1. Обзор

Дануглипрон (PF-06882961) представляет собой перорально биодоступный, непептидный низкомолекулярный агонист человеческого рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R), разработанный компанией Pfizer [1][2]. В отличие от инъекционных агонистов рецептора GLP-1, таких как семаглутид, лираглутид и тирзепатид, которые являются модифицированными пептидами, дануглипрон представляет собой полностью синтетическое низкомолекулярное соединение с молекулярной массой 555,61 г/моль (в форме свободной кислоты, молекулярная формула C31H30FN5O4) [1]. Это различие имеет фармакологическое значение: как непептид, дануглипрон не разрушается желудочно-кишечными пептидазами, что обеспечивает пероральное всасывание без необходимости использования защитных составов, таких как усилитель всасывания SNAC, используемый в пероральном семаглутиде [12].

Дануглипрон был идентифицирован в ходе чувствительного высокопроизводительного скрининга, который выявил агонисты GLP-1R на основе 5-фторпиримидина, впоследствии оптимизированные путем изучения зависимости «структура-активность» для получения соединения с наномолярной активностью и приемлемой пероральной фармакокинетикой [1]. Структура дануглипрона, связанного с рецептором GLP-1, полученная методом криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ) (PDB: 7S15, разрешение 2,5 Ангстрем), выявила уникальный режим связывания, включающий специфичный для приматов триптофановый остаток в положении 33, что объясняет видовую селективность соединения и его неспособность активировать рецептор GLP-1 грызунов [1].

Pfizer продвинула дануглипрон через клинические испытания Фазы 1, Фазы 2 и Фазы 2b для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения в период с 2019 по 2023 год [2][3][5]. Хотя соединение продемонстрировало значительную эффективность в снижении уровня глюкозы (снижение HbA1c до 1,16% по сравнению с плацебо) и массы тела (скорректированное по плацебо на 8-13% через 32 недели), двукратное ежедневное применение было омрачено высоким уровнем желудочно-кишечных побочных эффектов и прекращением лечения более чем у 50% пациентов [3][5][7]. В декабре 2023 года Pfizer приостановила программу двукратного ежедневного применения и перешла на модифицированную формулу с замедленным высвобождением (MR) для однократного ежедневного применения [7][8]. Однако в апреле 2025 года вся программа дануглипрона была прекращена после выявления одного случая возможного лекарственного поражения печени в исследованиях оптимизации дозы, в сочетании с отзывами регулирующих органов [9].

Type

Non-peptide small molecule (NOT a peptide)

Molecular Formula

C31H30FN5O4

Molecular Weight

555.61 g/mol (free acid)

CAS Number

2230198-02-2

Target

GLP-1 receptor (full agonist)

Routes Studied

Oral (twice daily IR; once daily MR)

Developer

Pfizer Inc.

Status

Discontinued (April 2025) - liver safety signal

2. Механизм действия

Дануглипрон активирует рецептор GLP-1 посредством механизма, принципиально отличающегося от механизма эндогенного GLP-1 и пептидных агонистов рецептора GLP-1, но при этом вызывающего аналогичную нисходящую передачу сигнала [1][19].

Режим связывания. Структура дануглипрона, связанного с человеческим GLP-1R (PDB: 7S15), полученная методом крио-ЭМ, показала, что низкомолекулярное соединение занимает сайт связывания в трансмембранном домене рецептора, частично совпадающий, но не идентичный ортостерическому сайту связывания пептида [1][20]. Критически важным взаимодействием является ионная пара, образованная карбоксильной группой дануглипрона и аргинином 380 (Arg380) в трансмембранной спирали 7 рецептора. Это взаимодействие было ключевой целью оптимизации в ходе разработки лекарственной химии, поскольку введение карбоксильной группы обеспечило существенное повышение активности, улучшив при этом метаболическую стабильность и фармакологию вне мишени [1].

Видовая селективность. Примечательной особенностью фармакологии дануглипрона является его строгая селективность к приматам. Дануглипрон способствует выработке цАМФ и секреции инсулина в клетках, экспрессирующих рецептор GLP-1 человека или приматов, но не рецептор GLP-1 грызунов [1][2]. Исследования мутагенеза рецептора и структура, полученная методом крио-ЭМ, идентифицировали триптофан 33 (Trp33) во внеклеточном домене рецептора GLP-1 как критический видоспецифичный остаток. У грызунов положение 33 занято серином, который не может образовывать гидрофобные контакты, необходимые для связывания дануглипрона [1]. Этот видовой барьер означал, что обычные модели фармакологии грызунов не могли быть использованы для прогнозирования эффективности дануглипрона, что требовало опоры на исследования на приматах и внеклеточные анализы рецептора человека во время доклинической разработки.

Нисходящая передача сигнала. Несмотря на непептидную природу и отличный сайт связывания, дануглипрон активирует ту же каноническую каскадную передачу сигнала GLP-1R, что и пептидные агонисты: стимуляцию аденилатциклазы, сопряженной с Gs, повышение внутриклеточного цАМФ и активацию протеинкиназы А [1][19]. Эта передача сигнала способствует глюкозозависимой секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы, подавляет высвобождение глюкагона из альфа-клеток, замедляет опорожнение желудка и активирует центральные пути насыщения в гипоталамусе и стволе мозга. Низкомолекулярные агонисты рецептора GLP-1 могут демонстрировать дифференциальную предвзятость в передаче сигнала G-белка по сравнению с бета-аррестином по сравнению с пептидными агонистами, что потенциально влияет на кинетику интернализации и десенсибилизации рецептора [19].

