GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone)

Обзор

Гормон, высвобождающий гормон роста (ГнРГ), также известный как соматорелин (INN), соматокринин или фактор, высвобождающий гормон роста (ФВГР), представляет собой пептидный гормон из 44 аминокислот, вырабатываемый нейроэндокринными нейронами дугообразного ядра гипоталамуса [3][4][18]. Это основной физиологический стимулятор синтеза и пульсирующей секреции гормона роста (ГР) из соматотрофных клеток передней доли гипофиза. ГнРГ также функционирует как эндогенное вещество, регулирующее сон, способствуя медленноволновому сну посредством прямого гипоталамического действия, независимого от его влияния на высвобождение ГР [9].

ГнРГ был открыт в 1982 году одновременно двумя исследовательскими группами: Гильменом и его коллегами из Института Солка, которые выделили пептид из 44 аминокислот (ГнРГ(1-44)-NH2) из опухоли островков поджелудочной железы, вызывающей акромегалию [1], и Ривьером, Шписсом, Торнером и Вейлом, которые охарактеризовали форму из 40 аминокислот (ГнРГ(1-40)-OH) из аналогичной опухоли [2]. Идентификация ГнРГ из эктопических опухолевых источников, а не из гипоталамической ткани, стала вехой в нейроэндокринологии. Роджер Гильмен, уже лауреат Нобелевской премии за свою предыдущую работу по гипоталамическим высвобождающим факторам, возглавил одну из команд, которая завершила многолетние поиски неуловимого фактора, высвобождающего ГР.

Эндогенный пептид существует в двух биологически активных формах, полученных из одного и того же предшественника препро-ГнРГ из 108 аминокислот: преобладающая ГнРГ(1-44)-NH2 (амидированный по С-концу) и ГнРГ(1-40)-OH (форма свободной кислоты). Оба обнаружены в гипоталамусе человека, причем ГнРГ(1-44)-NH2 является основной циркулирующей формой [3][4]. Полная последовательность из 44 аминокислот:

Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2

Молекулярная формула ГнРГ(1-44)-NH2 — C215H358N72O66S с молекулярной массой приблизительно 5040 Да. N-концевые остатки 1-29 составляют минимальный биоактивный фрагмент, сохраняющий полную активность связывания и активации рецептора, что послужило основой для разработки серморелина (ГнРГ(1-29)-NH2) [16][20].

Молекулярная масса

~5 040 Да (свободное основание GHRH(1-44)-NH2)

Молекулярная формула

C215H358N72O66S

Последовательность (1-44)

Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2

Активные формы

GHRH(1-44)-NH2 и GHRH(1-40)-OH

Период полувыведения

~10-20 минут (внутривенно); быстро расщепляется DPP-IV

Ген

GHRH (хромосома 20p11.21); рецептор GHRHR (хромосома 7p14)

CAS Number

83930-13-6

Регуляторный статус

Не одобрены индивидуально; аналоги серморелин и тезаморелин получили одобрение FDA

Исторический контекст

Существование гипоталамического фактора, стимулирующего высвобождение ГР, было предположено еще в 1960-х годах, но его выделение оказалось сложным в течение двух десятилетий из-за его низкой концентрации в гипоталамической ткани. Прорыв произошел из неожиданного источника: у пациентов с акромегалией, вызванной эктопическими опухолями клеток островков поджелудочной железы, секретирующих ГнРГ [1][2][3].

• Ноябрь 1982 г.: Гильмен и др. опубликовали выделение и характеристику фактора, высвобождающего ГР из 44 аминокислот, из опухоли поджелудочной железы в журнале Science [1].
• Ноябрь 1982 г.: Ривьер и др. независимо опубликовали характеристику фактора, высвобождающего ГР из 40 аминокислот, из аналогичной опухоли поджелудочной железы в журнале Nature [2].
• 1983-1985 гг.: Гипоталамическое происхождение ГнРГ было подтверждено иммуногистохимической локализацией в дугообразном ядре, и ген ГнРГ был клонирован [3].
• 1986 г.: Фроман и Янссон опубликовали окончательный ранний обзор биологии ГнРГ, установив его роль в нейроэндокринной регуляции секреции ГР [3].
• 1990 г.: Серморелин (ГнРГ(1-29)-NH2) получил одобрение FDA в качестве диагностического средства для дефицита ГР [20].
• 2010 г.: Тезаморелин, модифицированный аналог ГнРГ(1-44) с транс-3-гексеновой кислотой в качестве колпачка, получил одобрение FDA для лечения липодистрофии, связанной с ВИЧ.

Механизм действия

ГнРГ оказывает свое биологическое действие, связываясь с рецептором гормона, высвобождающего гормон роста (ГнРГ-Р), членом класса B (семейство секретинов) G-белок-связанных рецепторов, экспрессируемых преимущественно на соматотрофных клетках передней доли гипофиза [4][18].

Сигнализация рецептора ГнРГ: каскад Gs-цАМФ-ПКA

Основной внутриклеточный сигнальный путь, активируемый связыванием ГнРГ с его рецептором, — это каскад Gs-цАМФ-ПКA [4][15]:

1. Активация рецептора: ГнРГ связывается с ГнРГ-Р, вызывая конформационное изменение, которое активирует стимулирующую α-субъединицу Gs ассоциированного гетеротримерного G-белка.
2. Стимуляция аденилатциклазы: Активированная α-субъединица Gs стимулирует мембранно-связанную аденилатциклазу, катализируя превращение АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).
3. Активация ПКA: Повышенный внутриклеточный цАМФ связывается с регуляторными субъединицами протеинкиназы А (ПКA), высвобождая каталитические субъединицы.
4. Фосфорилирование CREB: Свободные каталитические субъединицы ПКA транслоцируются в ядро, где они фосфорилируют CREB (белок, связывающий элемент ответа на цАМФ) по остатку Ser-133.
5. Транскрипция гена ГР: Фосфорилированный CREB связывается с элементами CRE в промоторе гена ГР и индуцирует экспрессию Pit-1 (POU1F1), специфического для гипофиза транскрипционного фактора, необходимого для транскрипции гена ГР. Это способствует как de novo синтезу ГР, так и поддержанию соматотрофной идентичности [4][18].
6. Острая секреция ГР: Одновременно цАМФ-зависимая сигнализация открывает потенциал-зависимые кальциевые каналы в мембране соматотрофов, вызывая приток кальция, который запускает слияние секреторных гранул, содержащих ГР, с плазматической мембраной и немедленный экзоцитоз ГР [4].

