1. Обзор

Давунетид, также известный как NAP, AL-108 и CP201, представляет собой синтетический октапептид с аминокислотной последовательностью NAPVSIPQ (Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln) и молекулярной массой приблизительно 824,9 Да (C36H60N10O12). Он представляет собой наименьший активный фрагмент Activity-Dependent Neuroprotective Protein (ADNP), крупного существенного белка, вовлеченного в формирование мозга, выживание нейронов и когнитивные функции. Давунетид проявляет нейропротекторную активность в фемтомолярных концентрациях in vitro, что делает его одним из самых мощных нейропептидов, идентифицированных на сегодняшний день [1][2][3].

Пептид был открыт профессором Иланой Гозес и ее коллегами на медицинском факультете Саклера Тель-Авивского университета в конце 1990-х годов, в результате многолетних исследований нейропротекции, опосредованной вазоактивным интестинальным пептидом (VIP). Гозес и Дуглас Бреннеман из NIH обнаружили, что VIP стимулирует глиальные клетки высвобождать нейропротекторные факторы, включая ADNP, а затем выделили восьмиаминокислотную последовательность NAP как минимальный пептид, ответственный за защитную активность ADNP [1][2][5].

Первоначально давунетид был разработан для клинического применения компанией Allon Therapeutics (Ванкувер, Канада) под обозначениями AL-108 (интраназальная форма) и AL-208 (внутривенная форма). Allon продвинула соединение через Фазу 2 испытаний при амнестическом легком когнитивном нарушении, когнитивных дефицитах, связанных со шизофренией, и снижении когнитивных функций после операции на сердце, прежде чем ключевое испытание Фазы 2/3 при прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП) не достигло первичных конечных точек [9]. Allon стала неплатежеспособной и была приобретена Paladin Labs в 2013 году. Совсем недавно Coronis Neurosciences получила лицензию на давунетид (как CP201) от Ramot при Тель-Авивском университете и получила от FDA статус препарата-сироты для синдрома ADNP (синдром Хелсмурта-Ван Дер Аа), редкого нейроразвития, вызванного мутациями в гене ADNP [14]. ExoNavis, основанная в 2021 году, начала Фазу 3 испытаний у детей с мутациями ADNP.

Молекулярная масса

~824,9 Да (свободное основание)

Последовательность

NAPVSIPQ (Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln, 8 аминокислот)

Химическая формула

C36H60N10O12

CAS Number

211439-12-2

Родительский белок

ADNP (активность-зависимый нейропротекторный белок)

Первичная мишень

Микротрубочки / эндовые белки EB1 и EB3 / взаимодействия домена SH3

Изученные пути введения

Интраназальный (основной), внутривенный (AL-208)

Разработчик(и)

Allon Therapeutics (оригинальный); Coronis Neurosciences / ExoNavis (текущий)

Статус FDA

Не одобрен; статус препарата-сироты и редкого педиатрического заболевания для синдрома ADNP

2. Механизм действия

Давунетид оказывает свое нейропротекторное действие посредством конвергентного механизма, сосредоточенного на стабилизации микротрубочек, регуляции тау-белка и модуляции внутриклеточной сигнализации.

Взаимодействие с микротрубочками и белками, связывающимися с концами

Основной механизм включает мотив SIP (Ser-Ile-Pro) в последовательности NAPVSIPQ, который служит сайтом взаимодействия с белками, связывающимися с концами микротрубочек (мотив SxIP). Через этот мотив давунетид напрямую связывается с белками EB1 и EB3, которые являются критическими регуляторами динамики микротрубочек на растущем плюс-конце. Это связывание усиливает образование комплекса ADNP-EB1/EB3 и способствует полимеризации микротрубочек, их стабильности и динамическому обороту [6][7][12].

Стабилизируя микротрубочки, давунетид защищает от ряда патологических каскадов: нарушения аксонального транспорта, аберрантного формирования дендритных шипиков и нарушенного внутриклеточного транспорта — все это процессы, которые нарушены при нейродегенеративных и нейроразвитиях [7][22].

Стабилизация тау-микротрубочек

Давунетид усиливает взаимодействие между тау-белком и микротрубочками, противодействуя гиперфосфорилированию тау — патологической модификации, которая вызывает диссоциацию тау от микротрубочек и агрегацию в нейрофибриллярные клубки. Критически важно, что взаимодействие NAP с тубулином требует функциональных сайтов связывания тау-микротрубочек, подтверждая, что взаимодействие тау-микротрубочек необходимо для активности NAP [11][22].

Ключевое открытие, объясняющее дифференциальную клиническую эффективность давунетида, появилось в 2019 году: NAP предпочтительно взаимодействует с 3-повторным тау (Tau3R), а не с 4-повторным тау (Tau4R). Аффинная хроматография продемонстрировала более сильное связывание NAP-Tau3R, а восстановление флуоресценции после фотообесцвечивания показало, что NAP увеличивает рекрутирование Tau3R к микротрубочкам при интоксикации цинком более эффективно, чем Tau4R. Эта селективность обеспечивает молекулярное объяснение того, почему давунетид показал сигналы эффективности при болезни Альцгеймера (смешанная тауопатия 3R/4R), но не при ПНП (преимущественно тауопатия 4R) [11].