Преимущества низкомолекулярного подхода. Разработка дануглипрона и других низкомолекулярных агонистов рецептора GLP-1 была мотивирована несколькими потенциальными преимуществами по сравнению с пептидными препаратами: упрощенное пероральное введение без усилителей всасывания или требований к голоданию, более низкие производственные затраты, стабильность при комнатной температуре, исключающая требования к холодовой цепи, и возможность комбинированных составов с другими пероральными препаратами [1][19].

3. Лекарственная химия и структурная биология

Дануглипрон стал результатом обширной кампании по медицинской химии в Pfizer, направленной на создание первого перорально активного непептидного агониста GLP-1R [1].

Открытие. Отправной точкой послужил чувствительный высокопроизводительный скрининг с использованием химерной конструкции GLP-1R для выявления соединений, которые могли бы аллостерически потенцировать передачу сигнала GLP-1R. Этот скрининг выявил ряд соединений на основе 5-фторпиримидина со слабой агонистической активностью в отношении GLP-1R. Итеративная оптимизация была сосредоточена на трех целях: повышение активности в отношении рецептора до наномолярного диапазона, достижение пероральной биодоступности за счет метаболической стабильности и обеспечение селективности по отношению к родственным рецепторам [1].

Ключевые структурные особенности. Конечная структура дануглипрона включает несколько критических элементов: бензимидазол-6-карбоновую кислоту в качестве ядра, пиперидиновый линкер, пиридиновое кольцо с 4-циано-2-фторбензилокси-заместителем и (S)-оксетанилметильную группу у атома азота бензимидазола [1]. Карбоксильная группа оказалась необходимой для высокоаффинного взаимодействия с рецептором через ионную пару с Arg380. Фторированное ароматическое кольцо способствует метаболической стабильности и оптимизации липофильности. Оксетанильная группа была введена для улучшения растворимости в воде и снижения окислительного метаболизма, опосредованного CYP [1].

Структура крио-ЭМ. Структура дануглипрона, связанного с комплексом GLP-1R-Gs, была определена с разрешением 2,5 Ангстрем методом крио-ЭМ (PDB: 7S15) [1]. Эта структура показала, что дануглипрон связывается в кармане, образованном внеклеточными частями трансмембранных спиралей 1, 2, 3 и 7, а также областью стебля внеклеточного домена. Карман связывания частично перекрывается с областью, занятой N-концевыми остатками пептида GLP-1 в структуре рецептора, связанного с пептидом, но дануглипрон также контактирует с остатками, которые не задействованы нативным пептидом [1][20].

4. Хронология клинической разработки

Фаза 1: Исследование множественных возрастающих доз у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (2019-2021)

Первое исследование дануглипрона на людях было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием с введением множественных возрастающих доз, в котором приняли участие 98 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фоновую терапию метформином [2]. Участники были рандомизированы по восьми дозовым когортам (10-300 мг дважды в день) для получения дануглипрона или плацебо в течение 28 дней.

Дануглипрон в целом хорошо переносился, большинство побочных эффектов представляли собой легкие желудочно-кишечные симптомы (тошнота, диспепсия, рвота), соответствующие агонизму GLP-1R [2]. Наблюдалось дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений на 28-й день, но не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта, связанного с частотой сердечных сокращений. Систолическое артериальное давление незначительно снизилось. Исследование продемонстрировало вариабельный ответ на плазменный инсулин с улучшением HOMA-IR при дозах 70 мг и 120 мг дважды в день [2]. Параллельное исследование Фазы 1 у японских взрослых с сахарным диабетом 2 типа подтвердило согласованность фармакокинетических и профилей безопасности в различных популяциях [6].

Фаза 2: Контроль гликемии при сахарном диабете 2 типа (2021-2023)

В 16-недельном рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании Фазы 2 (NCT03985293) приняли участие 411 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки дануглипрона в дозах 2,5, 10, 40, 80 или 120 мг дважды в день, с еженедельным постепенным увеличением дозы для доз 40 мг и выше [3]. Исследование достигло всех первичных конечных точек: HbA1c и уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) были статистически значимо снижены через 16 недель по сравнению с плацебо при всех исследованных дозах. При самой высокой дозе (120 мг дважды в день) наименьшее среднее квадратичное снижение HbA1c по сравнению с плацебо составило -1,16% (90% ДИ, от -1,47% до -0,86%), а FPG снизился на -33,24 мг/дл по сравнению с плацебо [3]. Масса тела также снижалась дозозависимо. Из 411 рандомизированных участников 316 (77%) завершили лечение [3].

Дополнительное 12-недельное исследование Фазы 2 сравнивало различные схемы постепенного увеличения дозы у 167 участников с сахарным диабетом 2 типа [4]. Это исследование показало, что более медленное постепенное увеличение дозы (шаги титрации по 2 недели по сравнению с шагами по 1 неделе) значительно снижало частоту тошноты и рвоты, сохраняя при этом фармакодинамические эффекты, что обосновало протоколы постепенной титрации в последующих испытаниях [4].

