Glatiramer Acetate (Copaxone)

1. Обзор

Глатирамера ацетат (Копаксон, Сополимер-1, Коп-1) — уникальный фармацевтический агент из класса пептидных/полимерных препаратов. Это синтетический случайный сополимер, состоящий из четырех встречающихся в природе L-аминокислот: глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, в определенном молярном соотношении примерно 1,4:4,3:1,0:3,4 [8][9][14]. В отличие от обычных пептидных препаратов с определенной аминокислотной последовательностью, глатирамера ацетат представляет собой гетерогенную смесь полипептидов со случайными последовательностями и распределением молекулярной массы, обычно в диапазоне от 5 000 до 9 000 Да, что делает его одним из самых сложных небиологических препаратов, когда-либо одобренных [8][14][20].

Разработка глатирамера ацетата представляет собой замечательный путь от фундаментальных исследований в области иммунологии до блокбастера. В 1967 году Рут Арнон, Майкл Села и Двора Тейтельбаум из Института Вейцмана в Реховоте, Израиль, синтезировали случайные сополимеры аминокислот, входящих в состав основного белка миелина (MBP), с первоначальной целью создания синтетического антигена для индукции экспериментального аллергического энцефаломиелита (EAE) у животных — стандартной животной модели рассеянного склероза [8][9]. Парадоксально, но они обнаружили, что Сополимер-1 не вызывал EAE, а, наоборот, мощно подавлял его, что привело к гипотезе о его терапевтическом потенциале при РС [9].

После десятилетий исследований и клинической разработки глатирамера ацетат был одобрен FDA в 1996 году под торговым названием Копаксон (Teva Pharmaceutical Industries) для снижения частоты рецидивов у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) [1][14]. Формуляция 40 мг три раза в неделю была одобрена в 2014 году на основании исследования GALA [3]. Дженериковые версии (Глатопа, Майлан/Виатрис) стали доступны после истечения срока действия патента, хотя сложность характеризации случайного сополимера сделала разработку дженериков уникально сложной. На пике своего развития Копаксон приносил компании Teva около 4 миллиардов долларов годовых мировых продаж.

Тип

Случайный сополимер L-Glu, L-Ala, L-Tyr, L-Lys

Средняя молекулярная масса

5 000–9 000 Да (полидисперсная смесь)

Молярное соотношение аминокислот

L-Glu:L-Ala:L-Tyr:L-Lys = 1.4:4.3:1.0:3.4

Структура

Полимер со случайной последовательностью (не пептид с фиксированной последовательностью)

Период полувыведения

Неприменимо (быстро разрушается в месте инъекции; иммуномодулирующий эффект сохраняется)

Пути введения

Подкожная инъекция

Статус FDA

Одобрено (Copaxone, 1996 г. для рецидивирующих форм РС)

Дозировка

20 мг/мл ежедневно или 40 мг/мл три раза в неделю

Разработчик

Институт Вейцмана / Teva Pharmaceuticals

2. Механизм действия

Механизм действия глатирамера ацетата многогранен и включает иммуномодуляцию, а не иммуносупрессию, что отличает его от большинства других методов лечения РС [8][11][13][18][19]:

2.1 Конкурентное связывание с MHC класса II

Глатирамера ацетат неспецифически связывается с множеством аллелей HLA-DR (MHC класса II) с высокой аффинностью, конкурируя с пептидами, полученными из миелина (особенно фрагментами MBP, PLP и MOG), за презентацию CD4+ Т-клеткам [12]. Это конкурентное вытеснение снижает активацию аутореактивных Т-клеток, специфичных к миелину. Неспецифическое связывание объясняется случайной последовательностью сополимера, которая генерирует пептидные фрагменты, подходящие для различных борозд связывания MHC [12][19].

2.2 Иммунологическое отклонение от Th1 к Th2

Пожалуй, наиболее хорошо изученным механизмом является сдвиг Т-клеток, реагирующих на глатирамер, от провоспалительного фенотипа Th1 (продуцирующих IFN-гамма, TNF-альфа, IL-12) к противовоспалительному фенотипу Th2 (продуцирующих IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TGF-бета) [11][18][19]. Исследования Нойхауса и коллег показали, что Т-клеточные линии, специфичные к глатимерамеру, от леченых пациентов продуцировали значительно больше цитокинов Th2, чем от нелеченых пациентов [11]. Эти Th2-клетки могут пересекать гематоэнцефалический барьер и при встрече с антигенами миелина в ЦНС вызывать локальную противовоспалительную «подавление свидетелей» [18][19].