MAPK-путь и пролиферация соматотрофов

В дополнение к каноническому пути цАМФ-ПКA, ГнРГ активирует каскад митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK/ERK) в соматотрофах [5][6]. Помбо и др. (2000) продемонстрировали, что активация MAPK, индуцированная ГнРГ, зависит от дозы (1-100 нМ), достигает пика через 5 минут и возвращается к базовому уровню через 20 минут. Этот путь включает βγ-субъединицы Gs-связанного рецептора, p21Ras и фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K-γ) [5]. Цайтлер и др. (2000) подтвердили, что ГнРГ увеличивает пролиферацию соматотрофов в культуре, и что этот митогенный эффект блокируется ингибитором MEK1 PD98059 [6].

Этот двойной сигнальный механизм (цАМФ-ПКA для синтеза/секреции ГР и MAPK для пролиферации клеток) означает, что ГнРГ как стимулирует острую секрецию ГР, так и способствует долгосрочному поддержанию и расширению популяции соматотрофных клеток [4][5][6]. Мутации с потерей функции в гене рецептора ГнРГ вызывают гипоплазию передней доли гипофиза и изолированный дефицит ГР, подчеркивая критическую трофическую роль ГнРГ [4].

Пульсирующая секреция ГР и соматостатиновая ось

ГР секретируется в высоко пульсирующем режиме, с основными пиками секреции примерно каждые 2-3 часа. Эта пульсирующая секреция возникает из-за чередующегося высвобождения ГнРГ и соматостатина (СТ, также известного как ингибирующий фактор высвобождения соматотропина/ИВГС) из различных популяций гипоталамических нейронов [18][23]:

• Нейроны ГнРГ в дугообразном ядре проецируются к срединному возвышению и высвобождают ГнРГ в эпизодических импульсах, которые вызывают пики секреции ГР.
• Нейроны соматостатина в околожелудочковом ядре также проецируются к срединному возвышению и высвобождают СТ для ингибирования секреции ГР во время межпиковых спадов.

Взаимное колебание высвобождения ГнРГ и СТ создает характерный пульсирующий паттерн секреции ГР. Соматостатин не просто подавляет высвобождение ГР; он также запускает ритмическую электрическую активность в нейронах ГнРГ через активацию K+-каналов, за которой следует замедленная модуляция глутаматергических и ГАМКергических синаптических входов, создавая петлевую колебательную цепь на гипоталамическом уровне [23].

Отрицательная обратная связь происходит на нескольких уровнях: сам ГР ингибирует высвобождение ГнРГ и стимулирует высвобождение СТ, в то время как ИФР-1 (вырабатываемый в печени в ответ на ГР) ингибирует как нейроны ГнРГ, так и гипофизарные соматотрофы [18]. Эта интактная ось обратной связи является критическим отличием между терапиями на основе ГнРГ и прямым введением рекомбинантного ГР, которое полностью обходит гипоталамо-гипофизарную обратную связь [15][22].

Деградация DPP-IV и короткий период полувыведения

Основным фармакологическим ограничением нативного ГнРГ является его быстрая ферментативная деградация. Дипептидилпептидаза IV (DPP-IV/CD26) отщепляет N-концевой дипептид Tyr1-Ala2 от ГнРГ, генерируя биологически неактивный метаболит ГнРГ(3-44) [14][21]. Это расщепление происходит в течение нескольких минут после попадания ГнРГ в кровоток, что приводит к периоду полувыведения в плазме приблизительно 10-20 минут для нативного пептида [3][14]. Дополнительные пути деградации включают почечную ультрафильтрацию и расщепление другими сывороточными протеазами.

Уязвимость к DPP-IV обусловлена остатком Ala в положении 2, который создает N-концевой мотив x-Ala, специфически распознаваемый DPP-IV [14]. Эта уязвимость стимулировала разработку аналогов ГнРГ, устойчивых к DPP-IV:

• Серморелин (ГнРГ(1-29)-NH2): сохраняет нативный Ala2 и одинаково подвержен DPP-IV, с периодом полувыведения приблизительно 11-12 минут [20].
• CJC-1295 (Модифицированный GRF(1-29)): заменяет D-Ala во 2-м положении (плюс три другие замены), придавая устойчивость к DPP-IV и продлевая период полувыведения примерно до 30 минут без DAC или до 6-8 дней с DAC (Drug Affinity Complex) — комплексом, связывающим альбумин [15].
• Тезаморелин (гексеноил-ГнРГ(1-44)-NH2): закрывает N-концевой Tyr1 транс-3-гексеновой кислотой, стерически препятствуя доступу DPP-IV и продлевая эффективный период полувыведения примерно до 26-38 минут в состоянии равновесия.

Исследованные применения

Диагностическая оценка дефицита ГР

ГнРГ и его аналоги являются установленными провокационными агентами для оценки резерва соматотрофов гипофиза при подозрении на дефицит ГР (ДГР). Стандартный диагностический протокол включает внутривенное введение ГнРГ (обычно 1 мкг/кг) с серийным взятием крови для определения ГР с интервалом 15 минут в течение 60-120 минут [20]. Пиковые ответы ГР ниже установленных порогов (исторически около 10 мкг/л в педиатрической практике) предполагают нарушение функции соматотрофов.

Тест ГнРГ + аргинин стал одним из наиболее широко используемых тестов стимуляции ГР в клинической эндокринологии, рекомендованным несколькими международными руководствами как надежная альтернатива тесту на толерантность к инсулину (ТТИ). Аргинин усиливает высвобождение ГР, стимулированное ГнРГ, подавляя эндогенный соматостатин. Были установлены пороговые значения, скорректированные по ИМТ: примерно 8,0 мкг/л для худощавых субъектов, 7,0 мкг/л для субъектов с избыточным весом и 2,8 мкг/л для тучных субъектов [20].

Ключевым ограничением провокационных тестов на основе ГнРГ является то, что они могут давать нормальные результаты у пациентов с гипоталамическим ДГР (где гипофизарные соматотрофы сохраняют реактивность на экзогенный ГнРГ, несмотря на нарушенную эндогенную сигнализацию ГнРГ), что потенциально приводит к ложноотрицательным результатам [20].

Старение и соматопауза

Секреция ГР прогрессивно снижается после третьего десятилетия жизни со скоростью примерно 14-15% в десятилетие, что является явлением, названным "соматопаузой" [8][10][11]. Рассел-Оулет и др. (2001) продемонстрировали, что возрастное снижение ГР связано конкретно со снижением амплитуды импульсов ГнРГ, без существенных изменений частоты импульсов, что делает его механистически восприимчивым к стратегиям заместительной терапии ГнРГ [10].

