Daptomycin (Cubicin)

1. Обзор

Даптомицин — циклический липопептидный антибиотик и родоначальник структурно уникального класса противомикробных средств. Первоначально выделенный из почвенной бактерии Streptomyces roseosporus в начале 1980-х годов, он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в сентябре 2003 года под торговым названием Cubicin для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей (cSSSI), а затем в 2006 году для лечения бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, и эндокардита правой стороны [3][8][9]. Он остается одним из наиболее важных терапевтических вариантов для лечения серьезных инфекций, вызванных мультирезистентными грамположительными организмами, включая метициллинрезистентный S. aureus (MRSA), ванкомицинрезистентные энтерококки (VRE), ванкомицин-интермедиатный S. aureus (VISA) и ванкомицинрезистентный S. aureus (VRSA) [5][12].

Структурно даптомицин состоит из 13 аминокислот, расположенных в виде 10-членного макроциклического кольца, замкнутого сложноэфирной (депсипептидной) связью, с экзоциклическим трипептидным хвостом, N-концевой остаток триптофана которого ацилирован декановой кислотой (жирнокислотная цепь C10) [1][2]. Два из его аминокислотных остатков являются непротеиногенными: L-кинуренин (уникальный для даптомицина) и L-3-метилглутаминовая кислота. Молекулярная масса составляет 1620,67 Да (молекулярная формула C72H101N17O26), что значительно больше, чем у большинства обычных антибиотиков. Эта амфипатическая структура — сочетание гидрофобного липидного хвоста с заряженной пептидной головкой — является ключевой для его кальций-зависимого механизма встраивания и разрушения мембраны [4][5].

История разработки даптомицина иллюстрирует трудности разработки антибиотиков. Соединение, обнаруженное в Eli Lilly и обозначенное как LY146032, было заброшено в начале 1990-х годов после того, как исследования Фазы II выявили токсичность для скелетных мышц при двукратном суточном режиме дозирования, использовавшемся в то время. Cubist Pharmaceuticals приобрела лицензию на соединение у Lilly в 1997 году и возобновила его клиническую разработку с однократным суточным режимом дозирования, который сохранял противомикробную эффективность, минимизируя миотоксичность [3]. В 2014 году Merck & Co. приобрела Cubist примерно за 9,5 миллиардов долларов, в основном благодаря силе франшизы Cubicin. Дженерический даптомицин стал доступен в 2016 году после патентных разбирательств.

Тип

Циклический липопептидный антибиотик (липодепсипептид)

Молекулярная масса

1620.67 Da

Молекулярная формула

C72H101N17O26

Структура

13-аминокислотный циклический пептид с N-концевой деканоильной (C10) жирной кислотой

Источник организма

Streptomyces roseosporus

Период полувыведения

8-9 часов (здоровые взрослые)

Связывание с белками

90-93%

Выведение

Почечное (78% в неизмененном виде с мочой)

Дозы, одобренные FDA

4 мг/кг внутривенно ежедневно (cSSSI); 6 мг/кг внутривенно ежедневно (бактериемия/эндокардит)

Одобрение FDA

Сентябрь 2003 г. (cSSSI); 2006 г. (бактериемия/эндокардит S. aureus)

Торговое название

Cubicin (Cubist Pharmaceuticals / Merck)

Спектр

Только грамположительные (включая MRSA, VRE, VISA, VRSA)

2. Молекулярная структура и свойства

Даптомицин относится к семейству кислых липопептидных антибиотиков A21978C, продуцируемых Streptomyces roseosporus [1]. Зрелая молекула биосинтезируется системой нерибосомной пептидсинтазы (NRPS), а затем ацилируется декановой кислотой.

2.1 Структурные особенности

Пептидный каркас содержит 13 аминокислотных остатков:

• Макроциклическое кольцо (10 остатков): Замкнуто внутримолекулярной сложноэфирной связью между C-концевым кинуренином и гидроксильной группой треонина в положении 4, образуя лактонную (депсипептидную) связь
• Экзоциклический хвост (3 остатка): Trp-1, D-Asn-2 и Asp-3, с N-концом Trp-1, соединенным с деканоильной (н-декановая кислота, C10:0) жирнокислотной цепью
• Непротеиногенные остатки: L-кинуренин (Kyn-13, встречается только в даптомицине), L-3-метилглутаминовая кислота (mGlu-12) и остатки D-аланина, D-аспарагина и D-серина [1][2]

Молекула несет общий отрицательный заряд при физиологическом pH (примерно -3), что необычно для противомикробных пептидов и критически важно для его кальций-зависимой активности. Связывание кальция нейтрализует этот заряд и способствует олигомеризации [4][5].

2.2 Физико-химические свойства

| Свойство | Значение | |----------|-------| | Молекулярная масса | 1620,67 Да | | Молекулярная формула | C72H101N17O26 | | Липидный хвост | н-Деканоил (C10:0) | | Размер кольца | 10 аминокислот (лактонное замыкание) | | Чистый заряд (pH 7,4) | Примерно -3 | | Растворимость в воде | Свободно растворим | | Внешний вид | Бледно-желтый до светло-коричневого лиофилизированный порошок |

3. Механизм действия

Даптомицин обладает уникальным многоступенчатым бактерицидным механизмом, который строго зависит от физиологических концентраций ионов кальция (примерно 50 мг/л или 1,25 мМ свободного Ca2+) [4][5]. В отличие от большинства катионных противомикробных пептидов, даптомицин является анионным и требует кальция для функционирования. Его механизм включает встраивание в мембрану, олигомеризацию, деполяризацию и нарушение множества биосинтетических путей.

3.1 Кальций-зависимое встраивание в мембрану

Бактерицидный процесс начинается со связывания ионов Ca2+ с даптомицином, которое происходит в два последовательных этапа [4][5][6]:

Этап 1 — Связывание кальция и конформационное изменение. В присутствии Ca2+ даптомицин претерпевает конформационный сдвиг, который снижает его чистый отрицательный заряд и обнажает гидрофобный деканоильный хвост. Связывается первый ион Ca2+, способствуя слабой агрегации и начальному встраиванию остатка орнитина-6 во внешний липидный слой бактериальной мембраны.

Этап 2 — Глубокое встраивание и олигомеризация. Связывается второй ион Ca2+, вызывая более глубокое встраивание липидного хвоста и пептидного каркаса в бислой мембраны. Этот этап требует наличия фосфатидилглицерина (PG), преобладающего анионного фосфолипида в мембранах грамположительных бактерий, и поэтому он изначально селективен для бактериальных, а не для млекопитающих клеток [6][7].