Взаимодействия с SH3 доменом

Последовательность NAPVSIP была идентифицирована как сайт ассоциации лиганда с доменом Src homology 3 (SH3). SH3 домены являются повсеместными модулями белок-белковых взаимодействий, которые регулируют организацию цитоскелета, передачу сигналов и мембранный транспорт. Через SH3 взаимодействия давунетид модулирует сигнальные пути, контролирующие динамику цитоскелета, и участвует в более широких сетях белок-белковых ассоциаций, имеющих отношение как к функции нейронов, так и к иммунной регуляции [12].

Проникновение в ядро и плейотропные эффекты

Недавние исследования показали, что давунетид не только быстро распределяется по цитоплазме, но и проникает в клеточные ядра, где он может влиять на регуляцию генов и ремоделирование хроматина. Этот доступ к ядру помогает объяснить плейотропные эффекты пептида, которые выходят за рамки стабилизации цитоскелета, включая модуляцию аутофагии, циркадной ритмичности и активности транскрипционных факторов [12][20].

Механизм клеточного входа

Давунетид проникает в клетки посредством эндоцитоза, ассоциированного с динамином, процесса, зависимого от клатрина. Этот механизм входа важен для понимания биодоступности и распределения тканей после интраназального или внутривенного введения [13].

3. История открытия и разработки

Академическое открытие (1990-е – 2000-е годы)

Путь к давунетиду начался с наблюдения, что вазоактивный интестинальный пептид (VIP) защищает нейроны от различных повреждений, стимулируя глиальные клетки высвобождать нейропротекторные факторы. В середине 1990-х Илана Гозес (Тель-Авивский университет) и Дуглас Бреннеман (NIH) установили, что астроциты высвобождают специфические защитные белки в ответ на стимуляцию VIP [1][5].

В 1999 году Гозес и ее коллеги сообщили о полной последовательности нового белка, содержащего пептидный домен с нейропротекторной активностью фемтомолярного диапазона. Этот белок был назван Activity-Dependent Neuroprotective Protein (ADNP), поскольку его экспрессия регулируется нейронной активностью и сигнализацией VIP/PACAP. Восьмиаминокислотный пептид NAPVSIPQ был идентифицирован как наименьший фрагмент, сохраняющий полную нейропротекторную активность — активный в концентрациях до 10^-15 М в культурах нейронов [2][3].

Последующая характеристика показала, что ADNP необходим для формирования мозга: гомозиготный нокаут ADNP у мышей является эмбрионально летальным, в то время как гетерозиготный нокаут вызывает когнитивные дефициты и тау-патологию. Эти результаты позиционировали ADNP и его активный фрагмент NAP как фундаментальное биологическое открытие и терапевтический кандидат [7][21].

Клиническая разработка компанией Allon Therapeutics (2004-2013)

Allon Therapeutics, основанная в Ванкувере, Канада, получила лицензию на интеллектуальную собственность от Тель-Авивского университета и разработала давунетид для клинического применения. Компания создала две формы выпуска:

• AL-108: Интраназальная форма с использованием дозированного назального спрея, доставляющего водный раствор ацетата давунетида.
• AL-208: Внутривенная форма для острой периоперационной нейропротекции.

Allon провела испытания Фазы 2 по трем показаниям: амнестическое легкое когнитивное нарушение (предшественник болезни Альцгеймера), когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, и снижение когнитивных функций после операции на сердце. Компания получила разрешение Европейского патентного ведомства на давунетид как средство для лечения болезни Альцгеймера. Однако после неудачи ключевого испытания при ПНП в 2014 году Allon стала неплатежеспособной и была приобретена Paladin Labs [9][23].

Текущая разработка для синдрома ADNP (2020-настоящее время)

Открытие в 2014 году того, что de novo мутации в гене ADNP вызывают узнаваемый нейроразвития (синдром ADNP, также называемый синдромом Хелсмурта-Ван Дер Аа), открыло новое терапевтическое направление. Синдром ADNP проявляется интеллектуальной недостаточностью, признаками расстройств аутистического спектра, задержкой развития и характерными чертами лица [14][16].

Coronis Neurosciences получила лицензию на давунетид (как CP201) от Ramot при Тель-Авивском университете и получила от FDA статус препарата-сироты и статус редкого педиатрического заболевания, а также статус препарата-сироты от EMA для лечения синдрома ADNP. ExoNavis, основанная в 2021 году, продвинула CP201 к испытаниям Фазы 3 у детей с мутациями ADNP, начав в конце 2024 года набор около 97 педиатрических участников [14][15].

4. Исследованные применения

Амнестическое легкое когнитивное нарушение (продромальная болезнь Альцгеймера)

Уровень доказательности: клиническое испытание Фазы 2a

Первое исследование эффективности у людей было двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием Фазы 2a с участием 144 человек с амнестическим легким когнитивным нарушением, разделенных на восемь групп лечения, получавших плацебо, 5 мг давунетида один раз в день или 15 мг давунетида два раза в день интраназально в течение 12 недель с последующим наблюдением в течение 16 недель [10].