2.3 Индукция регуляторных Т-клеток

Глатирамера ацетат способствует экспансии CD4+CD25+FoxP3+ регуляторных Т-клеток (Tregs) и Т-клеток типа 1 (Tr1), которые подавляют аутореактивные иммунные ответы зависимым от контакта и цитокинов образом [18][19][20].

2.4 Модуляция антигенпрезентирующих клеток

Глатирамера ацетат преобразует моноциты и дендритные клетки из типа I (провоспалительного) в тип II (противовоспалительный) фенотип [13]. Вебер и коллеги (2007) продемонстрировали, что моноциты типа II, индуцированные глатирамера ацетатом, секретируют противовоспалительные цитокины (IL-10, TGF-бета) и способствуют дифференцировке противовоспалительных Th2 и Treg-клеток, создавая самоподдерживающийся иммуномодулирующий контур [13].

2.5 Нейропротекторные эффекты

Помимо иммуномодуляции, в доклинических моделях было показано, что глатирамера ацетат способствует секреции нейротрофических факторов (BDNF, NT-3) Т-клетками, реагирующими на глатирамер, потенциально поддерживая выживание нейронов и ремиелинизацию [18]. Остается спорным, имеет ли этот нейропротекторный эффект клиническое значение.

2.6 Ответ антител

Глатирамера ацетат индуцирует высокотитровые антиглатирамерные IgG-антитела практически у всех леченых пациентов, но эти антитела не нейтрализуют клиническую эффективность препарата — в отличие от нейтрализующих антител к интерферону бета, которые могут снижать эффективность интерферона. Это предполагает, что терапевтический механизм не зависит от циркулирующего препарата, а скорее от иммунной модуляции, уже установленной в месте инъекции и в дренирующих лимфатических узлах [8][14].

3. Фармакокинетика

3.1 Уникальный фармакокинетический профиль: местное действие без системного воздействия

Глатирамера ацетат имеет принципиально иной фармакокинетический профиль по сравнению с обычными препаратами, поскольку для его эффективности не требуется системная биодоступность [8][14][18]. Его фармакологическое действие происходит в месте инъекции и в региональных дренирующих лимфатических узлах, при этом интактный препарат в измеримых количествах не попадает в системный кровоток.

Депо в месте инъекции. После подкожного введения препарата в дозе 20 мг или 40 мг глатирамера ацетат образует местное депо в месте инъекции, где он быстро захватывается резидентами тканей антигенпрезентирующими клетками (клетками Лангерганса, дермальными дендритными клетками, подкожными макрофагами). Полимер слишком велик и гетерогенен, чтобы интактным пересекать капиллярный эндотелий, и вместо этого локально расщепляется тканевыми пептидазами и аминопептидазами [8][14][18].

Локальная обработка. В месте инъекции:

1. Антигенпрезентирующие клетки фагоцитируют и обрабатывают фрагменты глатирамера ацетата.
2. Обработанные пептидные фрагменты загружаются на молекулы MHC класса II.
3. APC мигрируют в региональные дренирующие лимфатические узлы.
4. В лимфатических узлах APC представляют пептиды, полученные из глатирамера, наивным CD4+ Т-клеткам, инициируя отклонение Th2 и индукцию Treg, которые составляют терапевтический механизм [8][13][18].

Отсутствие системной фармакокинетики. Стандартные фармакокинетические параметры (Cmax, Tmax, AUC, период полувыведения, объем распределения, клиренс) в обычном смысле неприменимы к глатирамера ацетату, поскольку [14]:

• Итактный сополимер не обнаруживается в плазме в какое-либо время после подкожной инъекции.
• Продукты распада (малые пептиды и аминокислоты) неотличимы от эндогенных аминокислот.
• В кровотоке не выявлено метаболитов с фармакологической активностью.
• Терапевтический эффект опосредуется иммунными клетками, а не циркулирующим препаратом.

Кинетика распада. Исследования in vitro и биопсия места инъекции предполагают, что большая часть введенного глатирамера ацетата расщепляется до мелких пептидных фрагментов в течение 30-60 минут после инъекции. «Окно обработки» иммунологической активности, в течение которого APC захватывают и представляют интактные фрагменты сополимера, происходит в течение первых 1-4 часов после инъекции [8][18].