Последствия возрастного снижения ГР параллельны многим особенностям дефицита ГР, возникающего во взрослом возрасте: увеличение висцеральной жировой ткани, снижение мышечной массы, снижение плотности костной ткани, истончение кожи, ухудшение качества сна и снижение когнитивных функций [7][11][22]. Многочисленные исследования изучали, могут ли экзогенный ГнРГ или его аналоги обратить вспять эти возрастные изменения:

• Корпас и др. (1992) показали, что двукратное введение ГнРГ(1-29) по 1,0 мг нормализовало средние 24-часовые уровни ГР, амплитуду пиков ГР и ИФР-1 у пожилых мужчин (средний возраст 68 лет) до уровней, неотличимых от молодых контролей (средний возраст 26 лет) [7].
• Бейкер и др. (2012) продемонстрировали, что 20 недель терапии аналогом ГнРГ (тезаморелин 1 мг ежедневно) улучшили исполнительные функции и уменьшили жировую массу у пожилых людей (в возрасте 55-87 лет), при этом ИФР-1 увеличился на 117%, оставаясь в физиологических пределах [13].

Уокер (2006) предложил концепцию "возрождения гипофиза" для описания того, как хроническая стимуляция ГнРГ может противодействовать старению соматотрофов, поддерживая транскрипцию гена ГР, жизнеспособность соматотрофов и резерв ГР гипофиза. Эта концепция утверждает, что терапия на основе ГнРГ принципиально превосходит экзогенный ГР при возрастном снижении ГР, поскольку она сохраняет нейроэндокринную ось, а не обходит ее [22].

Связь сна и ГР

Связь между ГнРГ, сном и секрецией ГР представляет собой один из наиболее ярких примеров нейроэндокринно-поведенческой связи в физиологии человека [8][9][19].

Ночной пик ГР: У здоровых взрослых самый большой пик секреции ГР за 24 часа происходит в течение нескольких минут после начала первого периода медленноволнового сна (МВС, стадии N3) в начале ночи. У мужчин примерно 70% общего суточного выведения ГР происходит во время раннего сна [8]. Этот пик ГР в начале сна обусловлен всплеском высвобождения гипоталамического ГнРГ, совпадающим с циркадно-зависимым минимумом тонуса соматостатина (относительное снижение соматостатина) [8][19].

ГнРГ как регулятор сна: Обаль и Крюгер (2004) установили, что ГнРГ напрямую активирует способствующие сну ГАМКергические нейроны в преоптической области и базальном переднем мозге гипоталамуса, увеличивая продолжительность NREM-сна и медленноволновую активность независимо от его влияния на высвобождение ГР [9]. Эта двойная роль (эндокринная и регуляторная сна) позиционирует ГнРГ на пересечении двух физиологических систем, чувствительных к возрасту.

Пульсирующая против непрерывной доставки: Маршалл и др. (1996) продемонстрировали, что эпизодическое введение ГнРГ (четыре болюса по 50 мкг с интервалом в час) вызывает значительно большее увеличение стадии 4 медленноволнового сна, чем непрерывное введение той же общей дозы, предполагая, что пульсирующий характер доставки ГнРГ критически важен для его снотворных эффектов [12].

Возрастные параллели: Ван Каутер и др. (1998) показали, что медленноволновой сон и секреция ГР снижаются параллельно с возрастом, причем наиболее драматические снижения происходят между молодостью и средним возрастом (25-45 лет), что поднимает возможность того, что возрастное нарушение сна и гипосоматотропизм имеют общий нейроэндокринный субстрат, связанный со снижением активности ГнРГ [8][19].

Состав тела

Стимулируемое ГнРГ высвобождение ГР активирует рецептор ГР в различных тканях-мишенях, с последующими эффектами на состав тела, опосредованными в основном через ось ГР-ИФР-1 [7][17]:

• Липолиз: ГР стимулирует липолиз в висцеральной и подкожной жировой ткани, преимущественно уменьшая висцеральную жировую ткань (ВЖТ).
• Мышечная масса: ГР и ИФР-1 способствуют синтезу белка и удержанию азота, увеличивая мышечную массу.
• Метаболизм костей: ИФР-1 стимулирует активность остеобластов, способствуя формированию костей и поддержанию минеральной плотности костной ткани.

Клинические данные исследований аналогов ГнРГ последовательно демонстрируют улучшение параметров состава тела. Корпас и др. (1992) показали, что высокодозный ГнРГ(1-29) восстановил ось ГР-ИФР-1 у пожилых мужчин [7]. Испытания тезаморелина фазы 3 продемонстрировали снижение висцеральной жировой ткани на 15-18%, снижение триглицеридов и улучшение профиля холестерина у пациентов с ВИЧ-инфекцией [15][17].

Когнитивная функция

Ось ГР-ИФР-1 влияет на функцию мозга посредством множества механизмов, включая нейрогенез, синаптическую пластичность и здоровье цереброваскулярной системы. Бейкер и др. (2012) провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 152 взрослых (66 с легкими когнитивными нарушениями, 86 здоровых пожилых людей), получавших аналог ГнРГ (тезаморелин 1 мг) или плацебо ежедневно перед сном в течение 20 недель. Терапия ГнРГ улучшила исполнительные функции (P = 0,005) и показала тенденцию к улучшению вербальной памяти (P = 0,08) с сопоставимыми преимуществами как в группе с легкими когнитивными нарушениями, так и в группе здоровых пожилых людей [13].

Сводка клинических данных

Открытие и характеристика

Гильмен и др. 1982 [1]: Эта знаковая публикация сообщила о выделении, характеристике и синтезе 44-аминокислотного пептида с мощной активностью высвобождения ГР из опухоли клеток островков поджелудочной железы, вызвавшей акромегалию. Было показано, что пептид стимулирует высвобождение ГР из клеток передней доли гипофиза крыс in vitro и in vivo. Синтетическое воспроизведение подтвердило структуру и биологическую активность, установив ГнРГ как долгожданный гипоталамический фактор, высвобождающий ГР.

Ривьер и др. 1982 [2]: Опубликованное одновременно в Nature, это исследование охарактеризовало 40-аминокислотный фактор, высвобождающий ГР, из аналогичной опухоли поджелудочной железы. Пептид соответствовал первым 40 остаткам последовательности, сообщенной группой Гильмена, подтверждая, что N-концевой регион содержит полную биологическую активность и что обе формы (40 а.к. и 44 а.к.) обрабатываются из одного и того же предшественника.

Механизм и сигнализация

Мэйо и др. 1995 [4]: Этот всеобъемлющий обзор подробно описал структуру гена ГнРГ, обработку препро-ГнРГ, характеристику рецептора и сигнальный каскад цАМФ-ПКA. Обзор установил, что ГнРГ-Р связывается исключительно с Gs в соматотрофах, и что ГнРГ необходим как для острой секреции ГР, так и для долгосрочной дифференцировки и пролиферации соматотрофов.