3.2 Формирование олигомерных пор и деполяризация мембраны

После встраивания в мембрану молекулы даптомицина олигомеризуются, образуя катион-селективные поры [4][6]:

• Функциональная пора состоит примерно из 6-8 субъединиц даптомицина, при этом тетрамеры и пентамеры являются наиболее частыми проводящими единицами
• Эти поры катион-селективны, позволяя выходить калию (K+) и входить натрию (Na+), оставаясь при этом относительно непроницаемыми для анионов и более крупных органических молекул
• Результирующая быстрая деполяризация мембраны — потеря трансмембранного электрического потенциала — является непосредственной причиной гибели клетки

Silverman et al. (2003) установили временную корреляцию между индуцированной даптомицином деполяризацией мембраны и бактерицидной активностью у S. aureus, продемонстрировав, что деполяризация происходит в течение нескольких минут после воздействия антибиотика [4]. Steenbergen et al. (2005) далее показали, что деполяризация мембраны приводит к последующему ингибированию синтеза ДНК, РНК и белка без явного лизиса клетки, подтверждая бактерицидный механизм, отличный от растворения мембраны [5].

3.3 Нарушение синтеза клеточной стенки

Недавние исследования показали, что активность даптомицина выходит за рамки простого образования пор. Muller et al. (2016) продемонстрировали, что даптомицин вмешивается в жидкостные мембранные микродомены — области, обогащенные ассоциированными с мембраной ферментами синтеза клеточной стенки — нарушая локализацию и функцию этих важных биосинтетических комплексов [7]. Этот двойной механизм включает:

1. Деполяризация мембраны через образование катион-селективных пор
2. Ингибирование синтеза клеточной стенки путем нарушения липида II и организации мембранных микродоменов

Эта механистическая двойственность помогает объяснить быструю, зависящую от концентрации бактерицидную активность даптомицина и его эффективность против организмов с различным составом мембран.

3.4 Селективность в отношении грамположительных бактерий

Даптомицин активен исключительно против грамположительных организмов из-за двух структурных требований:

• Зависимость от фосфатидилглицерина: PG обильно присутствует в мембранах грамположительных бактерий, но в гораздо более низких концентрациях в наружной мембране грамотрицательных бактерий, которая в основном состоит из липополисахарида.
• Барьер наружной мембраны: Наружная мембрана грамотрицательных бактерий физически препятствует доступу большой (1620 Да) молекулы даптомицина к цитоплазматической мембране.

4. Спектр активности

Даптомицин демонстрирует мощную бактерицидную активность против практически всех клинически значимых грамположительных патогенов [5][8][9]:

| Организм | Активность | Клиническая значимость | |----------|----------|--------------------| | MSSA | Бактерицидная | Альтернатива бета-лактамам | | MRSA | Бактерицидная | Первая линия альтернативы ванкомицину | | VISA (ванкомицин MIC 4-8 мг/л) | Бактерицидная | Важный вариант, когда ванкомицин неэффективен | | VRSA | Бактерицидная | Один из немногих доступных препаратов | | VRE (E. faecium, E. faecalis) | Бактерицидная | Ключевой терапевтический вариант; требуются высокие дозы | | Streptococcus spp. | Бактерицидная | Активен против всех стрептококков | | Коагулазонегативные стафилококки | Бактерицидная | Важен для инфекций, связанных с устройствами | | Corynebacterium spp. | Бактерицидная | Актуален для протезных инфекций | | Bacillus anthracis | Бактерицидная | Активен в моделях ингаляционной сибирской язвы |

Важное ограничение: Даптомицин неактивен в легочной среде из-за инактивации сурфактантом (см. Раздел 7).

5. Клинические данные

5.1 Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Ключевыми регистрационными исследованиями даптомицина были два идентичных исследования Фазы III, двойных слепых, рандомизированных, сравнивающих даптомицин 4 мг/кг внутривенно один раз в сутки со стандартной терапией (ванкомицин 1 г внутривенно каждые 12 часов или полусинтетические пенициллины 4-12 г внутривенно в сутки) у пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей [8].

Arbeit et al. (2004) сообщили результаты исследования с участием 1092 пациентов. Инфекции ран и крупные абсцессы составили более 70% случаев; диабет присутствовал примерно у 30% субъектов. В популяции клинически оцениваемых пациентов частота излечения составила 83,4% для даптомицина против 84,2% для сравнительных препаратов, что подтвердило не меньшую эффективность. У пациентов, получавших даптомицин, наблюдалось эквивалентное или более быстрое разрешение маркеров инфекции при сопоставимом профиле безопасности. Эти результаты привели к одобрению FDA в сентябре 2003 года для cSSSI в дозе 4 мг/кг внутривенно один раз в сутки [8].

5.2 Бактериемия S. aureus и эндокардит правой стороны

Знаковое исследование Fowler et al. (2006), опубликованное в New England Journal of Medicine, было открытым, рандомизированным исследованием не меньшей эффективности, сравнивающим даптомицин 6 мг/кг внутривенно один раз в сутки со стандартной терапией (начальный низкодозированный гентамицин плюс либо антистафилококковый пенициллин, либо ванкомицин) у 246 пациентов с бактериемией S. aureus с эндокардитом правой стороны или без него [9].

Ключевые результаты:

• Даптомицин был не менее эффективен, чем стандартная терапия, по первичному комбинированному конечному результату.
• Частота успеха была одинаковой во всех подгруппах: осложненная бактериемия, эндокардит правой стороны и инфекции MRSA.
• Почечная дисфункция была значительно ниже при применении даптомицина: 11,0% против 26,3% при стандартной терапии.
• Микробиологическая неудача была выше при применении даптомицина (19 против 11 пациентов); в 6 из 19 случаев неудачи во время терапии развивалась сниженная чувствительность к даптомицину.
• Это исследование установило дозу 6 мг/кг и привело к дополнительному одобрению FDA в 2006 году для лечения бактериемии S. aureus и инфекционного эндокардита правой стороны.

Появление сниженной чувствительности во время терапии в этом исследовании было ранним сигналом опасений по поводу резистентности, которые впоследствии стимулировали интерес к стратегиям более высоких доз и комбинированной терапии.