В исследовании сообщалось об улучшении кратковременной и рабочей памяти. Переанализ 2024 года, включающий конечные точки, стратифицированные по полу, выявил значимые половозависимые эффекты: мужчины продемонстрировали дозозависимое улучшение когнитивных функций при отсроченном визуальном сопоставлении с образцом, в то время как женщины показали эффект плацебо при низкой дозе с последующим значительным улучшением при высокой дозе давунетида при выполнении тестов на запоминание цифр (семантическая рабочая память и внимание) [18].

Эти результаты согласуются с предпочтительным взаимодействием давунетида с 3-повторным тау, поскольку болезнь Альцгеймера включает смешанную тауопатию 3R/4R, в которой задействован механизм NAP [11].

Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП)

Уровень доказательности: клиническое испытание Фазы 2/3 (отрицательный первичный исход)

Крупнейшее испытание давунетида было двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием Фазы 2/3, проведенным в 48 центрах в Австралии, Канаде, Франции, Германии, Великобритании и США. Всего 313 пациентов с вероятным или возможным ПНП были рандомизированы для получения давунетида 30 мг интраназально два раза в день или плацебо в течение 52 недель [9].

Исследование не продемонстрировало эффективности ни по одной из первичных конечных точек: изменение от исходного уровня по шкале оценки ПНП (PSPRS; медиана 11,8 в обеих группах, P=0,41) и шкале повседневной активности Шваба и Англии (SEADL; -0,20 в обеих группах, P=0,92). Вторичные конечные точки, включая оценку общего клинического впечатления об изменении и данные МРТ головного мозга, также были отрицательными. Авторы пришли к выводу, что давунетид не является эффективным средством лечения ПНП в целом [9].

Однако пост-хок анализ 2023 года выявил поразительные половозависимые эффекты. Женщины с ПНП демонстрировали значительно более быстрое прогрессирование заболевания, чем мужчины, начиная с 13-й недели (P=0,01). У женщин давунетид значительно замедлял прогрессирование заболевания по шкале SEADL (P=0,008 на 39-й неделе) и защищал бульбарные и конечностные двигательные области по шкале PSPRS (речь, глотание, мелкая моторика; P=0,01 на 52-й неделе). У женщин, получавших плацебо, расширение желудочков головного мозга сильно коррелировало с исходным объемом желудочков (r=0,74, P=2,36x10^-9), но эта корреляция отсутствовала у женщин, получавших давунетид, что указывает на структурную нейропротекцию [17].

Неудача испытания при ПНП может быть частично объяснена преобладающей патологией 4-повторного тау при ПНП, к которой давунетид проявляет более слабую аффинность по сравнению с изоформами 3-повторного тау, присутствующими при болезни Альцгеймера [11].

Когнитивные нарушения, связанные с шизофренией

Уровень доказательности: клиническое испытание Фазы 2

Многоцентровое, двойное слепое, параллельное исследование Фазы 2 с участием 63 пациентов с шизофренией было рандомизировано для получения давунетида 5 мг, 30 мг или плацебо интраназально в течение 12 недель [8].

Первичная когнитивная конечная точка (MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB) не показала значимых различий между группами лечения (P=0,45), хотя размеры эффекта d=0,34 и d=0,21 в пользу доз 5 мг и 30 мг по сравнению с плацебо. Примечательно, что функциональная способность, измеренная с помощью UCSD Performance-based Skills Assessment (UPSA), показала значимый терапевтический эффект (P=0,048) с большими размерами эффекта d=0,74 и d=0,48 для групп 5 мг и 30 мг соответственно [8].

Суб-исследование нейровизуализации с использованием магнитно-резонансной спектроскопии продемонстрировало связанные с давунетидом изменения уровней N-ацетиласпартата и холина в дорсолатеральной префронтальной коре, что указывает на нейротрофические эффекты в областях мозга, связанных с когнитивным контролем.

Снижение когнитивных функций после операции на сердце

Уровень доказательности: клиническое испытание Фазы 2

Внутривенная форма (AL-208) была протестирована в испытании Фазы 2 с участием 234 пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ). Однократная внутривенная доза 300 мг вводилась периоперационно. Хотя первоначальные результаты не были официально опубликованы, переанализ 2025 года выявил половую специфическую нейропротекцию: мужчины в группе давунетида показали восстановление когнитивных функций до уровня здоровых контролей по тесту Verbal Paired Associates II [19].

Синдром ADNP (синдром Хелсмурта-Ван Дер Аа)

Уровень доказательности: доклинические и ранние клинические (Фаза 3 начата)

Синдром ADNP вызывается de novo мутациями в одной копии гена ADNP, что приводит к потере нормальной функции белка. Доклинические исследования показывают, что давунетид (CP201) частично устраняет дефициты ADNP, включая аномальную динамику микротрубочек, нарушение аксонального транспорта и патологические модификации тау. Давунетид также корректирует изменения микробиоты, связанные с дефицитом ADNP в моделях на животных [14][15].