Фаза 2b: Ожирение (2022-2023)

Исследование Фазы 2b представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором оценивался дануглипрон у 626 взрослых с ожирением (ИМТ 30 или выше) без сахарного диабета 2 типа [5][7]. Исследование включало три когорты:

• Когорты 1 и 2 (n=497) оценивали титрацию в течение 1 и 2 недель в течение 26 недель с целевыми дозами 40, 80, 120, 160 и 200 мг дважды в день.
• Когорта 3 (n=129) оценивала титрацию в течение 4 недель в течение 32 недель с целевыми дозами 80, 140 и 200 мг дважды в день.

Исследование достигло своей первичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое снижение массы тела при всех дозах [5][7]. Через 32 недели (Когорта 3) среднее снижение массы тела составило от -6,9% до -11,7% (по сравнению с +1,4% для плацебо), что соответствует скорректированному по плацебо снижению от -8% до -13% [5][7]. Через 26 недель (Когорты 1-2) среднее снижение составило от -4,8% до -9,4% (по сравнению с +0,17% для плацебо), что дало скорректированное по плацебо снижение от -5% до -9,5% [5][7].

Однако профиль переносимости вызывал серьезную озабоченность. Желудочно-кишечные побочные эффекты были частыми: тошнота затрагивала до 73% участников, рвота — до 47%, а диарея — до 25% [5][7]. Критически важно, что частота прекращения лечения превышала 50% во всех группах активного лечения по сравнению примерно с 40% в группе плацебо [5][7]. Эти высокие показатели отсева, в сочетании с эффективностью снижения веса, которая считалась менее конкурентоспособной по сравнению с инъекционными агонистами рецептора GLP-1, такими как семаглутид 2,4 мг (который достиг примерно 15% снижения веса в исследовании STEP 1 [11]), привели к тому, что Pfizer объявила в декабре 2023 года, что двукратная ежедневная форма не будет продвигаться в Фазу 3 [7][10].

Переход на формулу с модифицированным высвобождением (2024)

После результатов Фазы 2b Pfizer перешла к разработке однократной ежедневной формулы дануглипрона с модифицированным высвобождением (MR), предназначенной для снижения колебаний концентрации в плазме от пика до минимума, что потенциально улучшает переносимость при сохранении эффективности [8]. В июле 2024 года Pfizer объявила, что фармакокинетическое исследование (NCT06153758) успешно выявило предпочтительную формулу MR с профилем, поддерживающим однократное ежедневное дозирование [8]. Профиль безопасности соответствовал предыдущим исследованиям дануглипрона, и не наблюдалось повышения уровня печеночных ферментов у более чем 1400 участников исследования [8].

Pfizer инициировала два исследования оптимизации дозы (NCT06567327 и NCT06568731) во второй половине 2024 года для оценки множественных доз формулы MR и информирования о регистрационных исследованиях Фазы 3 [8].

Прекращение программы (апрель 2025)

14 апреля 2025 года Pfizer объявила о полном прекращении программы дануглипрона [9]. Исследования оптимизации дозы достигли ключевых фармакокинетических целей и подтвердили формулу и дозу с потенциалом обеспечения конкурентоспособной эффективности и переносимости. Однако у одного бессимптомного участника было выявлено возможное лекарственное поражение печени (DILI), характеризующееся повышенным уровнем печеночных ферментов, которое разрешилось после прекращения приема дануглипрона [9].

Хотя общая частота повышения уровня печеночных ферментов в базе данных по безопасности дануглипрона была описана как соответствующая одобренным агонистам рецептора GLP-1, решение Pfizer о прекращении программы было основано на «анализе всей информации, включая все клинические данные, полученные на сегодняшний день для дануглипрона, и недавние отзывы от регулирующих органов» [9]. Сигнал DILI, хотя и единичный, считался непредсказуемым, и, учитывая предполагаемое использование в качестве терапии для хронического контроля веса в широкой популяции, оценка соотношения риска и пользы не поддерживала дальнейшую разработку [9].

Это прекращение стало второй неудачей в программе пероральных агонистов рецептора GLP-1 компании Pfizer. Ранее Pfizer прекратила разработку лотиглипрона (PF-07081532), другого низкомолекулярного агониста рецептора GLP-1, полученного в результате сотрудничества с Sosei Heptares, в июне 2023 года из-за повышения уровня трансаминаз, наблюдаемого в исследованиях лекарственных взаимодействий Фазы 1 [10].

5. Профиль переносимости и безопасности

Желудочно-кишечные побочные эффекты

Во всех клинических испытаниях желудочно-кишечные побочные эффекты были наиболее частыми нежелательными явлениями при применении дануглипрона, что соответствует механистическим эффектам агонизма GLP-1R [2][3][4][5]:

• Тошнота: Наиболее часто сообщаемое явление, затрагивающее до 73% участников в когортах Фазы 2b по ожирению, с тенденцией к увеличению частоты с дозой [5].
• Рвота: Сообщалось у до 47% участников при более высоких дозах [5].
• Диарея: Затрагивала до 25% участников [5].
• Диспепсия: Частый симптом в исследованиях Фазы 1 и Фазы 2 [2][3].