3.2 Иммунологическая фармакокинетика

Поскольку эффект глатирамера ацетата является иммунологическим, соответствующей «фармакокинетикой» является иммунный ответ, который он генерирует:

• Начало иммунологического отклонения: Сдвиг Th2 обнаруживается в периферической крови в течение 2-4 недель после начала ежедневной терапии.
• Пиковый иммунный эффект: Максимальная продукция цитокинов Th2 из GA-реактивных Т-клеток через 3-6 месяцев.
• Продолжительность эффекта: Иммуномодулирующее состояние поддерживается до тех пор, пока продолжается лечение; клетки памяти Th2, реагирующие на глатирамер, сохраняются в течение недель или месяцев после прекращения.
• Вымывание: После отмены препарата специфические для глатирамера ответы Th2 снижаются в течение 3-6 месяцев, без признаков обострения заболевания (в отличие от натализумаба или финголимода) [4][14][18].

3.3 Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия не выявлены, поскольку глатирамера ацетат не попадает в системный кровоток, не метаболизируется ферментами CYP450 и не связывается с белками плазмы. Его можно вводить одновременно с кортикостероидами для лечения острых рецидивов без коррекции дозы [14].

4. Зависимость доза-эффект

4.1 Сравнение 20 мг ежедневно против 40 мг три раза в неделю

Зависимость доза-эффект для глатирамера ацетата необычна, поскольку более высокие индивидуальные дозы не увеличивают эффективность пропорционально, но общее еженедельное иммунологическое воздействие определяет терапевтический эффект [1][3]:

20 мг ежедневно (140 мг/неделю). Первоначальный одобренный режим, подтвержденный в ключевом исследовании в США (Johnson et al., 1995) и европейско-канадском исследовании МРТ (Comi et al., 2001):

• Снижение годового показателя рецидивов: 29-33% по сравнению с плацебо.
• Снижение количества гадолиний-усиливающихся очагов: 29% по сравнению с плацебо.
• Снижение количества новых Т2-очагов: 29% по сравнению с плацебо.
• Реакции в месте инъекции: 40-70% пациентов.

40 мг три раза в неделю (120 мг/неделю). Подтверждено в исследовании GALA (Khan et al., 2013):

• Снижение годового показателя рецидивов: 34,4% по сравнению с плацебо.
• Снижение количества гадолиний-усиливающихся очагов: 44,8% по сравнению с плацебо.
• Снижение количества новых Т2-очагов: 34,7% по сравнению с плацебо.
• Реакции в месте инъекции: 35,5% (ниже, чем при ежедневном введении).

Несмотря на более низкую общую еженедельную дозу (120 мг против 140 мг), режим 40 мг три раза в неделю продемонстрировал численно превосходящую или эквивалентную эффективность по всем конечным точкам [3]. Это предполагает, что доза 40 мг на инъекцию обеспечивает более надежное иммунологическое праймирование при каждой инъекции, а интервал в 48 часов между инъекциями обеспечивает адекватную обработку APC и миграцию в лимфатические узлы перед следующей дозой.

4.2 Исследования дозовой зависимости

Исследования ранних фаз изучали ряд доз [1][8][15]:

• 5 мг ежедневно: Субтерапевтическая — недостаточное конкурентное связывание с MHC и праймирование Т-клеток.
• 15 мг ежедневно: Показала тенденцию к эффективности, но не достигла статистической значимости в ранних исследованиях.
• 20 мг ежедневно: Установлена как минимальная эффективная доза в ключевом исследовании.
• 40 мг ежедневно: Дополнительных преимуществ по сравнению с 20 мг ежедневно в исследовательских исследованиях не выявлено; более высокая частота реакций в месте инъекции.
• 40 мг три раза в неделю: Оптимальный баланс эффективности, переносимости и удобства.

4.3 Время до терапевтического эффекта

Иммуномодулирующий механизм действия глатирамера ацетата означает, что клиническая польза не является немедленной:

• Начало МРТ-эффекта: Снижение количества гадолиний-усиливающихся очагов обнаруживается к 3-4 месяцам.
• Снижение частоты рецидивов: Статистически значимое отделение от плацебо к 6 месяцам в большинстве исследований.
• Полный терапевтический эффект: Максимальное снижение частоты рецидивов достигается к 6-12 месяцам непрерывной терапии.
• Стабилизация инвалидизации: Измеримая стабилизация EDSS становится очевидной через 1-2 года.

Это отсроченное начало соответствует времени, необходимому для установления полностью зрелого иммунологического отклонения Th2/Treg [1][2][14].