CP201 имеет статус препарата-сироты и статусы редкого педиатрического заболевания от FDA, а также статус препарата-сироты от EMA. Испытание Фазы 3 было начато в конце 2024 года с набором около 97 детей с подтвержденными мутациями ADNP [14].

5. Сводка клинических данных

6. Дозировка в исследованиях

В следующей таблице приведены дозы, использованные в опубликованных клинических исследованиях. Это не терапевтические рекомендации. Давунетид не одобрен для использования человеком ни в одной юрисдикции.

7. Безопасность и побочные эффекты

Давунетид продемонстрировал в целом благоприятный профиль безопасности во всех проведенных на сегодняшний день клинических испытаниях. Обе интраназальные и внутривенные формы хорошо переносились.

Данные по безопасности испытания Фазы 2/3 при ПНП (наибольший набор данных, n=313):

• Давунетид был безопасен и хорошо переносился, большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести и равномерно распределены между группами лечения [9].
• Большее количество участников в группе давунетида (n=21) по сравнению с плацебо (n=12) прекратили участие из-за нежелательных явлений, в основном связанных с местным раздражением носа (эпистаксис и заложенность носа) [9].
• Значимых различий в серьезных нежелательных явлениях между группами не выявлено.
• Уровень завершения составил 77% (241/313), что типично для 52-недельного исследования прогрессирующего неврологического заболевания.

Распространенные нежелательные явления в ходе исследований:

• Заложенность носа и раздражение (специфично для интраназального пути)
• Эпистаксис (носовые кровотечения, специфично для интраназального пути)
• Головная боль
• Инфекция верхних дыхательных путей

Общие наблюдения по безопасности:

• На всех протестированных дозах (от 5 мг до 30 мг интраназально; 300 мг внутривенно) не было выявлено дозолимитирующих токсичностей.
• Не сообщалось о клинически значимых лабораторных отклонениях, изменениях на электрокардиограмме или изменениях жизненно важных показателей.
• Не зафиксировано опасений по поводу иммуногенности.
• Биодоступность в мозге подтверждена после интраназального и внутривенного введения с распределением во всех областях мозга [20].

Ограничения и неизвестные факторы:

• Долгосрочная безопасность за пределами 52 недель не оценивалась.
• Безопасность у педиатрических популяций оценивается в текущем испытании Фазы 3 при синдроме ADNP.
• Данные о репродуктивной и развивающей токсичности у людей отсутствуют.
• Исследования лекарственных взаимодействий формально не проводились.
• Общее количество пациентов, подвергшихся воздействию во всех исследованиях (приблизительно 500-600), ограничивает выявление редких нежелательных явлений.

8. Сравнение с другими методами лечения, направленными на тау

Давунетид относится к более широкому классу терапевтических стратегий, направленных на тау, которые в основном испытывали трудности с демонстрацией клинической эффективности при нейродегенеративных тауопатиях.

Стабилизаторы микротрубочек:

• Эпотилон D (BMS-241027): Низкомолекулярный стабилизатор микротрубочек, показавший доклиническую эффективность у трансгенных мышей с тау, но был приостановлен после Фазы 1 без опубликованных результатов.
• TPI-287 (Абеотаксан): Стабилизатор микротрубочек на основе таксанов, вводимый внутривенно, протестированный при ПНП, КБД и БА; проникновение в мозг не удалось подтвердить, так как препарат не обнаруживался в ЦСЖ через неделю после инфузии.

Ингибиторы агрегации тау:

• LMTX (производное метилтиониния/метиленового синего): Завершил Фазу 3 испытаний при болезни Альцгеймера со смешанными результатами.

Ингибиторы GSK-3-бета:

• Тидеглусиб: Снижал фосфорилирование тау в доклинических исследованиях, но не показал значительной клинической пользы в испытании Фазы 2 при болезни Альцгеймера, хотя и был безопасен.

Давунетид отличается от этих подходов своим интраназальным введением (избегая внутривенного введения), двойным механизмом, воздействующим как на тау, так и на белки, связывающиеся с концами микротрубочек, и предпочтительным взаимодействием с изоформами 3-повторного тау. Последовательное обнаружение половозависимой эффективности в нескольких испытаниях давунетида также уникально среди тау-терапий и может иметь важное значение для будущих испытаний в этой области [11][17][18][19].

9. Фармакокинетика

Фармакокинетика давунетида определяется его интраназальными и внутривенными формами, причем интраназальный путь является основным методом клинической доставки [9][10][20].