5.3 Внебольничная пневмония (негативное исследование)

Два рандомизированных двойных слепых исследования Фазы III оценили даптомицин 4 мг/кг внутривенно один раз в сутки по сравнению с цефтриаксоном 2 г внутривенно один раз в сутки для лечения внебольничной пневмонии (CAP) [10]:

• Клиническое излечение: 79,4% (даптомицин) против 87,9% (цефтриаксон) у оцениваемых пациентов.
• Даптомицин не достиг критериев не меньшей эффективности.
• Неудача была объяснена Silverman et al. (2005), которые продемонстрировали, что легочный сурфактант секвестрирует даптомицин путем гидрофобных взаимодействий с его липидным хвостом, препятствуя взаимодействию препарата с бактериальными мембранами в альвеолярном пространстве [11].

Это стало первым документированным примером органоспецифической инактивации антибиотика и привело к строгому противопоказанию: даптомицин не должен использоваться для лечения пневмонии любой этиологии.

5.4 Даптомицин против ванкомицина: сравнительная эффективность

Систематический обзор и мета-анализ 2024 года от Ye et al. оценили сравнительные исходы применения даптомицина и ванкомицина при бактериемии MRSA [18]:

• Общая смертность показала незначимую тенденцию в пользу даптомицина.
• У пациентов, инфицированных штаммами MRSA с ванкомицином MIC >=1 мг/л, даптомицин был связан с 40% снижением вероятности смертности.
• Раннее переключение на даптомицин (в течение 3-5 дней) было связано с 45-55% снижением вероятности смертности от всех причин.
• Даптомицин был связан с 32% снижением вероятности персистирующей бактериемии.

Эти данные подтверждают развивающуюся клиническую практику раннего рассмотрения даптомицина, особенно когда MIC ванкомицина находятся в верхней части диапазона чувствительности.

6. Сводка клинических данных

7. Ограничение при пневмонии: инактивация сурфактантом

Неспособность даптомицина лечить легочные инфекции заслуживает особого внимания, поскольку она представляет собой одно из наиболее клинически значимых фармакологических ограничений любого антибиотика, используемого в настоящее время [10][11].

Механизм. Легочный сурфактант — это сложная смесь фосфолипидов (около 90%) и белков (около 10%), которая выстилает альвеолярный эпителий и снижает поверхностное натяжение. Преобладающим фосфолипидом является дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC). Деканоильный липидный хвост даптомицина обладает высоким сродством к гидрофобным ацильным цепям фосфолипидов сурфактанта. Когда даптомицин достигает альвеолярного пространства, он секвестрируется сурфактантом таким образом, что препятствует его взаимодействию с бактериальными мембранами [11].

Клиническое следствие. Этот секвестр практически полный при физиологических концентрациях сурфактанта, что делает даптомицин терапевтически неактивным в легочной паренхиме независимо от чувствительности возбудителя in vitro. Клиницисты должны осознавать, что даже когда легочная инфекция вызвана чувствительным к даптомицину организмом (например, пневмония MRSA), даптомицин не достигнет адекватной активности в очаге инфекции.

Исключение. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что даптомицин может сохранять активность при гематогенном распространении в легкие (например, септические легочные эмболии при эндокардите правой стороны), где препарат достигает инфицированной ткани через кровоток, а не через дыхательные пути. Однако это различие требует тщательного клинического суждения.

8. Механизмы резистентности

Резистентность к даптомицину, хотя и остается относительно редкой, была задокументирована как у стафилококков, так и у энтерококков и обычно возникает во время длительной терапии [12][13][14]. Основные механизмы включают модификации состава мембраны, которые снижают связывание и встраивание даптомицина:

8.1 Модификация заряда мембраны, опосредованная MprF

Множественный фактор резистентности к пептидам (MprF) является наиболее хорошо изученным фактором резистентности [12][14][22]:

• MprF катализирует перенос лизина (или аланина) на фосфатидилглицерин, генерируя лизил-фосфатидилглицерин (Lys-PG) или аланил-PG.
• Lys-PG является катионным фосфолипидом, который при транслокации во внешний липидный слой мембраны снижает чистый отрицательный заряд поверхности мембраны.
• Это снижение заряда уменьшает электростатическое притяжение к комплексу Ca2+-даптомицин.
• Мутации с приобретением функции в mprF увеличивают продукцию Lys-PG и/или ускоряют его транслокацию во внешний слой.

8.2 Снижение синтеза фосфатидилглицерина

Мутации в pgsA (синтаза фосфатидилглицерина) снижают общее содержание PG в мембране [12]:

• Поскольку PG необходим для встраивания даптомицина в мембрану, снижение PG напрямую нарушает способность даптомицина взаимодействовать с его мембранной мишенью.
• Мутации pgsA также увеличивают текучесть мембраны и утолщение клеточной стенки, создавая дополнительные барьеры для действия антибиотика.

8.3 Изменения кардиолипиновой синтазы

Мутации в cls2 (кардиолипиновая синтаза) способствуют превращению PG в кардиолипин, эффективно истощая пул PG, необходимый для встраивания даптомицина [12][13].

8.4 Двухкомпонентные регуляторные системы

Мутации в двухкомпонентной системе YycFG (WalKR) и в субъединицах РНК-полимеразы (RpoB, RpoC) были идентифицированы в изолятах, нечувствительных к даптомицину, хотя точные механизмы, по которым эти мутации влияют на чувствительность, менее четко определены [12][14].

8.5 Резистентность энтерококков

У энтерококков резистентность к даптомицину включает различные пути, в том числе перераспределение микродоменов кардиолипина от септы клеточного деления (основного места атаки даптомицина), эффективно отвлекая антибиотик от его функциональной мишени. Arias et al. (2011) определили генетическую основу резистентности к даптомицину in vivo у энтерококков в знаковом исследовании NEJM [13].

9. Синергия с бета-лактамными антибиотиками

Комбинация даптомицина с бета-лактамными антибиотиками стала одной из наиболее важных стратегий лечения трудно поддающихся лечению инфекций MRSA, несмотря на то, что MRSA по своей природе резистентны к бета-лактамам [15][16][17].

9.1 Механизм синергии

"Эффект качелей" лежит в основе синергии даптомицина и бета-лактамов [15]:

• Бета-лактамы связываются с пенициллин-связывающими белками (PBP), изменяя архитектуру клеточной стенки и косвенно увеличивая отрицательный заряд клеточной мембраны.
• Это увеличенное отрицательное значение усиливает связывание даптомицина и встраивание в мембрану, частично обращая вспять механизмы резистентности, зависящие от снижения заряда.
• Бета-лактамы также усиливают врожденный иммунный клиренс, выставляя эпитопы клеточной стенки, распознаваемые комплементом и фагоцитарными клетками.
• Примечательно, что эта синергия возникает даже тогда, когда изолят MRSA "резистентен" к бета-лактаму при стандартном тестировании чувствительности.