Исследование Фазы 2 по постепенному увеличению дозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа показало, что частота и тяжесть желудочно-кишечных побочных эффектов могут быть частично смягчены более медленной титрацией (шаги титрации по 2 недели вместо шагов по 1 неделе), а исследование Фазы 2b по ожирению далее исследовало шаги титрации по 4 недели [4][5]. Тем не менее, даже при более медленной титрации частота прекращения лечения оставалась высокой.

Частота прекращения лечения

Высокая частота прекращения лечения была основным фактором, ограничивающим клиническую жизнеспособность дануглипрона [5][7]. В исследовании Фазы 2b по ожирению частота прекращения лечения превышала 50% во всех группах доз дануглипрона по сравнению примерно с 40% в группе плацебо [5][7]. В исследовании Фазы 2 по сахарному диабету 2 типа 77% рандомизированных участников завершили 16-недельный период лечения, что является более приемлемым показателем за более короткий период [3].

Безопасность печени

Хотя повышение уровня печеночных ферментов не было выявлено как систематическая проблема в базе данных клинических исследований дануглипрона, охватывающей более 1400 участников, единичный случай возможного лекарственного поражения печени (DILI) в исследованиях оптимизации дозы привел к прекращению программы в апреле 2025 года [9]. Этот сигнал DILI, хотя и единичный, считался непредсказуемым, и, учитывая предполагаемое использование в качестве терапии для хронического контроля веса в широкой популяции, оценка соотношения риска и пользы не поддерживала дальнейшую разработку [9]. Примечательно, что другой низкомолекулярный агонист рецептора GLP-1 компании Pfizer, лотиглипрон, также был прекращен из-за сигналов безопасности, связанных с печенью, что вызывает вопросы о том, может ли гепатотоксичность быть классовым риском для определенных низкомолекулярных агонистов рецептора GLP-1 [10][19].

Сердечно-сосудистые эффекты

Дануглипрон вызывал умеренное увеличение частоты сердечных сокращений, что соответствует другим агонистам рецептора GLP-1, но в исследованиях Фазы 1 не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта, связанного с частотой сердечных сокращений [2]. Систолическое артериальное давление незначительно снизилось. Клинически значимых изменений на электрокардиограмме не наблюдалось [2].

6. Сводка клинических данных

7. Дозировка в исследованиях

В клинических испытаниях дануглипрон вводился перорально в форме таблеток с немедленным высвобождением дважды в день (BID). Исследованные дозы варьировались от 2,5 мг до 300 мг дважды в день в исследованиях Фазы 1 и Фазы 2 [2][3][5]. Во всех исследованиях, где использовались дозы 40 мг дважды в день или выше, применялось постепенное увеличение дозы для смягчения желудочно-кишечных побочных эффектов.

В исследовании Фазы 2 по сахарному диабету 2 типа рекомендованная схема титрации предусматривала постепенное увеличение от низких начальных доз до целевых доз 40, 80 или 120 мг дважды в день в течение нескольких недель [3]. В исследовании Фазы 2b по ожирению сравнивались три стратегии титрации: шаги по 1 неделе, шаги по 2 недели и шаги по 4 недели; более медленные схемы титрации снижали частоту желудочно-кишечных побочных эффектов [4][5].

Разрабатываемая в 2024-2025 годах однократная ежедневная формула с модифицированным высвобождением (MR) была разработана для обеспечения устойчивого воздействия препарата с уменьшением колебаний от пика до минимума по сравнению с формулой с немедленным высвобождением дважды в день [8]. Конкретные дозы формулы MR, оцененные в исследованиях оптимизации дозы, не были публично раскрыты до прекращения программы.

8. Конкурентная среда: пероральные агонисты рецептора GLP-1

Разработка дануглипрона проходила в условиях интенсивной конкурентной гонки за разработку пероральных агонистов рецептора GLP-1, рынок, который, как ожидается, станет одним из крупнейших терапевтических направлений в истории фармацевтики [13][14][19].

Пероральный семаглутид (Novo Nordisk)

Пероральный семаглутид (Rybelsus) стал первым пероральным агонистом рецептора GLP-1, одобренным FDA (сентябрь 2019 г.) для лечения сахарного диабета 2 типа [12]. Однако это пептид, сформулированный с усилителем всасывания SNAC, требующий строгого соблюдения условий голодания (принимать не более чем со 120 мл воды, по крайней мере за 30 минут до еды или других лекарств) и достигающий пероральной биодоступности всего около 1% [12][18]. Эти ограничения, в сочетании с наблюдением, что более высокие дозы перорального семаглутида могут привести к снижению веса, сопоставимому с инъекционной формой, стимулировали поиск непептидных альтернатив, которые могли бы предложить более удобное дозирование.

Орфорглипрон (Eli Lilly)

Орфорглипрон (LY3502970) является наиболее продвинутым непептидным низкомолекулярным пероральным агонистом рецептора GLP-1 в клинической разработке и основным конкурентом дануглипрона [13][14]. Как и дануглипрон, орфорглипрон не разрушается кишечными пептидазами и не требует голодания для введения. В исследованиях Фазы 2 орфорглипрон в дозе 36 мг один раз в день вызывал снижение массы тела примерно на 8-13% у взрослых с ожирением в течение 36 недель [13], а также снижение HbA1c до 1,02% у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [14][15].