Помбо и др. 2000 [5]: Продемонстрировали, что ГнРГ активирует путь MAPK/ERK в клетках гипофиза дозозависимым образом (1-100 нМ, пик через 5 минут). Активация MAPK опосредовалась через βγ-субъединицы G-белка, p21Ras и PI3K-γ, предоставляя доказательства сигнального пути пролиферации соматотрофов, параллельного каноническому каскаду цАМФ-ПКA.

Цайтлер и др. 2000 [6]: Подтвердили активацию MAPK, индуцированную ГнРГ, в соматотрофах крыс и продемонстрировали, что ГнРГ стимулирует пролиферацию соматотрофов в культуре. Предварительная обработка ингибитором MEK1 PD98059 или аналогом соматостатина BIM23014 блокировала как активацию MAPK, так и пролиферацию, устанавливая функциональное значение этого пути.

Старение и снижение ГР

Корпас и др. 1992 [7]: В этом исследовании Национального института по проблемам старения 10 пожилых мужчин (средний возраст 68 лет) получали как низкую (0,5 мг), так и высокую (1,0 мг) дозу ГнРГ(1-29) подкожно дважды в день в течение 14 дней каждая. Высокодозная терапия значительно увеличивала среднюю 24-часовую концентрацию ГР, амплитуду пиков ГР и уровни ИФР-1. После лечения профиль секреции ГР у пожилых мужчин статистически не отличался от профиля у 9 молодых контролей (средний возраст 26 лет), демонстрируя, что возрастное снижение соматотропной оси обратимо при экзогенном ГнРГ.

Рассел-Оулет и др. 2001 [10]: Это исследование установило, что возрастное снижение секреции ГР является специфическим следствием снижения амплитуды импульсов ГнРГ, независимым от изменений состава тела, в то время как частота импульсов остается неизменной. Этот вывод предоставил механистическое обоснование для стратегий заместительной терапии ГнРГ при старении.

Мерриам и др. 2003 [11]: Всеобъемлющий обзор ГнРГ и секретогогов ГР при нормальном старении, обобщающий данные о том, что соматопауза отражает гипоталамический дефицит ГнРГ, а не гипофизарную недостаточность, и что экзогенный ГнРГ восстанавливает ювенильные паттерны секреции ГР, сохраняя при этом физиологическую регуляцию обратной связи.

Физиология сна

Ван Каутер и др. 1998 [8]: Установили детальную временную связь между медленноволновым сном и секрецией ГР на протяжении всей жизни человека. У мужчин примерно 70% суточного выведения ГР происходит во время раннего сна. Исследование задокументировало, что МВС и секреция ГР снижаются параллельно с возрастом, причем наиболее драматические снижения происходят в возрасте от 25 до 45 лет, что предполагает общий нейроэндокринный механизм.

Маршалл и др. 1996 [12]: Сравнивали эпизодическое (четыре болюса по 50 мкг с интервалом в час) и непрерывное введение ГнРГ у здоровых мужчин. Эпизодическая доставка вызывала значительно большее увеличение стадии 4 медленноволнового сна, чем непрерывное введение той же общей дозы (200 мкг), демонстрируя, что пульсирующая доставка ГнРГ более эффективно способствует МВС.

Обаль и Крюгер 2004 [9]: Этот обзор установил ГнРГ как эндогенное вещество, регулирующее сон, действующее через прямые гипоталамические механизмы. ГнРГ активирует ГАМКергические нейроны, способствующие сну, в преоптической области и базальном переднем мозге, увеличивая продолжительность NREM-сна и медленноволновую активность независимо от высвобождения гипофизарного ГР. Снотворные эффекты возникают при физиологических концентрациях и блокируются антагонистами ГнРГ.

Когнитивная функция

Бейкер и др. 2012 [13]: Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 152 взрослых (55-87 лет; 66 с легкими когнитивными нарушениями, 86 здоровых). Участники получали тезаморелин 1 мг или плацебо подкожно ежедневно перед сном в течение 20 недель. Терапия ГнРГ улучшила исполнительные функции (P = 0,005), при этом ИФР-1 увеличился на 117% (P менее 0,001), оставаясь в физиологических пределах. Жировая масса тела уменьшилась на 7,4% (P менее 0,001). Преимущества были сопоставимы в группах с легкими когнитивными нарушениями и с нормальными когнитивными функциями.

Дозировка в опубликованных исследованиях

| Протокол | Доза | Частота | Путь | Источник | |---|---|---|---|---| | Тест стимуляции ГР (диагностический) | 1 мкг/кг | Однократная доза | Внутривенно | Пракаш и Гоа 1999 [20] | | Комбинированный тест ГнРГ + аргинин | 1 мкг/кг ГнРГ + 0,5 г/кг аргинина | Однократная доза | Внутривенно | Руководства Эндокринологического общества | | Исследования старения (дважды в день, ГнРГ(1-29)) | 0,5-1,0 мг на дозу | Дважды в день | Подкожно | Корпас и др. 1992 [7] | | Исследования сна/старения (ночью, ГнРГ(1-29)) | 2 мг | Один раз ночью | Подкожно | Виттоне и др. 1997 | | Когнитивная функция (тезаморелин) | 1 мг | Один раз в день перед сном | Подкожно | Бейкер и др. 2012 [13] | | Липодистрофия при ВИЧ (тезаморелин, одобрено FDA) | 2 мг | Один раз в день | Подкожно (живот) | Маркировка Egrifta |

Примечания по введению: В клинических исследованиях ГнРГ и его аналоги обычно вводятся перед сном, чтобы совпасть с естественным ночным пиком секреции ГР и усилить связь ГнРГ-МВС. Для диагностических провокационных тестов ГнРГ вводится в виде однократного внутривенного болюса с взятием проб ГР с интервалом 15 минут в течение 60-120 минут. Места подкожных инъекций следует чередовать, чтобы предотвратить местную липодистрофию [20].

Безопасность и побочные эффекты

Профиль клинической безопасности

ГнРГ и его аналоги продемонстрировали благоприятный профиль безопасности в многочисленных клинических испытаниях, охватывающих диагностические, педиатрические и возрастные популяции [3][20][22].