9.2 Клинические данные

Jorgensen et al. (2020) провели ретроспективное когортное исследование бактериемии MRSA и обнаружили, что комбинация даптомицина с бета-лактамом была связана со значительно сниженными шансами на комплексную клиническую неудачу (смертность в течение 60 дней и/или рецидив) по сравнению с монотерапией даптомицином, с скорректированным отношением шансов 0,386 [16].

Holland et al. (2020, исследование CAMERA2) провели рандомизированное клиническое исследование 352 пациентов с бактериемией MRSA, получавших ванкомицин или даптомицин с бета-лактамом, активным против стафилококков, или без него [17]. Первичная комбинированная конечная точка не достигла статистической значимости, хотя продолжительность бактериемии была короче в группе комбинации. Исследование было ограничено досрочным прекращением из-за острого повреждения почек в подгруппе ванкомицина плюс флюклоксациллин.

9.3 Предпочтительные бета-лактамные партнеры

Цефтаролин считается оптимальным бета-лактамным партнером для комбинированной терапии даптомицином благодаря его уникальной способности связываться с PBP2a с в 128 раз большей аффинностью, чем другие бета-лактамы [15]. Это связывание напрямую нарушает механизм резистентности MRSA, одновременно усиливая активность даптомицина. Другие бета-лактамы, используемые в комбинации, включают нафциллин, цефазолин и меропенем.

10. Дозирование в исследованиях и клинической практике

Дозирование даптомицина значительно эволюционировало с момента первоначального одобрения, с явной тенденцией к увеличению доз для серьезных и резистентных инфекций.

10.1 Дозирование, одобренное FDA

| Показание | Доза | Частота | |-----------|------|-----------| | Осложненные инфекции кожи и мягких тканей | 4 мг/кг внутривенно | Один раз в сутки в течение 7-14 дней | | Бактериемия S. aureus / эндокардит правой стороны | 6 мг/кг внутривенно | Один раз в сутки в течение 2-6 недель |

10.2 Дозирование вне зарегистрированных показаний (off-label)

Текущие экспертные рекомендации и институциональные протоколы часто используют дозы выше рекомендованных FDA:

• Рекомендации IDSA по MRSA (2011): Рекомендуют 8-10 мг/кг/сутки при персистирующей бактериемии MRSA или неэффективности ванкомицина [21].
• Рекомендации AHA по эндокардиту: Предлагают 8-12 мг/кг/сутки при эндокардите MRSA левой стороны и энтерококковом эндокардите с резистентностью.
• Инфекции VRE: Пороговое значение CLSI, чувствительное при дозозависимости (SDD) <=4 мг/л, рекомендует 8-12 мг/кг/сутки, отражая более высокие MIC энтерококков по сравнению со стафилококками [19].

Benvenuto et al. (2006) продемонстрировали, что однократные дозы до 12 мг/кг хорошо переносились здоровыми добровольцами, с сохранением линейной фармакокинетики в диапазоне доз [24]. Kullar et al. (2011) подтвердили безопасность и эффективность высокодозного даптомицина (>=8 мг/кг) в многоцентровом ретроспективном исследовании 250 пациентов, с 85,9% клинического успеха при инфекционном эндокардите [20].

10.3 Коррекция дозы при почечной недостаточности

Даптомицин в основном выводится почками (78% в неизмененном виде с мочой). Для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, включая тех, кто получает гемодиализ или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, интервал дозирования следует продлить до каждых 48 часов [23].

10.4 Фармакокинетические параметры

| Параметр | Значение | |-----------|-------| | Период полувыведения | 8-9 часов | | Связывание с белками | 90-93% (не зависит от концентрации) | | Vd | 0,1 л/кг | | Выведение | 78% почечное (неизмененное), 5,7% с калом | | Время достижения равновесной концентрации | ~3 дня при ежедневном дозировании | | PK поведение | Линейное в диапазоне 4-12 мг/кг |

11. Безопасность и побочные эффекты

11.1 Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) и миопатия

Токсичность для скелетных мышц является характерным побочным эффектом даптомицина, отражающим взаимодействие между даптомицином и мембранами миоцитов [3][20][24]:

• Частота: Повышение КФК встречается у 2-14% пациентов, в зависимости от дозы и продолжительности.
• Механизм: Даптомицин взаимодействует с мембранами клеток скелетных мышц аналогично его активности в отношении бактериальных мембран, хотя и с гораздо меньшей аффинностью.
• Факторы риска: Почечная недостаточность (приводящая к накоплению препарата), одновременное применение статинов, более высокие дозы и длительная терапия.
• Пороговое значение минимальной концентрации: Повышение КФК связано с минимальными концентрациями >=24,3 мг/л.
• Мониторинг: Рекомендуется еженедельный мониторинг КФК; более частый мониторинг у пациентов с почечной недостаточностью или получающих статины.
• Лечение: Прекратить применение даптомицина, если КФК превышает 10-кратный верхний предел нормы или если развивается симптоматическая миопатия; КФК обычно нормализуется в течение нескольких дней после отмены.

Переход от двукратного к однократному суточному дозированию — ключевое понимание, которое позволило Cubist Pharmaceuticals спасти даптомицин от клинического забвения — был специально разработан для обеспечения интервалов без препарата, позволяющих восстановиться мембранам скелетных мышц [3].

11.2 Эозинофильная пневмония

Эозинофильная пневмония, индуцированная даптомицином (DIEP), является редким, но серьезным побочным эффектом [25]:

• Частота: Оценивается примерно в 2%, с более высокими показателями у пациентов, получавших лечение по поводу инфекций костей и суставов.
• Механизм: Даптомицин связывается с легочным сурфактантом, что приводит к его накоплению на альвеолярном эпителии и повреждению тканей, активирующему эозинофильные хемоаттрактанты (эотаксин, IL-5, серотонин).
• Проявления: Лихорадка, одышка, новые легочные инфильтраты и периферическая эозинофилия, обычно в течение 2-4 недель после начала терапии.
• Диагностика: Бронхоальвеолярный лаваж с >=25% эозинофилов; исключение инфекции.
• Лечение: Отмена даптомицина и, в тяжелых случаях, системные кортикостероиды; большинство пациентов быстро выздоравливают после отмены препарата.