В исследовании Фазы 3 ACHIEVE-3, сравнивающем орфорглипрон с пероральным семаглутидом 14 мг, орфорглипрон 36 мг продемонстрировал превосходящее снижение как HbA1c (-2,2% против -1,4%), так и массы тела (-9,2% против -5,3%) [21]. Результаты Фазы 3 по ожирению (ACHIEVE-O) показали среднее снижение массы тела на 7,5-11,2% через 72 недели в зависимости от дозы [13]. Хотя орфорглипрон также ассоциировался с желудочно-кишечными побочными эффектами, частота прекращения лечения была ниже, чем у дануглипрона [15][16].

Более широкий конвейер

Ландшафт низкомолекулярных пероральных агонистов рецептора GLP-1 выходит за рамки дануглипрона и орфорглипрона. Другие соединения, находящиеся в клинической разработке, включают GSBR-1290/алениглипрон (Structure Therapeutics), ECC5004/AZD5004 (Eccogene/AstraZeneca) и DA-15864 (Dong-A ST) [19]. Эта область быстро развивается, и несколько компаний разрабатывают различные химические каркасы и режимы связывания с GLP-1R.

9. Значение и уроки

Несмотря на клиническую неудачу, дануглипрон внес несколько важных научных вкладов. Структура комплекса дануглипрон-GLP-1R, полученная методом крио-ЭМ, была одной из первых высокоразрешающих структур низкомолекулярного агониста, связанного с этим клинически важным рецептором, предоставив структурный шаблон для разработки соединений следующего поколения [1][20]. Идентификация специфичного для приматов детерминанта связывания Trp33 способствовала пониманию видовой фармакологии GLP-1R [1]. Клинические данные, полученные в ходе нескольких испытаний, способствовали более широкому пониманию того, какие профили эффективности и переносимости достижимы с помощью пероральных низкомолекулярных агонистов рецептора GLP-1.

Программа дануглипрона также выявила ключевые проблемы в этой терапевтической области: трудность достижения конкурентоспособной эффективности снижения веса при приемлемой желудочно-кишечной переносимости, потенциал идиосинкратической гепатотоксичности при определенных низкомолекулярных химических каркасах и высокая планка, установленная инъекционными агонистами рецептора GLP-1, достигающими 15-20% снижения веса [11][19]. Последовательное прекращение разработки как лотиглипрона, так и дануглипрона подчеркнуло трудности усилий Pfizer по выходу на рынок агонистов рецептора GLP-1 [9][10].

10. Фармакокинетика

Фармакокинетика дануглипрона была охарактеризована в нескольких исследованиях Фазы 1 и Фазы 2 с различными профилями для формул с немедленным высвобождением (IR) и модифицированным высвобождением (MR) [1][2][6][8].

Формула с немедленным высвобождением. Дануглипрон быстро всасывается после перорального введения в виде таблетки IR, причем Tmax обычно достигается в течение 1-3 часов после приема. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 6-8 часов, что требует двукратного ежедневного (BID) дозирования для поддержания терапевтической экспозиции [2]. Относительно короткий период полувыведения по сравнению с инъекционными агонистами рецептора GLP-1 (семаглутид: примерно 1 неделя; лираглутид: примерно 13 часов) приводит к значительным колебаниям концентрации в плазме от пика до минимума при двукратном ежедневном дозировании, что может способствовать высоким показателям тошноты и желудочно-кишечных побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях [2][5].

Метаболизм. Дануглипрон метаболизируется в основном через окислительные пути, опосредованные CYP3A4 [1]. Эта зависимость от CYP3A4 представляет собой потенциальную уязвимость: ожидается, что одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир) увеличит экспозицию дануглипрона, потенциально ухудшая переносимость со стороны ЖКТ. И наоборот, индукторы CYP3A4 (рифампин, карбамазепин, фенитоин) могут снизить эффективность. Примечательно, что другой пероральный агонист рецептора GLP-1 компании Pfizer, лотиглипрон, был прекращен во время исследований лекарственных взаимодействий Фазы 1, подчеркивая клиническую важность метаболических взаимодействий для этого класса соединений [10].

Видовая селективность и доклиническая фармакокинетика. Критическим фармакокинетическим ограничением дануглипрона является его строгая селективность к приматам [1]. Соединение активирует рецептор GLP-1 человека и приматов, но не рецептор GLP-1 грызунов из-за специфичного для приматов остатка Trp33, необходимого для связывания. Это означало, что обычные фармакокинетико-фармакодинамические модели на грызунах не могли предсказать эффективность у человека, и выбор дозы в доклинических исследованиях опирался на внеклеточные анализы рецептора человека и исследования на приматах [1].

Формула с модифицированным высвобождением. В июле 2024 года Pfizer сообщила об успешном выявлении предпочтительной формулы MR с профилем, поддерживающим однократное ежедневное дозирование [8]. Дизайн MR был направлен на снижение колебаний от пика до минимума, потенциально улучшая переносимость со стороны ЖКТ за счет избежания высокого Cmax, связанного с формулой IR дважды в день. Конкретные фармакокинетические параметры для формулы MR не были раскрыты до прекращения программы [8][9].