Частые побочные эффекты:

• Реакции в месте инъекции (боль, эритема, отек) — наиболее часто сообщаемое нежелательное явление во всех испытаниях аналогов ГнРГ
• Преходящее покраснение лица — особенно при внутривенном болюсном введении
• Головная боль
• Тошнота

Редкие побочные эффекты:

• Головокружение
• Сонливость
• Крапивница
• Артралгия и миалгия (чаще сообщаются при более длительной терапии тезаморелином)
• Периферические отеки (связаны с задержкой жидкости, опосредованной ГР)

Механизм безопасности с самоограничением

Фундаментальным преимуществом безопасности терапии на основе ГнРГ является сохранение отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарно-соматотропной оси. Поскольку ГнРГ работает через физиологический путь, ингибирование, опосредованное соматостатином, остается интактным, а высвобождение ГР самоограничивается. Маловероятно, что будут достигнуты или поддержаны супрафизиологические уровни ГР, что теоретически снижает риски побочных эффектов, связанных с ГР, включая инсулинорезистентность, синдром запястного канала, задержку жидкости и опасения по поводу стимуляции новообразований [15][22].

Метаболизм глюкозы

Хроническая терапия аналогами ГнРГ может влиять на гомеостаз глюкозы посредством инсулинового антагонизма, опосредованного ГР. В испытаниях тезаморелина фазы 3 примерно у 5% леченых пациентов развивался повышенный уровень HbA1c (6,5% или выше) по сравнению с 1% на плацебо. Рекомендуется мониторинг параметров глюкозы во время длительной терапии аналогами ГнРГ [15].

Образование антител

Антитела к ГнРГ были обнаружены у пациентов, получающих хроническую терапию аналогами ГнРГ. В исследованиях серморелина антитела были обнаружены у 14 из 18 обследованных детей, но не оказали неблагоприятного влияния на клиническую эффективность [20]. В исследованиях тезаморелина антитела IgG к тезаморелину были обнаружены примерно у 49% пациентов через 26 недель, с неопределенным долгосрочным значением.

Противопоказания

ГнРГ и его аналоги не следует использовать у пациентов с активным злокачественным новообразованием (поскольку повышение ГР и ИФР-1 теоретически может способствовать росту опухоли), нарушением гипоталамо-гипофизарной оси из-за гипофизэктомии или операции на гипофизе, или известной гиперчувствительностью к пептидам ГнРГ [20].

Сравнение с аналогами ГнРГ и секретогогами ГР

ГнРГ(1-44) против Серморелина (ГнРГ(1-29))

Серморелин состоит из первых 29 аминокислот ГнРГ, представляющих собой минимальный N-концевой фрагмент, сохраняющий полную аффинность связывания с рецептором ГнРГ и потенцию активации. С-концевые остатки 30-44 не способствуют связыванию с рецептором, но могут придавать умеренную устойчивость к не-DPP-IV ферментативной деградации. На практике серморелин и полноразмерный ГнРГ считаются эквивалентными на уровне рецептора. Серморелин был одобрен FDA для лечения детского дефицита ГР (диагностика в 1990 г., терапия в 1997 г.) и добровольно снят с продажи в 2008-2009 гг. по коммерческим причинам [16][20].

ГнРГ против Тезаморелина

Тезаморелин — это 44-аминокислотный аналог ГнРГ с транс-3-гексеновой кислотой (гексеноил), присоединенной к N-концевому тирозину. Эта модификация защищает от расщепления DPP-IV, продлевая эффективный период полувыведения примерно до 26-38 минут в состоянии равновесия по сравнению с примерно 10-20 минутами для нативного ГнРГ. Тезаморелин является единственным аналогом ГнРГ с текущим одобрением FDA в этом классе (2010 г., для липодистрофии, связанной с ВИЧ) и имеет наиболее обширные данные клинических испытаний фазы 3 среди всех терапий на основе ГнРГ, с двумя ключевыми испытаниями, в которых участвовало более 800 пациентов [15].

ГнРГ против CJC-1295

CJC-1295 — это модифицированный аналог GRF(1-29) с четырьмя заменами аминокислот (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27), которые придают устойчивость к DPP-IV. Без DAC его период полувыведения составляет примерно 30 минут. Версия с DAC (Drug Affinity Complex) ковалентно связывается с сывороточным альбумином через линкер малеимидопропионовой кислоты, продлевая период полувыведения примерно до 6-8 дней. Хотя он предлагает удобство дозирования, CJC-1295 DAC вызывает более устойчивое (менее пульсирующее) повышение ГР, что может не так точно воспроизводить физиологический секреторный паттерн, как нативный ГнРГ или более короткодействующие аналоги. Клиническая разработка CJC-1295 была прекращена после смерти участника во время испытаний, и он никогда не получал одобрения регулирующих органов [15].

| Параметр | Нативный ГнРГ | CJC-1295 (без DAC) | CJC-1295 DAC | |---|---|---|---| | Период полувыведения | ~10-20 мин | ~30 мин | ~6-8 дней | | Устойчивость к DPP-IV | Нет | Да (D-Ala2) | Да (D-Ala2) | | Паттерн ГР | Пульсирующий | Пульсирующий | Устойчивый (не пульсирующий) | | Дозировка | Несколько раз в день | 1-3 раза в день | Один раз в неделю | | Регуляторный статус | Диагностическое использование | Не одобрен | Прекращено |

Аналоги ГнРГ против секретогогов гормона роста

Секретогоги гормона роста (СГР), такие как GHRP-6, гексарелин, ипаморелин и непептидный MK-677, действуют через принципиально другой рецептор: рецептор секретогога гормона роста типа 1a (GHS-R1a), также известный как рецептор грелина. GHS-R1a связывается с Gq/11, активируя фосфолипазу C (PLC) и сигнальный путь IP3/DAG/кальция, а не путь цАМФ-ПКA, используемый ГнРГ [15][17].

Поскольку пути ГнРГ-Р и GHS-R1a являются комплементарными и сходятся на уровне внутриклеточного кальций-зависимого экзоцитоза ГР, совместное введение аналогов ГнРГ с секретогогами ГР вызывает синергическое высвобождение ГР. Синха и др. (2020) сообщили, что комбинированное введение ГнРГ и GHRP-2 вызвало 54-кратное увеличение пульсирующей секреции ГР по сравнению с контролем, по сравнению с 47-кратным для GHRP-2 отдельно и 20-кратным для ГнРГ отдельно [17].

ГнРГ против экзогенного рекомбинантного ГР

Прямое введение рекомбинантного ГР (соматропина) полностью обходит гипоталамо-гипофизарную ось, вызывая устойчивые супрафизиологические уровни ГР без пульсирующей секреции, подавляя эндогенное высвобождение ГнРГ и потенциально вызывая атрофию соматотрофов. Терапия на основе ГнРГ сохраняет пульсирующую секрецию, поддерживает гипоталамо-гипофизарную обратную связь, стимулирует транскрипцию гена ГР в гипофизе и поддерживает жизнеспособность соматотрофов. Компромиссом является то, что ГнРГ требует функциональных соматотрофов для проявления своих эффектов и неэффективен у пациентов с первичной гипофизарной недостаточностью [15][22].