11.3 Другие побочные эффекты

• Желудочно-кишечные: Тошнота, рвота, диарея, запор (2-6%)
• Печеночные: Транзиторное повышение печеночных трансаминаз (редко)
• Периферическая нейропатия: Редко; рекомендуется мониторинг.
• Почечные: Менее нефротоксичен, чем ванкомицин; исследование Fowler 2006 показало значительно меньшую почечную дисфункцию (11,0% против 26,3%) [9].

12. История открытия и разработки

• Начало 1980-х годов: Исследователи из Eli Lilly and Company выделяют комплекс кислых липопептидных антибиотиков A21978C из Streptomyces roseosporus, почвенного организма, предположительно культивированного из образца, собранного на горе Арарат [1][3].
• 1985-1986: Даптомицин (обозначенный как LY146032) выбран в качестве ведущего соединения из комплекса A21978C на основе его оптимального баланса противомикробной активности и переносимости [1].
• Конец 1980-х годов: В Eli Lilly начинаются клинические испытания Фазы I и Фазы II с использованием режима дозирования дважды в сутки.
• Начало 1990-х годов: Eli Lilly прекращает разработку из-за токсичности для скелетных мышц (повышение КФК и миопатия), наблюдаемой при режиме дозирования дважды в сутки [3].
• 1997 год: Cubist Pharmaceuticals (основанная Фрэнсисом Талли, доктором медицины) приобретает лицензию на даптомицин у Eli Lilly и начинает возобновленную программу разработки, основанную на гипотезе, что однократное суточное дозирование сохранит эффективность, позволяя при этом восстановиться мембранам мышц в период минимальной концентрации [3].
• 2003 год (март): Dvorchik et al. публикуют фармакокинетические данные, подтверждающие безопасность однократных суточных возрастающих доз у здоровых добровольцев [23].
• 2003 год (сентябрь): FDA одобряет Cubicin для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей в дозе 4 мг/кг внутривенно один раз в сутки — первый новый класс антибиотиков, одобренный за десятилетия [8].
• 2004 год: Arbeit et al. публикуют данные ключевого исследования Фазы III по cSSSI [8].
• 2005 год: Silverman et al. характеризуют механизм инактивации сурфактантом, объясняя неудачу исследования CAP [11].
• 2006 год: Fowler et al. публикуют исследование бактериемии/эндокардита в NEJM; FDA предоставляет дополнительное одобрение для лечения бактериемии S. aureus и эндокардита правой стороны в дозе 6 мг/кг [9].
• 2008 год: Pertel et al. публикуют результаты негативного исследования CAP [10].
• 2011 год: Рекомендации IDSA по MRSA включают даптомицин в качестве первой линии альтернативы ванкомицину с рекомендациями по более высоким дозам (8-10 мг/кг) в определенных сценариях [21].
• 2014 год (декабрь): Merck & Co. приобретает Cubist Pharmaceuticals примерно за 9,5 миллиардов долларов.
• 2016 год: Одобрен первый дженерический даптомицин (Teva Pharmaceuticals); патентная защита Cubicin подорвана аннулированием судом четырех из пяти патентов.

13. Сравнение с ванкомицином

Даптомицин и ванкомицин являются двумя основными препаратами для лечения серьезных инфекций MRSA. Их ключевые различия влияют на принятие терапевтических решений:

| Характеристика | Даптомицин | Ванкомицин | |-----------|-----------|------------| | Механизм | Деполяризация мембраны + нарушение клеточной стенки | Ингибирование синтеза клеточной стенки (связывание D-Ala-D-Ala) | | Бактерицидная активность | Быстрая, зависимая от концентрации | Медленная, зависимая от времени | | Активность против MRSA | Да | Да | | Активность против VRE | Да (высокие дозы) | Нет (VanA) или переменная (VanB) | | Применение при пневмонии | Противопоказан (инактивация сурфактантом) | Активен при пневмонии | | Нефротоксичность | Ниже (11% против 26% в исследовании Fowler) | Выше, особенно при минимальных концентрациях >15-20 мг/л | | Мониторинг | Еженедельный КФК | Минимальные концентрации (дозирование по AUC/MIC) | | Частота дозирования | Один раз в сутки | Обычно каждые 8-12 часов | | Ключевой побочный эффект | Повышение КФК / миопатия | Нефротоксичность, синдром красного человека | | Пероральная биодоступность | Отсутствует (только внутривенно) | Отсутствует для системного применения (только внутривенно) |

Мета-аналитические данные свидетельствуют о том, что даптомицин может быть превосходить ванкомицин при бактериемии MRSA, когда MIC ванкомицина составляет >=1 мг/л, с 40% снижением смертности и более быстрым клиренсом бактериемии при переключении в течение 3-5 дней [18]. Для изолятов с низкими MIC ванкомицина (<1 мг/л) исходы, как правило, сопоставимы.

14. Текущие клинические рекомендации

Рекомендации IDSA по MRSA 2011 года [21] содержат следующие рекомендации по даптомицину:

• Бактериемия (неосложненная): Даптомицин 6 мг/кг внутривенно один раз в сутки в течение как минимум 2 недель (альтернатива ванкомицину).
• Бактериемия (осложненная) / эндокардит: Даптомицин 6 мг/кг внутривенно один раз в сутки в течение 4-6 недель.
• Персистирующая бактериемия или неэффективность ванкомицина: Высокодозный даптомицин 8-10 мг/кг внутривенно один раз в сутки с рассмотрением комбинированной терапии с бета-лактамом.
• Инфекции костей и суставов: Даптомицин 6 мг/кг внутривенно один раз в сутки в качестве альтернативы.
• Пневмония: Не использовать даптомицин.

Экспертный консенсус и последующие данные наблюдений сместили клиническую практику в сторону более высоких эмпирических доз (8-12 мг/кг) для эндоваскулярных инфекций, бактериемии VRE и глубоких осложненных инфекций, хотя проспективные рандомизированные данные, подтверждающие конкретные высокодозные режимы, остаются ограниченными.

15. Фармакокинетика

15.1 Абсорбция и распределение

Даптомицин вводится исключительно путем внутривенного введения (в течение 30 минут для доз до 6 мг/кг или в течение 2 минут в виде внутривенной инъекции для того же диапазона) из-за незначительной пероральной биодоступности. Фармакокинетика линейна и пропорциональна дозе в изученном диапазоне 4-12 мг/кг у здоровых добровольцев [23][24].