Фармакокинетика у японской популяции. Исследование Фазы 1 у японских взрослых с сахарным диабетом 2 типа подтвердило согласованность фармакокинетических профилей в различных популяциях, без клинически значимых этнических фармакокинетических различий [6].

Дозовая пропорциональность. В диапазоне доз Фазы 1 (10-300 мг дважды в день) экспозиция дануглипрона (Cmax и AUC) увеличивалась в целом дозопропорционально [2]. Однако связь между экспозицией в плазме и клиническими конечными точками (снижение HbA1c, потеря веса, желудочно-кишечные побочные эффекты) не является строго линейной, при этом переносимость ухудшается более резко, чем улучшение эффективности при более высоких дозах.

11. Зависимость доза-эффект

Дануглипрон демонстрирует четкую зависимость доза-эффект как для конечных точек эффективности, так и для переносимости, при этом терапевтическое окно ограничено желудочно-кишечными побочными эффектами [2][3][5].

Зависимость доза-эффект HbA1c (сахарный диабет 2 типа). В исследовании Фазы 2 (411 пациентов, 16 недель) снижение HbA1c по сравнению с плацебо было дозозависимым: -0,34% (2,5 мг дважды в день), -0,55% (10 мг дважды в день), -0,71% (40 мг дважды в день), -0,96% (80 мг дважды в день) и -1,16% (120 мг дважды в день) [3]. Кривая зависимости доза-эффект показывала дальнейшее улучшение при более высоких дозах без явного плато, предполагая, что дальнейшее повышение эффективности могло бы быть достигнуто, если бы переносимость позволяла увеличить дозу.

Зависимость доза-эффект массы тела (ожирение). В исследовании Фазы 2b (626 пациентов) скорректированная по плацебо потеря веса через 32 недели (Когорта 3, титрация в течение 4 недель) составила от примерно -8% до -13% в группах доз 80 мг, 140 мг и 200 мг дважды в день [5][7]. Через 26 недель (Когорты 1-2) потеря веса составила от -5% до -9,5% [5]. Зависимость доза-эффект потери веса была крутой между 80 и 200 мг дважды в день, но неизвестно, приведет ли дальнейшее увеличение дозы выше 200 мг к улучшению эффективности из-за прекращения программы.

Зависимость доза-эффект желудочно-кишечных побочных эффектов. Частота тошноты увеличивалась примерно с 20-30% при более низких дозах до 73% при 200 мг дважды в день [5]. Частота рвоты масштабировалась примерно с 10% до 47% [5]. Скорость титрации также имела значение: более медленная титрация (шаги по 4 недели в Когорте 3) снижала пиковые частоты желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с более быстрой титрацией (шаги по 1-2 недели в Когортах 1-2), хотя общая частота прекращения лечения оставалась высокой [4][5].

Зависимость доза-эффект частоты прекращения лечения. Прекращение лечения превышало 50% во всех группах активных доз в исследовании ожирения по сравнению примерно с 40% в группе плацебо [5][7]. Высокая частота прекращения лечения в группе плацебо затрудняет интерпретацию, но избыточное прекращение в активных группах было явно дозозависимым и в основном обусловлено желудочно-кишечной непереносимостью.

Зависимость доза-эффект уровня глюкозы натощак. Снижение FPG в исследовании Фазы 2 по сахарному диабету было дозозависимым, достигнув -33,24 мг/дл по сравнению с плацебо при 120 мг дважды в день [3]. Этот выраженный эффект снижения уровня глюкозы был клинически значимым и способствовал улучшению HbA1c.

Скорость титрации как модифицируемый фактор зависимости доза-эффект. Исследование Фазы 2 по постепенному увеличению дозы показало, что скорость титрации дозы значительно влияла на переносимость [4]. Шаги титрации по 2 недели снижали частоту тошноты и рвоты по сравнению с шагами по 1 неделе, сохраняя при этом фармакодинамические эффекты. Исследование Фазы 2b по ожирению далее исследовало шаги титрации по 4 недели, которые продолжали улучшать переносимость [4][5].

12. Сравнительная эффективность

Дануглипрон против перорального семаглутида (Rybelsus)

Пероральный семаглутид является первым пероральным агонистом рецептора GLP-1, одобренным FDA (2019 г.), но это пептид, сформулированный с усилителем всасывания SNAC, а не низкомолекулярное соединение [12][18]. Это различие создает принципиально разные фармакологические профили:

• Удобство дозирования: Пероральный семаглутид требует строгого голодания (не есть/пить в течение 30 минут, принимать не более чем со 120 мл воды). Дануглипрон не требует голодания. Это представляет собой значительное практическое преимущество для низкомолекулярных соединений класса дануглипрона.
• Биодоступность: Пероральный семаглутид достигает лишь около 1% пероральной биодоступности, несмотря на усилитель SNAC [12]. Дануглипрон достигает гораздо более высокой биодоступности как истинное низкомолекулярное соединение.
• Эффективность: Пероральный семаглутид 14 мг вызывает снижение HbA1c примерно на -1,0% до -1,4% и снижение массы тела примерно на -3% до -5% в исследованиях Фазы 3 [12]. Дануглипрон в более высоких дозах (120 мг дважды в день) достиг сопоставимого или большего снижения HbA1c (-1,16% против плацебо) в Фазе 2, но с существенно худшей переносимостью [3].
• Снижение веса при ожирении: Инъекционный семаглутид 2,4 мг (Wegovy) вызывает примерно 15% снижение веса по сравнению с плацебо [11]. Лучшие результаты дануглипрона по ожирению составили примерно 8-13% через 32 недели, что конкурентоспособно, но не соответствует инъекционному стандарту [5].