Фармакокинетика

Абсорбция и стабильность в плазме

Нативный ГнРГ(1-44) и ГнРГ(1-40) имеют чрезвычайно короткий период полувыведения в плазме приблизительно 10-20 минут после внутривенного введения [3][14][18]. Это быстрое выведение в основном связано с ферментативной деградацией, а не с почечной фильтрацией, поскольку молекулярная масса ГнРГ 5 кДа значительно ниже порога клубочковой фильтрации.

Основной путь деградации включает дипептидилпептидазу IV (DPP-IV), повсеместно встречающуюся сериновую экзопептидазу, которая расщепляет связь Tyr1-Ala2 на N-конце ГнРГ, генерируя неактивный метаболит ГнРГ(3-44) в течение нескольких минут после попадания в кровоток [14][15]. DPP-IV преимущественно распознает пептиды с аланином или пролином в предпоследней (P1) позиции, а остаток Ala2 в ГнРГ делает его идеальным субстратом. Это однократное расщепление полностью устраняет биологическую активность, поскольку N-концевые остатки (особенно Tyr1-Ala2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe6) необходимы для связывания с рецептором ГнРГ и его активации [3][16].

Вторичные пути деградации включают расщепление другими плазменными протеазами и трипсиноподобными ферментами по основным остаткам (Arg, Lys) в цепи пептида. Метионин-27 также подвержен окислению, что снижает биологическую активность [14][16].

Фармакокинетика при подкожном введении

После подкожного введения абсорбция ГнРГ несколько замедлена по сравнению с внутривенным введением, при этом пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 10-30 минут. Однако эффективное биологическое окно остается коротким из-за быстрой деградации DPP-IV при попадании в системный кровоток. Биодоступность нативного ГнРГ после подкожного введения точно не количественно оценена в опубликованных исследованиях, но оценивается как более низкая, чем при внутривенном введении, из-за местной деградации в тканях в месте инъекции [3][7].

Фармакокинетические ограничения и разработка аналогов

Чрезвычайно короткий период полувыведения нативного ГнРГ является его основным терапевтическим ограничением и стимулировал разработку всех аналогов ГнРГ [15][16]:

| Молекула | Период полувыведения | Ключевая фармакокинетическая модификация | Статус | |---|---|---|---| | Нативный ГнРГ(1-44) | ~10-20 мин (ВВ) | Нет (исходная молекула) | Только для диагностического использования | | Серморелин (GRF 1-29) | ~10-12 мин (ВВ) | Укороченный, но та же уязвимость к DPP-IV | Снят с продажи (2008) | | Тезаморелин | ~26-38 мин (Пк, состояние равновесия) | Гексеноильная группа на N-конце блокирует DPP-IV | Одобрен FDA (2010) | | CJC-1295 (без DAC) | ~30 мин (Пк) | D-Ala2 + 3 замены блокируют DPP-IV | Исследуется | | CJC-1295 DAC | ~6-8 дней (Пк) | Замены D-Ala2 + DAC, связывающий альбумин | Прекращено |

Общей стратегией для всех аналогов ГнРГ является защита связи N-концевого Tyr1-Ala2 от DPP-IV. Тезаморелин достигает этого с помощью N-концевого колпачка транс-3-гексеновой кислоты, в то время как CJC-1295 заменяет нативный L-Ala2 на D-Ala2, делая связь неузнаваемой для DPP-IV [15][16].

Зависимость доза-эффект

Зависимость доза-эффект секреции ГР

ГнРГ вызывает дозозависимую стимуляцию высвобождения ГР из гипофизарных соматотрофов в широком диапазоне концентраций, с характерной сигмоидальной кривой доза-эффект, наблюдаемой как in vitro, так и in vivo [3][4][18]:

In vitro (клетки гипофиза крыс):

• EC50 для высвобождения ГР: примерно 0,1-1,0 нМ
• Максимальная стимуляция ГР достигается при концентрациях 10-100 нМ
• Активация MAPK/ERK: дозозависимая от 1-100 нМ, пик через 5 минут [5]

In vivo (болюс внутривенно человеку):

• 0,1 мкг/кг: Минимальный ответ ГР выше базальной секреции
• 0,33 мкг/кг: Обнаруживаемый, но субмаксимальный ответ ГР
• 1,0 мкг/кг: Стандартная диагностическая доза; вызывает выраженный пик ГР 15-40 нг/мл у взрослых с достаточным уровнем ГР в течение 15-45 минут
• 3,3 мкг/кг: Почти максимальный ответ ГР; минимальная дополнительная польза по сравнению с 1 мкг/кг
• 10 мкг/кг: Супрамаксимальная доза без дальнейшего увеличения ГР; достигнуто плато [3][18]

Стандартная диагностическая доза 1 мкг/кг внутривенно вызывает пик ГР в течение 15-45 минут, который снижается до базового уровня в течение 90-120 минут, отражая комбинированное действие короткого периода полувыведения ГнРГ и начало отрицательной обратной связи, опосредованной соматостатином [3][20].

Хроническое дозирование и ответ ИФР-1

Корпас и др. (1992) продемонстрировали, что хроническое подкожное введение ГнРГ(1-29) (1,0 мг дважды в день в течение 14 дней) пожилым мужчинам вызвало значительное, устойчивое повышение средней 24-часовой концентрации ГР, амплитуды пиков ГР и уровней ИФР-1 в плазме, восстановив профиль секреции ГР до значений, неотличимых от молодых контролей [7]. Зависимость доза-эффект на уровне ИФР-1 показала:

• 0,5 мг дважды в день: Умеренное повышение ИФР-1 (~20-30% выше базового уровня)
• 1,0 мг дважды в день: Значительное повышение ИФР-1 (~50-80% выше базового уровня), приближающееся к ювенильным референсным диапазонам [7]

В испытаниях тезаморелина фазы 3, 2 мг подкожно ежедневно вызывали среднее повышение ИФР-1 примерно на 80-100 нг/мл (примерно на 50-70% выше базового уровня) со стабилизацией в состоянии равновесия [15]. Бейкер и др. (2012) сообщили о 117% увеличении уровней ИФР-1 при приеме тезаморелина 1 мг подкожно ежедневно перед сном в течение 20 недель у пожилых людей, при этом ИФР-1 оставался в пределах физиологического референсного диапазона [13].