После однократной внутривенной дозы 4 мг/кг пиковая концентрация в плазме (Cmax) составляет приблизительно 57,8 мг/л; при дозе 6 мг/кг Cmax достигает приблизительно 93,9 мг/л; при дозе 8 мг/кг — приблизительно 123 мг/л; а при дозе 12 мг/кг — приблизительно 183 мг/л [23][24]. Равновесные концентрации достигаются к 3-му дню при однократном суточном дозировании, с накоплением примерно на 15% по сравнению с однократными дозами [23].

Объем распределения (Vd) составляет приблизительно 0,1 л/кг, что указывает на то, что даптомицин в основном ограничен внутрисосудистым и внеклеточным жидкостными компартментами с ограниченным проникновением в ткани. Этот небольшой Vd согласуется с высокой степенью связывания с белками (90-93%) и отражает большой размер молекулы (1620 Да) и ее зарядные характеристики [23][24].

Связывание с белками составляет приблизительно 90-93% в клинически релевантном диапазоне концентраций и не зависит от концентрации (не насыщается при терапевтических уровнях). У пациентов с умеренным нарушением функции печени связывание с белками существенно не изменяется. Следует отметить, что высокое связывание с белками означает, что только приблизительно 7-10% общего препарата является свободным (несвязанным) и фармакологически активным, что важно при интерпретации данных минимальной ингибирующей концентрации (MIC).

15.2 Метаболизм и выведение

Даптомицин подвергается минимальному метаболизму в печени. Не выявлено значительного участия цитохрома P450, и в плазме или моче не обнаружено активных метаболитов. Основной путь выведения — почечное выведение неизмененного препарата, что составляет примерно 78% введенной дозы, выводимой с мочой в течение 24 часов. Дополнительно 5,7% выводится с калом [23].

Терминальный период полувыведения составляет приблизительно 8-9 часов у здоровых взрослых с нормальной функцией почек, что поддерживает однократное суточное дозирование. Общий клиренс организма составляет приблизительно 7-9 мл/ч/кг. Относительно длительный период полувыведения по сравнению со многими пептидными препаратами объясняется высоким связыванием с белками, которое создает большой связанный резервуар, медленно высвобождающий свободный препарат для почечной фильтрации [23].

Почечная недостаточность значительно влияет на клиренс даптомицина. У пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) 30-70 мл/мин AUC увеличивается примерно на 30-50%. У пациентов с CrCl ниже 30 мл/мин (включая пациентов на гемодиализе) AUC увеличивается примерно в 2 раза, что требует продления интервала дозирования до каждых 48 часов. Даптомицин примерно на 15% выводится при гемодиализе в течение 4-часовой сессии и примерно на 11% при CAPD в течение 48 часов. Дозирование следует планировать после сеансов гемодиализа [23].

15.3 Фармакокинетика в особых группах пациентов

• Печеночная недостаточность (Child-Pugh B): Значительных изменений фармакокинетических параметров нет; коррекция дозы не требуется.
• Ожирение: Даптомицин дозируется по фактической массе тела. У пациентов с морбидным ожирением (ИМТ более 40) наблюдается умеренное увеличение Vd и клиренса, но целевые показатели AUC/MIC обычно достигаются при стандартном дозировании по весу.
• Пожилые (старше 75 лет): Клиренс снижается примерно на 25-35% из-за возрастного снижения функции почек; коррекция дозы осуществляется по CrCl, а не только по возрасту.
• Дети: Ограниченные данные; фармакокинетика существенно отличается от взрослых, с более быстрым клиренсом у детей, что требует более высоких доз по весу (8-12 мг/кг) для достижения сопоставимых экспозиций.

16. Зависимость доза-ответ

16.1 Фармакодинамический индекс и достижение цели

Даптомицин демонстрирует зависящее от концентрации уничтожение с длительным пост-антибиотическим эффектом (PAE) от 1 до 6 часов против стафилококков и энтерококков. Основным фармакодинамическим индексом, который лучше всего коррелирует с эффективностью, является AUC/MIC (площадь под кривой концентрация-время к минимальной ингибирующей концентрации) [23][24].

В моделях животных инфекций целевой показатель свободного препарата AUC0-24/MIC, связанный с бактериостазом, составляет примерно 200-400, тогда как для максимальной бактерицидной активности требуются соотношения, превышающие 600-800. Учитывая, что только 7-10% общего препарата является несвязанным, достижение адекватной экспозиции свободного препарата против организмов с более высокими MIC требует увеличения дозы.

16.2 Увеличение дозы и клинические исходы

Связь между дозой даптомицина и клиническим исходом становится все более четко определенной:

• 4 мг/кг: Одобрено FDA для cSSSI. Обеспечивает адекватный AUC/MIC для организмов с MIC 1 мг/л или ниже. Частота клинического излечения 83% в исследованиях Фазы III [8].
• 6 мг/кг: Одобрено FDA для бактериемии S. aureus и эндокардита правой стороны. Обеспечивает AUC0-24 примерно 494-747 мг*ч/л (общий препарат). Адекватно для большинства MSSA и MRSA с даптомицином MIC 1 мг/л или ниже [9].
• 8-10 мг/кг: Рекомендовано IDSA для персистирующей бактериемии MRSA и неэффективности ванкомицина. Частота клинического успеха примерно 80-86% в ретроспективных исследованиях осложненных инфекций [20][21].
• 10-12 мг/кг: Используется для бактериемии VRE (MIC обычно 2-4 мг/л), эндокардита левой стороны и изолятов, нечувствительных к даптомицину. Haidar et al. сообщили о 89% клинического успеха и 93% микробиологической эрадикации при медианной дозе 8,9 мг/кг для энтерококковых инфекций [19].

16.3 Повышение КФК в зависимости от дозы

Частота повышения КФК (определяемого как более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы) зависит от дозы:

• 4 мг/кг: Примерно 2,8% повышение КФК в клинических испытаниях [8].
• 6 мг/кг: Примерно 6,7% повышение КФК [9].
• 8-10 мг/кг: Примерно 8-14% повышение КФК в ретроспективных исследованиях, хотя повышения были в основном бессимптомными и обратимыми [20].
• 12 мг/кг: В исследованиях здоровых добровольцев повышение КФК встречалось примерно у 12-16% субъектов, все были бессимптомными и обратимыми после отмены [24].

Клинически значимый рабдомиолиз редок при любой дозе при еженедельном мониторинге КФК и своевременной отмене препарата при превышении КФК в 10 раз выше верхнего предела нормы. Риск усугубляется одновременной терапией статинами и почечной недостаточностью (накопление).