Интраназальная биодоступность и проникновение в мозг. Давунетид был специально разработан для интраназального введения с целью использования пути "нос-мозг", который обходит гематоэнцефалический барьер посредством прямого транспорта по обонятельным и тройничным нервам [20]. После интраназального введения с помощью дозированного назального спрея (два вдоха по 0,1 мл в каждую ноздрю) давунетид достигает ткани мозга в терапевтически значимых концентрациях. Интраназальный путь обеспечивает ряд преимуществ для нейропротекторного пептида: избежание деградации в желудочно-кишечном тракте, обход печеночного метаболизма первого прохождения и прямой доступ к мишеням ЦНС. Биодоступность в мозге после интраназального введения подтверждена с распределением во всех областях мозга [20].

Плазменная фармакокинетика. Будучи небольшим октапептидом (приблизительно 825 Да), давунетид имеет короткий период полувыведения из плазмы, что соответствует быстрой протеолитической деградации циркулирующими пептидазами. Официальные параметры фармакокинетики у человека (Cmax, Tmax, AUC, клиренс) из клинических испытаний Фазы 2 не были полностью опубликованы. Фемтомолярная активность пептида in vitro предполагает, что очень низких концентраций в мозге может быть достаточно для нейропротекторной активности [2][3].

Внутривенная форма (AL-208). Внутривенная форма была протестирована в испытании Фазы 2 при АКШ в однократной дозе 300 мг [19]. Этот путь обеспечивает 100% биодоступность и немедленное системное распределение, обеспечивая быстрое проникновение в мозг через гематоэнцефалический барьер. Значительно более высокая доза по сравнению с интраназальной (300 мг внутривенно против 30 мг интраназально) отражает необходимость достижения терапевтических концентраций в мозге из системного кровотока, а не через прямой транспорт из носа в мозг.

Клеточное проникновение и распределение. Достигнув целевых клеток, давунетид проникает внутрь посредством эндоцитоза, ассоциированного с динамином (зависимого от клатрина) [13]. Внутриклеточно пептид быстро распределяется по цитоплазме и проникает в клеточные ядра, где он может влиять на регуляцию генов и ремоделирование хроматина [12]. Этот доступ к ядру был продемонстрирован в моделях клеточных культур и помогает объяснить плейотропные эффекты, выходящие за рамки стабилизации цитоскелета.

Проникновение через гематоэнцефалический барьер. Способность интраназального давунетида достигать терапевтически активных концентраций в мозге подтверждается как сигналами клинической эффективности (улучшение памяти при легком когнитивном нарушении, улучшение функциональной способности при шизофрении), так и данными нейровизуализации (изменения метаболитов в дорсолатеральной префронтальной коре по данным МРС в исследовании шизофрении) [8][10]. Прямой путь "нос-мозг" обеспечивает преимущество перед системной доставкой для пептидов, которые имеют ограниченную проницаемость через ГЭБ при обычном трансцеллюлярном или парацеллюлярном транспорте.

Циркадные соображения. Недавние исследования выявили взаимодействие между давунетидом и путями циркадных ритмов, предполагая, что время введения может влиять на фармакодинамические эффекты [20]. Это циркадное измерение фармакологии давунетида является новой областью, которая может повлиять на будущую оптимизацию дозирования.

10. Взаимосвязь "доза-ответ"

Данные о взаимосвязи "доза-ответ" для давунетида охватывают несколько клинических показаний, причем для когнитивных, функциональных и нейропротекторных конечных точек выявляются различные закономерности [8][9][10][18].

Взаимосвязь "доза-ответ" при легком когнитивном нарушении. В испытании Фазы 2a при легком когнитивном нарушении тестировались два уровня дозы: 5 мг один раз в день и 15 мг два раза в день (всего 30 мг в день) интраназально в течение 12 недель [10]. Переанализ 2024 года выявил половозависимые закономерности "доза-ответ": мужчины продемонстрировали дозозависимое когнитивное улучшение при отсроченном визуальном сопоставлении с образцом (лучше при более высокой дозе), в то время как женщины показали сложную закономерность с эффектом плацебо при низкой дозе, за которым последовало значительное улучшение при высокой дозе давунетида при выполнении задач на запоминание цифр [18]. Эти половозависимые кривые "доза-ответ" предполагают, что оптимальное дозирование может потребовать стратификации по полу в будущих исследованиях.

Взаимосвязь "доза-ответ" при ПНП. В испытании Фазы 2/3 при ПНП использовался только один уровень дозы (30 мг два раза в день, всего 60 мг в день интраназально) в течение 52 недель [9]. Отрицательный первичный исход исключает окончательную оценку взаимосвязи "доза-ответ" для этого показания. Однако пост-хок анализ, стратифицированный по полу, выявил значительную эффективность у женщин при этой дозе, предполагая, что доза могла быть адекватной, но пациентская популяция не была соответствующим образом стратифицирована для механизма действия препарата [17].

Взаимосвязь "доза-ответ" при шизофрении. Тестировались два уровня интраназальной дозы: 5 мг и 30 мг один раз в день [8]. Для первичной когнитивной конечной точки (MCCB) размеры эффекта составили d=0,34 (5 мг) и d=0,21 (30 мг) по сравнению с плацебо, показывая обратную взаимосвязь "доза-ответ", которая не соответствует обычной закономерности. Для функциональной способности (UPSA) размеры эффекта составили d=0,74 (5 мг) и d=0,48 (30 мг), опять же, более низкая доза показала больший эффект [8]. Эта инвертированная взаимосвязь "доза-ответ" может отражать наблюдение, что NAP действует в фемтомолярных концентрациях in vitro, и более высокие дозы не обязательно улучшают эффективность для молекулы, которая функционирует как молекулярный шаперон/фасилитатор, а не как агонист рецептора.