4.4 Продолжительность-эффективность: долгосрочная эффективность

15-летнее исследование с продолжением предоставило наиболее убедительные данные о зависимости эффективности от продолжительности лечения [4]:

• Годы 1-2: ARR 0,73 (первоначальная когорта).
• Годы 5-7: ARR 0,43.
• Годы 10-12: ARR 0,27.
• Годы 13-15: ARR 0,25.

Прогрессирующее снижение частоты рецидивов при продолжении терапии отражает как созревание индуцированного глатимера иммунологического отклонения с течением времени, так и естественное течение РС (частота рецидивов обычно снижается с возрастом) [4].

5. Исследованные применения

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (Убедительные доказательства — одобрено FDA)

Ключевое исследование в США (Johnson et al., 1995). Это двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 рандомизировало 251 пациента с РРРС на глатирамера ацетат 20 мг подкожно ежедневно или плацебо в течение 2 лет [1]. Глатирамера ацетат снизил годовой показатель рецидивов на 29% (1,19 против 1,68 рецидивов в год; p=0,007). Доля пациентов без рецидивов была выше в группе глатирамера (34% против 27%), хотя это не достигло статистической значимости. Прогрессирование инвалидизации (изменение EDSS) показало тенденцию в пользу глатирамера ацетата [1].

Европейско-канадское исследование МРТ (Comi et al., 2001). Это исследование с участием 239 пациентов с РРРС предоставило критические МРТ-доказательства эффективности глатирамера ацетата [2]. Глатирамера ацетат 20 мг/день снизил среднее количество гадолиний-усиливающихся очагов на 29% (p=0,003) и накопление новых Т2-очагов на 29%. Частота рецидивов снизилась на 33% (p=0,012) [2].

Исследование GALA (Khan et al., 2013). Это исследование фазы 3 установило режим 40 мг три раза в неделю, рандомизировав 1404 пациента с РРРС на глатирамера ацетат 40 мг три раза в неделю или плацебо [3]. Годовой показатель рецидивов снизился на 34,4% (0,331 против 0,505; p=0,0001), а количество гадолиний-усиливающихся очагов уменьшилось на 44,8% — демонстрируя, что менее частое дозирование было по крайней мере столь же эффективным, как и ежедневное, с меньшим количеством реакций в месте инъекции и улучшенной приверженностью лечению [3].

Клинически изолированный синдром (Убедительные доказательства)

Исследование PreCISe (2009) показало, что раннее начало приема глатирамера ацетата у 481 пациента с первым демиелинизирующим событием (клинически изолированным синдромом) снизило риск перехода к клинически достоверному РС на 45% (HR 0,55; p=0,0005) [7]. Это утвердило глатирамера ацетат в качестве варианта для раннего лечения РС, даже до постановки формального диагноза РРРС.

Долгосрочная безопасность и эффективность

15-летнее исследование с открытым продолжением оригинального исследования фазы 3 в США продемонстрировало устойчивую эффективность и замечательную безопасность у пациентов, продолжавших непрерывное лечение глатирамера ацетатом [4]. Среди 100 пациентов, завершивших 15 лет, годовой показатель рецидивов составил 0,25, а среднее изменение EDSS было незначительным (от 3,5 в исходной точке до 4,0 через 15 лет). Критически важно, что не наблюдалось отсроченной или кумулятивной токсичности — ни оппортунистических инфекций, ни прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), ни злокачественных новообразований, ни органной токсичности [4]. Этот непревзойденный долгосрочный профиль безопасности остается самой сильной отличительной чертой глатирамера ацетата по сравнению с новыми, более эффективными методами лечения.

6. Сводка клинических данных

7. Сравнительная эффективность

7.1 Против интерферона бета (прямые данные РКИ)

Три крупномасштабных прямых РКИ сравнили глатирамера ацетат с препаратами интерферона бета, все показали отсутствие значимых различий [5][6]:

REGARD (2008): ГА 20 мг/день против IFN бета-1a (Ребиф) 44 мкг три раза в неделю у 764 пациентов с РРРС. Первичная конечная точка (время до первого рецидива): HR 0,94, p=0,64. Отсутствие различий в частоте рецидивов, накоплении очагов на МРТ или прогрессировании инвалидизации. Различные профили безопасности: ГА вызывал больше реакций в месте инъекции; IFN вызывал гриппоподобные симптомы, повышение уровня печеночных ферментов и нейтрализующие антитела [5].