17. Сравнительная эффективность

17.1 Даптомицин против ванкомицина при бактериемии MRSA

Сравнительная эффективность даптомицина и ванкомицина — двух основных препаратов для лечения серьезных инфекций MRSA — была оценена в одном ключевом РКИ и нескольких крупных обсервационных исследованиях и мета-анализах:

Ключевое РКИ (Fowler 2006, n=246) [9]:

• Даптомицин 6 мг/кг был не менее эффективен, чем ванкомицин/нафциллин плюс гентамицин, при бактериемии S. aureus и эндокардите правой стороны.
• Клинический успех: 44,2% (даптомицин) против 41,7% (стандарт) в популяции ITT.
• Почечные нежелательные явления: 11,0% (даптомицин) против 26,3% (стандарт), снижение на 58% относительно.
• Продолжительность бактериемии: численно короче при применении даптомицина (3,6 против 4,2 дней, статистически незначимо).
• Микробиологическая неудача: выше при применении даптомицина в дозе 6 мг/кг (текущая практика использует более высокие дозы).

Мета-анализ (Ye et al. 2024) [18]:

• Объединенный анализ обсервационных исследований MRSA BSI.
• Общая смертность: OR 0,74 (95% ДИ 0,56-0,98) в пользу даптомицина.
• При MIC ванкомицина 1 мг/л или выше (методом бульонной микродилюции): OR 0,60 (снижение смертности на 40% при применении даптомицина).
• Раннее переключение на даптомицин (в течение 3-5 дней): OR 0,45-0,55 (снижение смертности на 45-55%).
• Персистирующая бактериемия: на 32% ниже вероятность при применении даптомицина (OR 0,68).
• Смертность в течение 30 дней при VRE BSI (даптомицин против линезолида): сопоставимая, с тенденцией в пользу даптомицина при бактериемии и линезолида при не-бактериемических инфекциях.

17.2 Даптомицин против ванкомицина: сравнение безопасности

| Нежелательное явление | Даптомицин | Ванкомицин | |---------------|-----------|------------| | Нефротоксичность | 8-14% (зависит от дозы) | 15-40% (зависит от минимальной концентрации; дозирование по AUC снижает до 10-22%) | | Повышение КФК (более чем в 5 раз выше ULN) | 3-14% (зависит от дозы) | Неприменимо (не вызывает беспокойства) | | Синдром красного человека | Неприменимо | 5-13% (зависит от скорости инфузии) | | Эозинофильная пневмония | ~2% | Неприменимо | | Лекарственная тромбоцитопения | Редко | 5-8% (вызванная ванкомицином) | | Ототоксичность | Не сообщалось | Редко, но признано | | Необходимость терапевтического лекарственного мониторинга | Мониторинг КФК (еженедельно) | Дозирование по AUC/MIC (несколько уровней) |

17.3 Даптомицин против линезолида при инфекциях VRE

Линезолид является основной альтернативой даптомицину при инфекциях VRE. Ключевые различия:

• Даптомицин бактерициден против VRE; линезолид бактериостатичен.
• При бактериемии VRE даптомицин (8-12 мг/кг) обычно предпочтительнее из-за бактерицидной активности.
• При пневмонии VRE предпочтительнее линезолид (даптомицин инактивируется сурфактантом).
• Побочные эффекты линезолида, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения у 20-30% после 14 дней), ограничивают длительные курсы.
• Повышение КФК, связанное с даптомицином (3-8% при высоких дозах для VRE), обычно менее ограничивает лечение.

17.4 Комбинация на основе даптомицина против монотерапии

Ретроспективное когортное исследование Jorgensen et al. (2020) предоставило наиболее убедительные доказательства комбинированной терапии [16]:

• Даптомицин плюс бета-лактам против монотерапии даптомицином при MRSA BSI.
• Комплексная клиническая неудача (смертность в течение 60 дней и/или рецидив): скорректированное OR 0,386 (95% ДИ 0,174-0,856) в пользу комбинации.
• Продолжительность бактериемии: 3,2 против 4,8 дней (p = 0,02) в пользу комбинации.
• РКИ CAMERA2 (Holland 2020) не достигло статистической значимости, но показало численно более быстрый клиренс бактериемии при комбинированной терапии [17].

18. Улучшенный профиль безопасности

18.1 Количественные показатели нежелательных явлений из клинических испытаний и постмаркетинговых данных

| Нежелательное явление | 4 мг/кг (cSSSI) | 6 мг/кг (BSI/IE) | 8-12 мг/кг (вне зарегистрированных показаний) | |---------------|-----------------|------------------|----------------------| | Повышение КФК (более чем в 5 раз выше ULN) | 2,8% | 6,7% | 8-14% | | Симптоматическая миопатия | 0,2% | 0,4% | ~1% | | Эозинофильная пневмония | ~0,5% | ~2% | ~2-3% | | Диарея | 5,2% | 5,8% | ~6% | | Тошнота | 2,4% | 3,8% | ~4% | | Реакции в месте инъекции | 5,8% | 3,4% | ~3% | | Головная боль | 5,4% | 3,2% | ~3% | | Повышение уровня печеночных трансаминаз | 2,0% | 3,1% | ~3-5% | | Почечная дисфункция | 2,1% | 11,0% | ~10-15% | | Периферическая нейропатия | 0,2% | 0,4% | Редко | | Анафилаксия/гиперчувствительность | Редко (менее 0,1%) | Редко (менее 0,1%) | Редко |

18.2 Лекарственные взаимодействия

Даптомицин имеет благоприятный профиль лекарственных взаимодействий благодаря отсутствию метаболизма цитохромом P450:

• Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы): Наиболее важное клиническое взаимодействие. Одновременное применение статинов может увеличить риск миопатии и повышения КФК. Производитель рекомендует рассмотреть временное прекращение приема статинов во время терапии даптомицином. Если статины продолжаются, рекомендуется более частый мониторинг КФК (каждые 2-3 дня).
• То Pбрамицин: Совместное введение не изменяет фармакокинетику даптомицина, хотя может возникнуть аддитивная нефротоксичность.
• Варфарин: Значительных взаимодействий нет. МНО не изменяется даптомицином.
• Пробенецид: Не влияет на клиренс даптомицина (почечное выведение осуществляется путем клубочковой фильтрации, а не канальцевой секреции).
• Вмешательство в анализ ПТ/МНО: Даптомицин может вызывать ложное повышение ПТ/МНО при измерении некоторыми рекомбинантными реагентами тромбопластина (например, Innovin). Это артефакт in vitro, а не истинное лекарственное взаимодействие.