Внутривенная доза для нейропротекции при АКШ. Однократная внутривенная доза 300 мг использовалась периоперационно [19]. Это значительно более высокая системная доза по сравнению с интраназальным режимом, подходящая для достижения быстрых концентраций в мозге в острой периоперационной ситуации. Половая специфическая эффективность (мужчины демонстрировали восстановление когнитивных функций до уровня здоровых контролей) предполагает, что эта доза была адекватной по крайней мере для одного пола [19].

Интерпретация взаимосвязи "доза-ответ". Последовательное обнаружение половозависимой эффективности в нескольких испытаниях и при различных уровнях доз предполагает, что биологический пол является более важным фактором, определяющим ответ на давунетид, чем доза в протестированных диапазонах [17][18][19]. Это имеет серьезные последствия для будущих испытаний: стратификация по полу и половозависимые первичные конечные точки могут быть более важными, чем дальнейшая оптимизация дозы.

11. Сравнительная эффективность

Давунетид против мемантина

Мемантин — антагонист NMDA-рецепторов, одобренный для лечения умеренной и тяжелой стадии болезни Альцгеймера. Хотя и давунетид, и мемантин нацелены на нейродегенерацию, их механизмы совершенно различны: мемантин блокирует эксайтотоксическую глутаматную сигнализацию, в то время как давунетид стабилизирует микротрубочки и способствует взаимодействию тау-микротрубочек [6][11][22]. Мемантин дает скромные, но статистически значимые преимущества в когнитивных и глобальных показателях при умеренной и тяжелой стадии БА, с хорошо установленным профилем безопасности за десятилетия клинического применения. Давунетид показал сигналы при легком когнитивном нарушении (продромальная БА), но не при тауопатии ПНП, преобладающей по 4R-тау. Предпочтительное взаимодействие давунетида с 3-повторным тау (присутствующим в смешанных тауопатиях 3R/4R, таких как БА) по сравнению с 4-повторным тау (преобладающим при ПНП) обеспечивает молекулярное обоснование эффективности при БА/легком когнитивном нарушении, но не при ПНП [11]. Мемантин не имеет тау-направленного механизма и одинаково активен независимо от состава изоформ тау.

Давунетид против донепезила

Донепезил — ингибитор ацетилхолинэстеразы, одобренный для всех стадий болезни Альцгеймера, дающий последовательные, но скромные улучшения когнитивных функций (примерно на 1-3 балла по ADAS-cog по сравнению с плацебо в течение 6-12 месяцев). Механизм давунетида (стабилизация микротрубочек, регуляция тау) принципиально отличается от ингибирования холинэстеразы и направлен на другой патологический процесс. В исследовании легкого когнитивного нарушения давунетид показал сигналы улучшения памяти, качественно схожие по величине с ранними эффектами донепезила, хотя популяции и конечные точки различаются. Интраназальная доставка давунетида и благоприятный профиль безопасности (отсутствие холинергических побочных эффектов) представляют практические преимущества, в то время как донепезил имеет преимущество десятилетий клинического применения, одобрения FDA и доступности в качестве дженерика.

Давунетид против других тау-направленных терапий

Давунетид занимает уникальное положение среди тау-направленных терапий благодаря своей пептидной природе, интраназальному введению и предпочтительному взаимодействию с 3R-тау [11]:

• Эпотилон D (BMS-241027): Низкомолекулярный стабилизатор микротрубочек, показавший доклиническую эффективность, но был приостановлен после Фазы 1 без опубликованных результатов.
• TPI-287 (Абеотаксан): Внутривенный стабилизатор микротрубочек на основе таксанов, протестированный при ПНП, КБД и БА; проникновение в мозг не удалось подтвердить, так как препарат не обнаруживался в ЦСЖ после инфузии.
• LMTX (производное метиленового синего): Ингибитор агрегации тау, завершивший Фазу 3 испытаний при БА со смешанными результатами.
• Анти-тау антитела (семоринемаб, загаотенемаб): Нацелены на внеклеточный тау посредством механизмов, отличных от внутриклеточной стабилизации микротрубочек давунетидом.