Зависимость доза-эффект для стимуляции сна

Маршалл и др. (1996) продемонстрировали, что путь и режим доставки ГнРГ критически влияют на исходы сна [12]:

• Эпизодический ГнРГ (четыре болюса по 50 мкг с интервалом в час): Значительно увеличивал стадию 4 медленноволнового сна
• Непрерывное введение ГнРГ (та же общая доза 200 мкг в течение 4 часов): Менее эффективное стимулирование МВС
• Этот результат демонстрирует, что пульсирующая доставка более точно имитирует эндогенную секрецию ГнРГ и более эффективно задействует механизм связи ГнРГ-МВС [9][12]

Сравнительная эффективность

ГнРГ против Серморелина

Серморелин (GRF 1-29) представляет собой минимальный N-концевой фрагмент, сохраняющий полное связывание с рецептором ГнРГ и потенцию активации. На уровне рецептора серморелин и нативный ГнРГ практически эквивалентны по потенции [16][20]. Ключевые различия носят практический характер:

| Параметр | Нативный ГнРГ(1-44) | Серморелин (GRF 1-29) | |---|---|---| | Потенция рецептора | Эталон | Эквивалентно | | Период полувыведения (ВВ) | ~10-20 мин | ~10-12 мин | | Уязвимость к DPP-IV | Высокая (субстрат Ala2) | Идентична (та же N-концевая последовательность) | | Производство | Более сложное (44-мер) | Проще (29-мер) | | Клинические данные | Преимущественно диагностическое использование | Фаза 3 (детский ДГР) | | Регуляторный статус | Доступен для диагностического использования | Одобрен FDA 1990/1997; снят с продажи 2008-2009 гг. |

Обе молекулы имеют фундаментальное ограничение быстрой деградации DPP-IV, требующее многократных ежедневных инъекций для терапевтического (не диагностического) использования [15][20].

ГнРГ против Тезаморелина

Тезаморелин является наиболее клинически продвинутым аналогом ГнРГ с единственным текущим одобрением FDA в этом классе (2010 г., для липодистрофии, связанной с ВИЧ) [15]:

| Параметр | Нативный ГнРГ | Тезаморелин | |---|---|---| | Период полувыведения | ~10-20 мин (ВВ) | ~26-38 мин (Пк, состояние равновесия) | | Устойчивость к DPP-IV | Нет | Гексеноильный N-концевой колпачок | | Частота дозирования | Несколько раз в день (терапевтическое) | Один раз в день Пк | | Ответ ГР | Выраженный, но кратковременный | Устойчивый; клинически эффективный | | Снижение висцерального жира | Не изучалось долгосрочно | -15-18% в испытаниях фазы 3 | | Когнитивные эффекты | Ограниченные данные | Улучшение исполнительных функций [13] | | Повышение ИФР-1 | Кратковременное | Устойчивое повышение ~50-70% | | Одобрение | Только диагностическое | Одобрен FDA (Egrifta) |

N-концевая гексеноильная модификация тезаморелина обеспечивает 2-3-кратное улучшение эффективного периода полувыведения, достаточное для однократного ежедневного дозирования при сохранении пульсирующей стимуляции ГР, более близкой к физиологическому паттерну, чем у более длительно действующих аналогов [15].

ГнРГ против CJC-1295

CJC-1295 существует в двух формах с резко отличающимися фармакокинетическими профилями [15]:

CJC-1295 без DAC (Модифицированный GRF 1-29): Период полувыведения примерно 30 минут (3-кратное улучшение по сравнению с нативным ГнРГ). Четыре замены аминокислот (D-Ala2, Gln8, Ala15, Leu27) придают устойчивость к DPP-IV, сохраняя при этом связывание с рецептором. Эта форма сохраняет пульсирующее высвобождение ГР и часто используется в исследовательских условиях в сочетании с секретогогами ГР.

CJC-1295 с DAC: Период полувыведения примерно 6-8 дней из-за ковалентного связывания с альбумином через линкер малеимидопропионовой кислоты — комплекс сродства к лекарству (Drug Affinity Complex). Хотя он предлагает удобство однократного еженедельного дозирования, чрезвычайно длительный период полувыведения вызывает устойчивое (не пульсирующее) повышение ГР, которое может не так точно воспроизводить физиологическую динамику секреции. Клиническая разработка была прекращена после смерти участника во время испытаний, и CJC-1295 DAC никогда не получал одобрения регулирующих органов [15].

| Параметр | Нативный ГнРГ | CJC-1295 (без DAC) | CJC-1295 DAC | |---|---|---|---| | Период полувыведения | ~10-20 мин | ~30 мин | ~6-8 дней | | Устойчивость к DPP-IV | Нет | Да (D-Ala2) | Да (D-Ala2) | | Паттерн ГР | Пульсирующий | Пульсирующий | Устойчивый (не пульсирующий) | | Дозировка | Несколько раз в день | 1-3 раза в день | Один раз в неделю | | Регуляторный статус | Диагностическое использование | Не одобрен | Прекращено |

Аналоги ГнРГ против секретогогов гормона роста (GHRP/миметики грелина)

ГнРГ и секретогоги ГР (СГР) действуют через принципиально разные рецепторы и сигнальные пути, что делает их комплементарными, а не конкурентными [15][17]:

| Параметр | ГнРГ (и аналоги) | Секретогоги ГР (GHRP-6, ипаморелин, MK-677) | |---|---|---| | Рецептор | ГнРГ-Р (Gs-связанный) | GHS-R1a/рецептор грелина (Gq-связанный) | | Сигнализация | Путь цАМФ-ПКA | Путь PLC-IP3-кальция | | Основное место действия | Гипофизарные соматотрофы | Гипофиз + гипоталамус | | Паттерн высвобождения ГР | Усиливает эндогенные импульсы | Инициирует новые импульсы ГР | | Повышение ИФР-1 | Умеренное (50-100%) | От умеренного до высокого (зависит от препарата) | | Влияние на кортизол | Нет | Переменное (минимальное с ипаморелином; значительное с GHRP-6) | | Влияние на аппетит | Нет | Орексигенное (путь грелина) | | Синергия | Синергично с СГР | Синергично с ГнРГ |

Синергия между ГнРГ и СГР хорошо документирована. Комбинированное введение ГнРГ + GHRP-2 вызвало 54-кратное увеличение пульсирующей секреции ГР по сравнению с контролем, по сравнению с 47-кратным для GHRP-2 отдельно и 20-кратным для ГнРГ отдельно [17]. Эта синергия возникает из-за сходящейся внутриклеточной сигнализации: ГнРГ повышает цАМФ, в то время как СГР повышает внутриклеточный кальций, и оба пути независимо способствуют экзоцитозу гранул ГР из соматотрофов.

Улучшенный профиль безопасности

Физиологический механизм безопасности

Фундаментальным преимуществом безопасности терапии на основе ГнРГ является сохранение отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарно-соматотропной оси. Поскольку ГнРГ работает через физиологический путь, ингибирование, опосредованное соматостатином, остается интактным, а высвобождение ГР самоограничивается [15][22]. Это резко контрастирует с введением экзогенного рекомбинантного ГР, которое полностью обходит ось и может вызывать устойчивые супрафизиологические уровни ГР.