18.3 Рекомендации по мониторингу

| Параметр | Частота | Пороговое значение действия | |-----------|-----------|-----------------| | КФК | Еженедельно (исходно, затем еженедельно во время терапии) | Прекратить, если превышает 10x ULN или симптоматично | | Функция почек (СК, CrCl) | Каждые 2-3 дня при остром заболевании | Продлить интервал до каждых 48 часов, если CrCl ниже 30 мл/мин | | Печеночные трансаминазы | Исходно и еженедельно | Клиническое суждение | | Количество эозинофилов | При появлении респираторных симптомов | Исследовать на DIEP при повышении с легочными инфильтратами | | Признаки миопатии | При каждом клиническом визите | Прекратить даптомицин при мышечной боли/слабости с повышением КФК |

19. Текущие исследования и будущие направления

Несколько областей активных исследований продолжают развивать роль даптомицина в клинической практике:

• Оптимальные комбинированные режимы: Проспективные рандомизированные исследования, сравнивающие комбинации даптомицина и цефтаролина со стандартными подходами при персистирующей бактериемии MRSA.
• Новые аналоги липопептидов: Полусинтетические производные с улучшенной легочной активностью или измененными профилями резистентности.
• Применение с расширенным спектром: Исследование режимов, включающих даптомицин, для инфекций протезов суставов, инфекций сердечных устройств и других инфекций, связанных с биопленками.
• Оптимизация фармакодинамики: Стратегии дозирования, основанные на популяционной фармакокинетике, для критически больных пациентов, особенно находящихся на заместительной почечной терапии.

20. Связанные пептиды

See also: LL-37 (Cathelicidin), Vancomycin, Polymyxin B, Nisin

21. Ссылки

1. [1] Debono M, Barnhart M, Carrell CB, et al. (1987). A21978C, a complex of new acidic peptide antibiotics: isolation, chemistry, and mass spectral structure elucidation. Journal of Antibiotics. DOI PubMed
2. [2] Baltz RH, Miao V, Wrigley SK. (2005). Natural products to drugs: daptomycin and related lipopeptide antibiotics. Natural Product Reports. DOI PubMed
3. [3] Eisenstein BI, Oleson FB Jr, Baltz RH. (2010). Daptomycin: from the mountain to the clinic, with essential help from Francis Tally, MD. Clinical Infectious Diseases. DOI PubMed
4. [4] Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. (2003). Correlation of daptomycin bactericidal activity and membrane depolarization in Staphylococcus aureus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. DOI PubMed
5. [5] Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FP. (2005). Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious Gram-positive infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. DOI PubMed
6. [6] Muraih JK, Pearson A, Silverman J, Palmer M. (2011). Oligomerization of daptomycin on membranes. Biochimica et Biophysica Acta. DOI PubMed
7. [7] Muller A, Wenzel M, Strahl H, et al. (2016). Daptomycin inhibits cell envelope synthesis by interfering with fluid membrane microdomains. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI PubMed
8. [8] Arbeit RD, Maki D, Tally FP, et al. (2004). The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clinical Infectious Diseases. DOI PubMed
9. [9] Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, et al. (2006). Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
10. [10] Pertel PE, Bernardo P, Fogarty C, et al. (2008). Effects of prior effective therapy on the efficacy of daptomycin and ceftriaxone for the treatment of community-acquired pneumonia. Clinical Infectious Diseases. DOI PubMed
11. [11] Silverman JA, Mortin LI, VanPraagh ADG, Li T, Alder J. (2005). Inhibition of daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clinical impact. Journal of Infectious Diseases. DOI PubMed
12. [12] Tran TT, Munita JM, Arias CA. (2015). Mechanisms of daptomycin resistance in Staphylococcus aureus and enterococci. Annals of the New York Academy of Sciences. DOI PubMed
13. [13] Arias CA, Panesso D, McGrath DM, et al. (2011). Genetic basis for in vivo daptomycin resistance in enterococci. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
14. [14] Friedman L, Alder JD, Silverman JA. (2006). Genetic changes that correlate with reduced susceptibility to daptomycin in Staphylococcus aureus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. DOI PubMed
15. [15] Sakoulas G, Bayer AS, Pogliano J, et al. (2012). Ampicillin enhances daptomycin- and cationic host defense peptide-mediated killing of ampicillin- and vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. DOI PubMed
16. [16] Jorgensen SCJ, Zasowski EJ, Trinh TD, et al. (2020). Daptomycin plus beta-lactam combination therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections: a retrospective, comparative cohort study. Clinical Infectious Diseases. DOI PubMed
17. [17] Holland TL, Raad I, Boucher HW, et al. (2020). Effect of vancomycin or daptomycin with vs without an antistaphylococcal beta-lactam on mortality, bacteremia, relapse, or treatment failure in patients with MRSA bacteremia: a randomized clinical trial. JAMA. DOI PubMed
18. [18] Ye L, Hu P, Shi J, et al. (2024). Comparative effectiveness of daptomycin versus vancomycin among patients with MRSA bloodstream infections: a systematic literature review and meta-analysis. PLOS ONE. DOI PubMed
19. [19] Haidar G, Philips NJ, Shields RK, et al. (2014). Multicenter study of high-dose daptomycin for treatment of enterococcal infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. DOI PubMed
20. [20] Kullar R, Davis SL, Levine DP, et al. (2011). High-dose daptomycin for treatment of complicated gram-positive infections: a large, multicenter, retrospective study. Pharmacotherapy. DOI PubMed
21. [21] Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. (2011). Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clinical Infectious Diseases. DOI PubMed
22. [22] Ernst CM, Staubitz P, Mishra NN, et al. (2009). The bacterial defensin resistance protein MprF consists of separable domains for lipid lysinylation and antimicrobial peptide repulsion. PLOS Pathogens. DOI PubMed
23. [23] Dvorchik BH, Brazier D, DeBruin MF, Arbeit RD. (2003). Daptomycin pharmacokinetics and safety following administration of escalating doses once daily to healthy subjects. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. DOI PubMed
24. [24] Benvenuto M, Benziger DP, Yankelev S, Vigliani G. (2006). Pharmacokinetics and tolerability of daptomycin at doses up to 12 milligrams per kilogram of body weight once daily in healthy volunteers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. DOI PubMed
25. [25] Kim A, Kuti JL, Nicolau DP. (2012). Review of daptomycin eosinophilic pneumonia. Expert Opinion on Drug Safety. DOI PubMed