения нагрузки на инъекции по сравнению с ежедневной терапией рекомбинантным ГР [1][2]. Были начаты испытания Фазы II, но не завершены из-за прекращения разработки.

Состав тела

В исследовании Teichman и др. CJC-1295 DAC повышал уровни ГР и ИФР-1 устойчивым образом, что соответствует известным эффектам оси ГР-ИФР-1 на мышечную массу и метаболизм жира [1]. Однако прямые результаты по составу тела не были основной конечной точкой этого исследования, и никаких контролируемых данных об изменениях жировой или мышечной массы у людей для CJC-1295 конкретно не публиковалось.

Старение и соматопауза

Возрастное снижение секреции ГР (соматопауза) было более широкой областью интереса для аналогов ГР и секретогогов ГР. Обоснование использования CJC-1295 в этом контексте основано на его способности восстанавливать более высокую пульсирующую секрецию ГР без полного замещения эндогенной оси [2][6]. Никаких завершенных исследований не проводилось для оценки CJC-1295 при возрастном снижении уровня ГР.

Сводка клинических данных

Опубликованные клинические данные по CJC-1295 ограничены испытаниями ранних фаз:

• Teichman и др. (2006): Исследование дозовой эскалации у 33 здоровых взрослых изучало однократные и многократные дозы CJC-1295 DAC (30, 60 и 125 мкг/кг). Однократные дозы 30-60 мкг/кг вызывали 2- до 10-кратное увеличение средних концентраций ГР и 1,5- до 3-кратное увеличение уровней ИФР-1, сохранявшееся в течение 6-14 дней. Многократные еженедельные дозы приводили к дальнейшему накоплению ИФР-1 [1].

• Ionescu и др. (2005): Фармакокинетический анализ, представленный на ежегодном собрании эндокринологического общества (87-е), подтвердил расширенный профиль периода полувыведения и дозопропорциональную фармакокинетику CJC-1295 DAC [3].

Никакие исследования Фазы III, данные о долгосрочной эффективности или прямые сравнительные исследования с рекомбинантным ГР не были опубликованы.

Дозировка в опубликованных исследованиях

Следующие дозы использовались в клинических исследовательских условиях. Эта информация предоставляется только в образовательных целях и не является медицинской консультацией или рекомендацией к применению.

| Протокол | Доза | Частота | Путь | Источник | |---|---|---|---|---| | CJC-1295 с DAC | 30-60 мкг/кг | Один раз в неделю до одного раза в 2 недели | Подкожно | Teichman и др. 2006 [1] | | CJC-1295 без DAC (Mod GRF 1-29) | 1-2 мкг/кг (часто упоминается как 100 мкг на инъекцию) | 2-3 раза в день | Подкожно | Доклинические данные [4] |

Дозы выше 60 мкг/кг формы DAC были связаны с более высокой частотой побочных эффектов без пропорционального увеличения эффективности [1].

Безопасность и побочные эффекты

Наблюдаемые побочные эффекты

В исследовании Teichman и др. наиболее часто сообщаемые побочные эффекты при дозах 30-60 мкг/кг включали [1]:

• Реакции в месте инъекции (покраснение, отек, боль)
• Преходящее покраснение
• Головная боль
• Диарея
• Задержка жидкости и периферические отеки

Реакции в месте инъекции

Реакции в месте инъекции были одними из наиболее часто сообщаемых нежелательных явлений в клинической программе CJC-1295 DAC. Эти реакции, включавшие покраснение, уплотнение, боль и зуд в месте инъекции, наблюдались во всех группах дозирования, но были более частыми и более выраженными при дозе 125 мкг/кг [1]. Сам moiety DAC может способствовать местным реакциям, поскольку реакция конъюгации малеимида с альбумином происходит в подкожной ткани и может вызывать местную иммунную активацию. Реакции в месте инъекции, как правило, были самоограничивающимися и проходили в течение 3-7 дней [1][5].

Образование антител

Биоконъюгация CJC-1295 с эндогенным альбумином создает неоантиген (модифицированный собственный белок), который потенциально может вызвать иммунный ответ. В исследовании Teichman и др. антитела к CJC-1295 были обнаружены у части испытуемых, получавших повторные дозы, хотя клиническое значение этих антител не было полностью охарактеризовано в течение ограниченного периода исследования [1]. Приведет ли устойчивое образование антител к нейтрализации активности пептида или к перекрестной реактивности с эндогенным ГР, остается открытым вопросом, который так и не был решен из-за прекращения клинической программы.