Дануглипрон против Орфорглипрона (Eli Lilly)

Орфорглипрон является наиболее прямым конкурентом дануглипрона как непептидный низкомолекулярный пероральный агонист рецептора GLP-1 [13][14][15]:

• Дозирование: Орфорглипрон принимается один раз в день; дануглипрон требовал двукратного ежедневного дозирования (формула IR), хотя формула MR разрабатывалась как однократная ежедневная [8][13].
• Снижение HbA1c: Орфорглипрон достигает -1,02% в мета-анализе по сравнению с -0,90% у дануглипрона [15]. В исследовании Фазы 3 ACHIEVE-3, сравнивающем орфорглипрон с пероральным семаглутидом 14 мг, орфорглипрон 36 мг превосходил пероральный семаглутид 14 мг (-2,2% против -1,4% HbA1c) [21].
• Снижение веса: В Фазе 2 орфорглипрон 36 мг вызывал снижение веса примерно на 8-13% при ожирении — сопоставимо с дануглипроном в аналогичные периоды времени [13]. Результаты Фазы 3 по ожирению показали 7,5-11,2% через 72 недели [13].
• Переносимость: Частота прекращения лечения орфорглипроном была ниже, чем у дануглипрона (примерно 15-25% против более 50%), хотя желудочно-кишечные побочные эффекты остаются основной проблемой переносимости для обоих препаратов [15][16].
• Безопасность печени: Ни орфорглипрон, ни дануглипрон не имели сигналов со стороны печени в начальных исследованиях, но дануглипрон в конечном итоге был прекращен из-за случая DILI [9]. Эта проблема безопасности печени, по-видимому, не затрагивает класс орфорглипрона.

| Характеристика | Дануглипрон (BID IR) | Пероральный семаглутид | Орфорглипрон | |---|---|---|---| | Тип молекулы | Низкомолекулярное соединение | Пептид + SNAC | Низкомолекулярное соединение | | Дозирование | BID (IR) / QD (MR планировалось) | QD (требуется голодание) | QD | | Снижение HbA1c | До -1,16% (Фаза 2) | -1,0% до -1,4% (Фаза 3) | До -2,2% (Фаза 3) | | Снижение веса при ожирении | -8% до -13% (32 нед) | ~5% (14 мг) | -7,5% до -11,2% (72 нед) | | Частота прекращения лечения | Более 50% | ~7-15% | ~15-25% | | Сигнал безопасности печени | Да (DILI, программа прекращена) | Нет | Нет | | Статус | Прекращено (апрель 2025 г.) | Одобрено FDA | Фаза 3 |

13. Улучшенный профиль безопасности

Профиль безопасности дануглипрона тщательно изучен у более чем 1400 участников в исследованиях от Фазы 1 до Фазы 2b, при этом программа в конечном итоге была прекращена из-за сигнала безопасности со стороны печени [2][3][4][5][9].

Желудочно-кишечные события: количественные данные. Желудочно-кишечные побочные эффекты были основным выводом по безопасности во всех испытаниях. В исследовании Фазы 2b по ожирению тошнота затрагивала до 73% участников при самой высокой дозе, рвота — до 47%, а диарея — до 25% [5]. Эти показатели значительно превышают показатели, наблюдаемые при инъекционных агонистах рецептора GLP-1 (семаглутид 2,4 мг: тошнота примерно 44%, рвота примерно 25% в STEP 1) и пероральном орфорглипроне (тошнота примерно 30-40% в Фазе 2) [11][13]. Тяжесть желудочно-кишечных событий была основным фактором, приведшим к частоте прекращения лечения, превышающей 50%.

Титрация как стратегия оптимизации безопасности. Исследование постепенного увеличения дозы показало, что более медленная титрация (шаги по 2 недели) значительно снижала пиковые частоты желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с быстрой титрацией (шаги по 1 неделе) [4]. Исследование Фазы 2b по ожирению далее расширило это до шагов по 4 недели, которые продолжали улучшать переносимость при сохранении эффективности снижения веса [5]. Этот вывод установил важный принцип для разработки пероральных агонистов рецептора GLP-1, но не смог достаточно снизить частоту прекращения лечения, чтобы сделать формулу IR дважды в день коммерчески жизнеспособной.

Безопасность печени (событие, приведшее к прекращению программы). Хотя общая частота повышения уровня печеночных ферментов в базе данных по безопасности дануглипрона была описана как соответствующая одобренным агонистам рецептора GLP-1, единичный случай возможного лекарственного поражения печени (DILI) в исследованиях оптимизации дозы привел к прекращению программы в апреле 2025 года [9]. Случай DILI был бессимптомным и разрешился после прекращения приема препарата. Решение о прекращении было основано на совокупности доказательств, включая отзывы регулирующих органов, предполагаемое использование в качестве хронической терапии в большой популяции и прецедент прекращения разработки другого перорального агониста рецептора GLP-1 компании Pfizer (лотиглипрона) из-за аналогичного повышения уровня печеночных ферментов [9][10]. Остается открытым вопрос, представляет ли сигнал со стороны печени специфический для соединения риск или классовый риск для низкомолекулярных агонистов рецептора GLP-1.