Давунетид является единственной тау-направленной терапией с последовательными сигналами половозависимой эффективности в нескольких испытаниях [17][18][19], что может иметь значение не только для давунетида, но и для всей области тау-терапии.

| Характеристика | Давунетид | Мемантин | Донепезил | |---|---|---|---| | Мишень | Микротрубочки/тау/EB1/EB3 | NMDA-рецептор | Ацетилхолинэстераза | | Путь введения | Интраназальный, ВВ | Пероральный | Пероральный | | Исследованное показание | Легкое когнитивное нарушение, ПНП, шизофрения, АКШ | Умеренная-тяжелая БА | Все стадии БА | | Статус одобрения | Не одобрен (сирота для ADNP) | Одобрен FDA | Одобрен FDA | | Селективность изоформ тау | Предпочтение 3R-тау | Нет | Нет | | Половая специфичность эффективности | Да (последовательно) | Не сообщалось | Не сообщалось | | Профиль безопасности | Благоприятный (раздражение носа) | Благоприятный (головокружение, спутанность сознания) | Желудочно-кишечные эффекты, брадикардия |

12. Улучшенный профиль безопасности

Давунетид продемонстрировал последовательно благоприятный профиль безопасности примерно у 500-600 пациентов, участвовавших в клинических испытаниях по четырем показаниям [8][9][10][14][19].

Крупнейший набор данных: Фаза 2/3 при ПНП (n=313). Это 52-недельное исследование предоставляет наиболее обширные данные по безопасности. Давунетид был безопасен и хорошо переносился, большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными [9]. Несколько более высокий процент прекращений в группе давунетида (n=21 против n=12 в группе плацебо) был в основном связан с местными раздражающими эффектами на нос (эпистаксис и заложенность носа), специфичными для интраназального пути [9]. Значимых различий в серьезных нежелательных явлениях между группами не выявлено. Уровень завершения исследования за 52 недели (77%) типичен для исследований прогрессирующих неврологических заболеваний.

Переносимость в зависимости от пути введения. Интраназальное введение вызывает предсказуемые местные эффекты: заложенность носа и раздражение (наиболее часто), эпистаксис (носовые кровотечения) и иногда симптомы инфекции верхних дыхательных путей [9]. Эти эффекты присущи хронической доставке лекарств через нос, а не специфичны для фармакологии давунетида. Внутривенная форма (AL-208, протестированная в исследовании АКШ) полностью исключает эти назальные эффекты.

Отсутствие дозолимитирующих токсичностей. Во всех протестированных дозах (от 5 мг до 30 мг интраназально; 300 мг внутривенно) не было выявлено дозолимитирующих токсичностей [8][9][10][19]. Это широкий терапевтический диапазон согласуется с природой давунетида как фрагмента эндогенного нейропротекторного белка (ADNP), действующего в фемтомолярных концентрациях на физиологические мишени.

Отсутствие сигналов системной токсичности. Во всех исследованиях не сообщалось о клинически значимых лабораторных отклонениях, изменениях на электрокардиограмме или изменениях жизненно важных показателей [9]. Не зафиксировано опасений по поводу иммуногенности, что свидетельствует о низкой антигенности этого небольшого октапептида.

Сравнение с безопасностью ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Давунетид не вызывает холинергических побочных эффектов (тошнота, диарея, брадикардия, бессонница), которые затрагивают 15-30% пациентов, принимающих донепезил или ривастигмин. Он также не вызывает эффектов, связанных с NMDA-рецепторами, как мемантин (головокружение, спутанность сознания, головная боль). Основное ограничение переносимости — раздражение носа — является специфичным для пути введения, а не для механизма действия, и не применимо к системным (внутривенным или пероральным) формам.

Педиатрическая безопасность (развивающаяся). Текущее испытание Фазы 3 при синдроме ADNP примерно у 97 детей предоставит первые данные по педиатрической безопасности давунетида [14]. Учитывая благоприятный профиль безопасности у взрослых и тот факт, что давунетид является фрагментом существенного нейроразвития, прогноз безопасности для педиатрического применения осторожно оптимистичен.

Ограничения долгосрочной безопасности. Безопасность за пределами 52 недель не оценивалась. Для хронических нейродегенеративных показаний, требующих многолетней терапии, долгосрочная безопасность давунетида остается неизвестной. Данные о репродуктивной и развивающей токсичности у людей отсутствуют. Исследования лекарственных взаимодействий формально не проводились, хотя пептидная природа давунетида и отсутствие метаболизма через CYP450 предполагают минимальный потенциал взаимодействий.