Проблема DAC: устойчивое против пульсирующего повышения уровня ГР

Центральной фармакологической проблемой CJC-1295 DAC является различие между его устойчивым паттерном повышения уровня ГР и истинно пульсирующей секрецией ГР. Хотя форма DAC сохраняет пики пульсов ГР, постоянное присутствие агониста ГР в циркуляции означает, что базальные (межпульсовые) уровни ГР остаются повышенными — явление «утечки ГР», описанное в разделе «Фармакокинетика». Это создает секреторный паттерн, который физиологически промежуточен между нормальной пульсирующей секрецией и непрерывным воздействием ГР, наблюдаемым при инъекции экзогенного ГР [1][14].

Это различие имеет значение, поскольку биологические эффекты ГР частично зависят от временного паттерна воздействия. Производство печеночного ИФР-1 в основном реагирует на кумулятивное воздействие ГР, но другие ткани, реагирующие на ГР (включая скелетные мышцы, жировую ткань и хрящи), могут по-разному реагировать на пульсирующую и непрерывную стимуляцию ГР [14]. Долгосрочные последствия устойчивого базального повышения уровня ГР, вызванного CJC-1295 DAC, никогда не были охарактеризованы в клинических исследованиях.

Версия без DAC (Mod GRF 1-29) с ее 30-минутным периодом полувыведения позволяет избежать этой проблемы, вызывая дискретные пульсы ГР, которые возвращаются к исходному уровню в течение 2-3 часов.

Контекст клинической остановки 2017 года

Клиническая разработка CJC-1295 DAC была фактически прекращена после смерти участника испытания, приписанной сердечно-сосудистому событию. Хотя конкретная причинно-следственная связь никогда не была установлена в рецензируемой литературе, это событие произошло в более широком контексте опасений по поводу безопасности, связанных с устойчивой стимуляцией оси ГР-ИФР-1 [7]. FDA не выпускало публично официального клинического запрета на CJC-1295 в традиционном регуляторном смысле; скорее, ConjuChem добровольно прекратила разработку и впоследствии подала заявление о банкротстве. Однако это событие упоминалось в регуляторных обсуждениях требований к мониторингу безопасности для программ разработки секретогогов ГР и способствовало усилению внимания к длительно действующим аналогам ГР как классу.

Кортизол и другие гормоны

CJC-1295 действует на рецептор ГР, который отличается от рецептора грелина (GHS-R1a). В опубликованном исследовании CJC-1295 DAC не вызывал значительного повышения уровня кортизола или пролактина при изученных дозах [1]. Это соответствует известной фармакологии агонистов ГР, которые, как правило, более селективны, чем секретогоги ГР, действующие через грелиновый путь [2].

Смерть в клиническом исследовании

Программа разработки CJC-1295 DAC была остановлена после смерти участника испытания. Ограниченная общедоступная информация приписывает это сердечно-сосудистому событию. Конкретная причинно-следственная связь между CJC-1295 и смертью не была установлена в рецензируемых публикациях, и ConjuChem не публиковала подробных анализов безопасности до прекращения деятельности [7]. Это событие является значительным фактором в регуляторной истории соединения и подчеркивает неполную характеристику безопасности CJC-1295.

Долгосрочная безопасность

Данные о долгосрочной безопасности CJC-1295 в любой форме отсутствуют. Теоретические опасения, связанные с устойчивой стимуляцией оси ГР-ИФР-1, включают резистентность к инсулину, задержку жидкости, синдром запястного канала и потенциальное влияние на риск новообразований, хотя ни одно из этих явлений не было конкретно задокументировано для CJC-1295 в опубликованных исследованиях [2][6].

Регуляторный статус

FDA: CJC-1295 не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для каких-либо показаний. Он не имеет статуса Investigational New Drug (IND) у какого-либо активного спонсора, поскольку программа разработки ConjuChem была прекращена.