Сердечно-сосудистая безопасность. Наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений, соответствующее классу агонистов рецептора GLP-1, но не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта, связанного с частотой сердечных сокращений, или клинически значимых изменений на ЭКГ [2]. Систолическое артериальное давление показало умеренное снижение. Серьезных сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с дануглипроном, не было.

Метаболическая безопасность. Клинически значимых изменений уровня глюкозы натощак, HbA1c или чувствительности к инсулину не наблюдалось при терапевтических дозах в популяции с ожирением [5]. В популяции с сахарным диабетом 2 типа улучшение гликемических параметров было терапевтической целью, а не побочным эффектом [3].

Сравнение с безопасностью инъекционных агонистов рецептора GLP-1. Профиль желудочно-кишечных побочных эффектов дануглипрона был значительно хуже, чем у инъекционного семаглутида (где титрация в течение 16-20 недель снижает тошноту примерно до 6-12% при поддерживающей дозе) и инъекционного тирзепатида (тошнота примерно 12-18% при поддерживающей дозе) [11]. Этот разрыв в переносимости был основным коммерческим барьером для разработки дануглипрона, поскольку эффективность снижения веса не превосходила инъекционных конкурентов настолько, чтобы оправдать недостаток переносимости.

14. Связанные пептиды

See also: Semaglutide, Liraglutide, Tirzepatide, Exenatide, Dulaglutide

15. Ссылки

1. [1] Cong Z, Chen LN, Ma H, et al. (2022). A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor. Journal of Medicinal Chemistry. DOI PubMed
2. [2] Saxena AR, Frias JP, Brown LS, et al. (2021). Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nature Medicine. DOI PubMed
3. [3] Saxena AR, Frias JP, Engel SS, et al. (2023). Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. DOI PubMed
4. [4] Saxena AR, Frias JP, Sadri H, et al. (2023). Tolerability, safety and pharmacodynamics of oral, small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist danuglipron for type 2 diabetes: A 12-week, randomized, placebo-controlled, Phase 2 study comparing different dose-escalation schemes. Diabetes, Obesity and Metabolism. DOI PubMed
5. [5] Buckeridge C, Niswender K, Engel SS, et al. (2025). Efficacy and safety of danuglipron (PF-06882961) in adults with obesity: A randomized, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b study. Diabetes, Obesity and Metabolism. DOI PubMed
6. [6] Ono M, Nishimura R, Inoue H, et al. (2023). A phase 1 study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of danuglipron (PF-06882961), an oral small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in Japanese adults with type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Obesity and Metabolism. DOI PubMed
7. [7] Pfizer Inc. (2023). Pfizer Announces Topline Phase 2b Results of Oral GLP-1R Agonist, Danuglipron, in Adults with Obesity. Pfizer Press Release.
8. [8] Pfizer Inc. (2024). Pfizer Advances Development of Once-Daily Formulation of Oral GLP-1 Receptor Agonist Danuglipron. Pfizer Press Release.
9. [9] Pfizer Inc. (2025). Pfizer Provides Update on Oral GLP-1 Receptor Agonist Danuglipron. Pfizer Press Release.
10. [10] Pfizer Inc. (2023). Pfizer Provides Update on GLP-1-RA Clinical Development Program for Adults with Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus. Pfizer Press Release.
11. [11] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. (2021). Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
12. [12] Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. (2019). PIONEER 1: Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Comparison With Placebo in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. DOI PubMed
13. [13] Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. (2023). Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
14. [14] Frias JP, Hsia S, Engel SS, et al. (2023). Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study. Lancet. DOI PubMed
15. [15] Nag S, Gajbhiye A, Bhargava S, et al. (2023). Safety and efficacy of the new, oral, small-molecule, GLP-1 receptor agonists orforglipron and danuglipron for the treatment of type 2 diabetes and obesity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Research and Clinical Practice. DOI PubMed
16. [16] Meng Z, Liu Q, Sun F, Qiao L. (2025). The efficacy and safety of danuglipron and orforglipron in patients with type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology. DOI
17. [17] Zhu J, Li K, Guo Y, et al. (2023). Evaluating Glycemic Control Efficacy and Safety of the Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron in Type 2 Diabetes Patients: A Systemic Review and Meta-Analysis. Journal of Diabetes Research. DOI PubMed
18. [18] Knudsen LB, Lau J. (2019). The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Frontiers in Endocrinology. DOI PubMed
19. [19] Kaur R, Dahiya L, Kumar M. (2025). Current Insights, Advantages and Challenges of Small Molecule Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonists: A Scoping Review. Pharmaceuticals. DOI
20. [20] Zhao F, Zhou Q, Cong Z, et al. (2025). Structural basis for chemotype diversity in small molecule GLP-1 receptor agonist drug discovery. Nature Communications.
21. [21] Lilly Investor Relations. (2026). Lilly's oral GLP-1, orforglipron, superior to oral semaglutide in head-to-head trial (ACHIEVE-3). Eli Lilly Press Release.