13. Связанные пептиды

See also: Semax, Selank, Cerebrolysin, Noopept, Dihexa

14. Ссылки

1. [1] Gozes I, Bassan M, Zamostiano R, Pinhasov A, Davidson A, Giladi E, Perl O, Glazner GW, Brenneman DE. (1999). A novel signaling molecule for neuropeptide action: activity-dependent neuroprotective protein. Annals of the New York Academy of Sciences. PubMed
2. [2] Bassan M, Zamostiano R, Davidson A, Pinhasov A, Giladi E, Perl O, Bassan H, Blat C, Gibney G, Glazner G, Brenneman DE, Gozes I. (1999). Complete sequence of a novel protein containing a femtomolar-activity-dependent neuroprotective peptide. Journal of Neurochemistry. PubMed
3. [3] Gozes I, Brenneman DE. (2000). A new concept in the pharmacology of neuroprotection. Journal of Molecular Neuroscience. PubMed
4. [4] Gozes I, Divinski I, Piltzer I. (2008). NAP and D-SAL: neuroprotection against the beta amyloid peptide (1-42). BMC Neuroscience. PubMed
5. [5] Gozes I, Stewart A, Bhattacharjee S, et al. (2003). From vasoactive intestinal peptide (VIP) through activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) to NAP: a view of neuroprotection and cell division. Journal of Molecular Neuroscience. DOI PubMed
6. [6] Divinski I, Mittelman L, Bhattacharjee S, Bhullar IS, Bhattacharjee R, Bhatt DK, Bhagwat V, Bhatt U, Bhatt R, Gozes I. (2004). Peptide neuroprotection through specific interaction with brain tubulin. Journal of Biological Chemistry. PubMed
7. [7] Gozes I, Ivashko-Pachima Y. (2015). ADNP: in search for molecular mechanisms and innovative therapeutic strategies for frontotemporal degeneration. Frontiers in Aging Neuroscience. PubMed
8. [8] Javitt DC, Buchanan RW, Keefe RS, et al. (2012). Effect of the neuroprotective peptide davunetide (AL-108) on cognition and functional capacity in schizophrenia. Schizophrenia Research. DOI PubMed
9. [9] Boxer AL, Lang AE, Grossman M, et al. (2014). Davunetide in patients with progressive supranuclear palsy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2/3 trial. The Lancet Neurology. DOI PubMed
10. [10] Morimoto BH, Schmechel D, Hirman J, Blackwell A, Keith J, Gold M. (2013). A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose, randomized study to evaluate the safety, tolerability and effects on cognition of AL-108 after 12 weeks of intranasal administration in subjects with mild cognitive impairment. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. PubMed
11. [11] Gozes I, Ivashko-Pachima Y, Saul A. (2019). NAP (davunetide) preferential interaction with dynamic 3-repeat Tau explains differential protection in selected tauopathies. PLoS ONE. DOI PubMed
12. [12] Ivashko-Pachima Y, Gozes I. (2023). NAP (Davunetide): The neuroprotective ADNP drug candidate penetrates cell nuclei explaining pleiotropic mechanisms. Cells. DOI PubMed
13. [13] Ivashko-Pachima Y, Gozes I. (2020). Deciphering the enigma: NAP (CP201) the active ADNP drug candidate enters cells by dynamin-associated endocytosis. Journal of Molecular Neuroscience. PubMed
14. [14] Gozes I, Ivashko-Pachima Y, Korenova M, et al. (2020). The ADNP syndrome and CP201 (NAP) potential and hope. Frontiers in Neurology. DOI PubMed
15. [15] Karmon G, Sragovich S, Hacohen-Kleiman G, et al. (2020). Microbiota changes associated with ADNP deficiencies: rapid indicators for NAP (CP201) treatment of the ADNP syndrome and beyond. Journal of Neural Transmission. DOI PubMed
16. [16] Gozes I, Helsmoortel C, Vandeweyer G, Van der Aa N, Kooy F, Sermone SB. (2015). The compassionate side of neuroscience: Tony Sermone's undiagnosed genetic journey -- ADNP mutation. Journal of Molecular Neuroscience. PubMed
17. [17] Ivashko-Pachima Y, Gozes I. (2023). Unexpected gender differences in progressive supranuclear palsy reveal efficacy for davunetide in women. Translational Psychiatry. DOI PubMed
18. [18] Ivashko-Pachima Y, Gozes I. (2024). Davunetide sex-dependently boosts memory in prodromal Alzheimer's disease. Translational Psychiatry. DOI PubMed
19. [19] Ivashko-Pachima Y, Gozes I. (2025). Systemic davunetide provides sex-specific neuroprotection during coronary artery bypass grafting (CABG). Translational Psychiatry. DOI
20. [20] Ivashko-Pachima Y, Gozes I. (2025). Intranasal NAP (Davunetide): Neuroprotection and circadian rhythmicity. Advanced Drug Delivery Reviews. PubMed
21. [21] Oz S, Bhatt DK, Bhattacharjee S, Bhatt R, Gozes I. (2017). Neuroprotective drug development: the story of ADNP, NAP (davunetide), and SKIP. International Review of Neurobiology. PubMed
22. [22] Magen I, Gozes I. (2013). Microtubule-stabilizing peptides and small molecules protecting axonal transport and brain function: focus on davunetide (NAP). Neuropeptides. PubMed
23. [23] Gold M, Lorenzl S, Stewart AJ, Morimoto BH, Williams DR, Bhatt R, et al. (2012). Critical appraisal of the role of davunetide in the treatment of progressive supranuclear palsy. Neuropsychiatric Disease and Treatment. PubMed
24. [24] Gozes I. (2023). A novel davunetide (NAPVSIPQQ to NAPVSIPQE) point mutation in activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) causes a mild developmental syndrome. European Journal of Neuroscience. PubMed
25. [25] Boxer AL, Gold M, Feldman H, et al. (2020). New directions in clinical trials for frontotemporal lobar degeneration: methods and outcome measures. Alzheimer's & Dementia. PubMed