WADA: CJC-1295 явно запрещен Всемирным антидопинговым агентством в категории S2 (пептидные гормоны, факторы роста, родственные вещества и миметики) как во время соревнований, так и вне соревнований [8].

Правовой статус: CJC-1295 продается через различные нерегулируемые каналы как «химическое вещество для исследований». Продукты, полученные вне регулируемых фармацевтических цепочек поставок, несут риски загрязнения, неправильной маркировки и неточного дозирования.

Родственные пептиды

• Ипаморелин — Селективный секретогог гормона роста, действующий через рецептор грелина (GHS-R1a), а не через рецептор ГР. Часто обсуждается в сочетании с CJC-1295 из-за их комплементарных механизмов.
• Семаглутид — Агонист рецептора GLP-1, не связанный по механизму действия, но актуальный как пример успешной разработки длительно действующих пептидных препаратов с использованием стратегий связывания с альбумином.
• Семорелин — Немодифицированный фрагмент GHRH(1-29). Ранее одобрен FDA для диагностического использования. Более короткий период полувыведения из-за восприимчивости к ДПП-IV, но более обширные данные по безопасности у людей.
• Тезаморелин — Одобренный FDA аналог ГР (полноразмерный GHRH 1-44 с N-концевой модификацией) для лечения липодистрофии, связанной с ВИЧ. Единственный аналог ГР с текущим регуляторным одобрением.
• GHRH — Эндогенный 44-аминокислотный гипоталамический гормон, от которого происходит CJC-1295.

Ссылки

1. Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Bhatt R. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805. PubMed: 16352683
2. Alba M, Fintini D, Salvatori R. Effects of recombinant human growth hormone-releasing hormone and CJC-1295 on GH secretion. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005;19(4):531-546. PubMed: 16311218
3. Ionescu M, Bhatt R, Gagnon C, Castaigne JP. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of CJC-1295 after single and multiple subcutaneous injections in healthy subjects. Presented at the 87th Annual Meeting of The Endocrine Society; June 2005; San Diego, CA.
4. Jette L, Leger R, Thibaudeau K, et al. Human growth hormone-releasing factor (hGRF)1-29-albumin bioconjugates activate the GRF receptor on the anterior pituitary in rats: identification of CJC-1295 as a long-lasting GRF analog. Endocrinology. 2005;146(7):3052-3058. PubMed: 15860553
5. Thibaudeau K, Bhatt R, Bhatt R, Bhatt R, Gagnon C, Bhatt R, Castaigne JP. Bioconjugation of recombinant growth hormone-releasing factor to serum albumin using Drug Affinity Complex (DAC) technology. Bioconjug Chem. 2005;16(4):1000-1008. PubMed: 16029045
6. Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149(9):601-611. PubMed: 18981485
7. Van Hout MC, Hearne E. New psychoactive substances (NPS) and the rapidly changing market: challenges and risks. Int J Drug Policy. 2017;40:68-75. PubMed: 27686936
8. World Anti-Doping Agency. The 2024 Prohibited List International Standard. Montreal: WADA; 2024. Available at: https://www.wada-ama.org/en/prohibited-list
9. Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. N Engl J Med. 2007;357(23):2359-2370. PubMed: 17625124
10. Walker RF. Sermorelin: a better approach to management of adult-onset growth hormone insufficiency? Clin Interv Aging. 2006;1(4):307-308. PubMed: 18046908
11. Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology. 1984;114(5):1537-1545. PubMed: 6425137
12. Svensson J, Lonn L, Jansson JO, et al. Two-month treatment of obese subjects with the oral growth hormone (GH) secretagogue MK-677 increases GH secretion, fat-free mass, and energy expenditure. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(2):362-369. PubMed: 9467537
13. Stanley TL, Chen CY, Branch KL, Makimura H, Grinspoon SK. Effects of a growth hormone-releasing hormone analog on endogenous GH pulsatility and insulin sensitivity in healthy men. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):150-158. PubMed: 20943777
14. Veldhuis JD, Iranmanesh A, Ho KK, Waters MJ, Johnson ML, Lizarralde G. Dual defects in pulsatile growth hormone secretion and clearance subserve the hyposomatotropism of obesity in man. J Clin Endocrinol Metab. 1991;72(1):51-59. PubMed: 1986027