В частности, терапия ГнРГ не может вызвать избыток ГР сверх секреторной способности гипофиза. Импульсы соматостатина продолжают регулировать спады ГР, а повышение ИФР-1 обеспечивает дополнительное ингибирование обратной связи как на гипофизарном, так и на гипоталамическом уровнях. Этот встроенный "потолочный эффект" означает, что передозировка ГнРГ дает уменьшающуюся отдачу, а не опасный избыток ГР [3][15][22].

Безопасность глюкозы и метаболизма

Хроническая терапия аналогами ГнРГ может влиять на гомеостаз глюкозы посредством инсулинового антагонизма, опосредованного ГР, хотя клиническое воздействие умеренное:

| Ситуация | Влияние на глюкозу | Частота | |---|---|---| | Тезаморелин фаза 3 (липодистрофия при ВИЧ) | HbA1c 6,5% или выше | ~5% леченых против ~1% плацебо | | 14-дневное исследование старения с ГнРГ(1-29) [7] | Значительных изменений глюкозы не выявлено | -- | | 20-недельное исследование когнитивных функций с тезаморелином [13] | Клинически значимых изменений глюкозы не выявлено | -- |

Влияние на глюкозу, как правило, легкое и обратимое после прекращения приема. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы натощак и HbA1c во время длительной терапии аналогами ГнРГ, особенно у пациентов с существующим диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе [15].

Образование антител

Иммуногенность наблюдалась при хронической терапии аналогами ГнРГ:

• Серморелин: Антитела к препарату обнаружены у 14 из 18 обследованных детей, но без неблагоприятного влияния на клиническую эффективность [20]
• Тезаморелин: Антитела IgG к тезаморелину обнаружены примерно у 49% пациентов через 26 недель. Клиническое значение неопределенно; эффективность сохранялась у большинства пациентов, несмотря на образование антител.
• Нативный ГнРГ: Ограниченные данные о долгосрочном воздействии; риск иммуногенности, вероятно, аналогичен серморелину, учитывая идентичную нативную последовательность.

Рак и опасения по поводу ИФР-1

Поскольку повышение ГР и ИФР-1 теоретически может способствовать росту опухоли, ГнРГ и его аналоги противопоказаны пациентам с активным злокачественным новообразованием [20]. Однако сохраняющаяся регуляция обратной связи означает, что повышение ИФР-1 при терапии ГнРГ остается в физиологических пределах, в отличие от супрафизиологических уровней, которые могут возникать при экзогенном введении ГР [13][15]. В исследовании Бейкера и др. (2012) терапия тезаморелином в течение 20 недель привела к увеличению ИФР-1 на 117%, при этом уровень оставался в пределах возрастного референсного диапазона [13].

Противопоказания и мониторинг

| Противопоказание | Обоснование | |---|---| | Активное злокачественное новообразование | Теоретический риск стимуляции опухоли через ГР/ИФР-1 | | Операция на гипофизе/гипофизэктомия | Нефункциональные соматотрофы; ГнРГ неэффективен | | Известная гиперчувствительность к пептидам ГнРГ | Риск аллергической/анафилактической реакции | | Беременность | Недостаточные данные о безопасности; неизвестное влияние на развитие плода |

Рекомендуемый мониторинг во время хронической терапии:

• Уровень глюкозы натощак и HbA1c каждые 3-6 месяцев
• Уровень ИФР-1 каждые 3-6 месяцев (цель: в пределах возрастного диапазона)
• Клиническая оценка на признаки избытка ГР (отеки, артралгия, симптомы синдрома запястного канала)

Связанные пептиды

• Серморелин --- Укороченный аналог ГнРГ из 29 аминокислот (GRF(1-29)-NH2), сохраняющий полную активность рецептора ГнРГ. Ранее одобрен FDA для лечения детского дефицита ГР. Минимальный биоактивный фрагмент исходной молекулы ГнРГ.
• Тезаморелин --- 44-аминокислотный аналог ГнРГ с N-концевой гексеноильной модификацией для устойчивости к DPP-IV. Одобрен FDA (2010 г.) для лечения липодистрофии, связанной с ВИЧ. Наиболее тщательно изученный аналог ГнРГ в клинических испытаниях фазы 3.
• CJC-1295 --- Модифицированный аналог GRF(1-29) с четырьмя заменами аминокислот, придающими устойчивость к DPP-IV, доступный с технологией связывания альбумина DAC или без нее. Никогда не был одобрен; клиническая разработка прекращена.
• GHRP-6 --- Пептид, высвобождающий гормон роста, действующий через рецептор грелина (GHS-R1a) по пути PLC/кальция. Синергичен с ГнРГ благодаря комплементарной внутриклеточной сигнализации.
• Ипаморелин --- Селективный агонист GHS-R1a с минимальным влиянием на кортизол и пролактин. Комплементарен ГнРГ через путь рецептора грелина.
• MK-677 --- Перорально активный непептидный агонист рецептора грелина. Отличается от ГнРГ механизмом действия, действуя через GHS-R1a.
• Соматостатин --- Физиологический аналог ГнРГ, ингибирующий высвобождение ГР из соматотрофов. Чередующееся пульсирующее высвобождение ГнРГ и соматостатина генерирует характерный пульсирующий паттерн секреции ГР.

Ссылки

1. Guillemin R, Brazeau P, Bohlen P, Esch F, Ling N, Wehrenberg WB. Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaly. Science. 1982;218(4572):585-587. PubMed: 6812220
2. Rivier J, Spiess J, Thorner M, Vale W. Characterization of a growth hormone-releasing factor from a human pancreatic islet tumour. Nature. 1982;300(5889):276-278. PubMed: 6815537
3. Frohman LA, Jansson JO. Growth-hormone-releasing hormone. Endocr Rev. 1986;7(3):223-253. PubMed: 2877937
4. Mayo KE, Godfrey PA, Suhr ST, Kulik DJ, Rahal JO. Growth hormone-releasing hormone: synthesis and signaling. Recent Prog Horm Res. 1995;50:35-73. PubMed: 7740161
5. Pombo CM, Zalvide J, Gaylinn BD, Dieguez C. Growth hormone-releasing hormone stimulates mitogen-activated protein kinase. Endocrinology. 2000;141(6):2113-2119. PubMed: 10830298
6. Zeitler P, Bhatt RS, Bhatt R. Stimulation of mitogen-activated protein kinase pathway in rat somatotrophs by growth hormone-releasing hormone. Endocrine. 2000;12(3):257-264. PubMed: 10963046
7. Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2):530-535. [PubMed: 1379256](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1379256