BEYOND (2009): ГА 20 мг/день против IFN бета-1b (Бетасерон) 250 мкг или 500 мкг у 2244 пациентов с РРРС. ARR составил 0,34 (ГА), 0,33 (IFN 250 мкг) и 0,36 (IFN 500 мкг) — значимых различий не выявлено. Это было самое крупное прямое сравнение, которое окончательно установило эквивалентность между двумя классами препаратов первой линии [6].

BRAVO (2012): ГА 20 мг/день против плацебо (с группой лакинимида). ГА снизил ARR на 28% по сравнению с плацебо, что соответствует предыдущим исследованиям [7].

7.2 Против финголимода (непрямое сравнение)

Прямых РКИ не проводилось, но исследования FREEDOMS и TRANSFORMS установили профиль эффективности финголимода, что позволило провести непрямое сравнение:

| Конечная точка | Глатирамера ацетат | Финголимод 0,5 мг | |---|---|---| | Снижение ARR по сравнению с плацебо | 29-34% | 48-54% | | Снижение очагов Gd+ | 29-45% | 82% | | Снижение прогрессирования инвалидизации | ~12% (незначимо в некоторых исследованиях) | ~30% | | Риск PML | Отсутствует | Редкие случаи (1:12 000-25 000) | | Кардиологические эффекты | Отсутствуют | Брадикардия при первой дозе, AV-блокада | | Риск инфекций | Не повышен | Herpes zoster, криптококковый менингит (редко) | | Отека макулы | Отсутствует | 0,4% | | Безопасность при беременности | Категория B (обнадеживающие данные) | Категория C (тератогенность у животных) |

Финголимод обеспечивает значительно большую эффективность в отношении рецидивов и МРТ, но несет кардиологические, инфекционные и офтальмологические риски, отсутствующие у глатирамера ацетата [14][18].

7.3 Против натализумаба (непрямое сравнение)

Натализумаб (Тизабри) представляет собой эталон высокой эффективности в лечении РС:

| Конечная точка | Глатирамера ацетат | Натализумаб | |---|---|---| | Снижение ARR по сравнению с плацебо | 29-34% | 68% | | Снижение прогрессирования инвалидизации | ~12% | 42% | | Риск PML | Отсутствует | 1:250 - 1:1000 (JCV-позитивные пациенты) | | Реакции на инфузию | Н/П | 4% | | Рикошет при отмене | Отсутствует | Значительный риск |

В 2 раза большее снижение рецидивов при приеме натализумаба необходимо сопоставлять с жизнеугрожающим риском PML, который ограничивает его применение у пациентов с агрессивным РС, у которых отрицательный тест на антитела к JCV или которые принимают этот риск.

7.4 Против диметилфумарата (пероральный препарат)

Диметилфумарат (Текфидера) является пероральным препаратом, наиболее сравнимым по эффективности с инъекционными препаратами первой линии:

• Снижение ARR: 44-53% (ДМФ) против 29-34% (ГА).
• Преимущество ДМФ в удобстве перорального приема.
• Желудочно-кишечные побочные эффекты (приливы, диарея) часто встречаются при приеме ДМФ (40%).
• Редкие случаи PML, зарегистрированные при приеме ДМФ.
• Лимфопения, требующая мониторинга при приеме ДМФ.

7.5 Позиционирование в ландшафте лечения РС

Глатирамера ацетат остается подходящим вариантом первой линии в следующих клинических сценариях:

• Легкий или умеренный РРРС с низким количеством очагов и редкими рецидивами.
• Женщины, планирующие беременность (Категория B; наиболее обнадеживающие данные по безопасности среди всех методов лечения РС).
• Пациенты, отдающие предпочтение долгосрочной безопасности максимальной краткосрочной эффективности.
• Пациенты, которые не переносят интерфероны (гриппоподобные симптомы, гепатотоксичность, депрессия).
• Пациенты, предпочитающие инъекционные препараты пероральным (беспокойство по поводу системной иммуносупрессии).

Препараты с более высокой эффективностью (натализумаб, окрелизумаб, офатумумаб, кладрибин) предпочтительны для пациентов с агрессивным течением заболевания, большим количеством очагов или прорывом активности на фоне терапии первой линии [14][20].

8. Дозировка в исследованиях

Ежедневный режим. Глатирамера ацетат 20 мг/мл подкожно один раз в день, чередуя места инъекций (бедро, живот, бедро, плечо, чередуя стороны) [14].

Режим три раза в неделю. Глатирамера ацетат 40 мг/мл подкожно три раза в неделю (например, понедельник-среда-пятница), с интервалом не менее 48 часов между инъекциями [3][14]. Этот режим обеспечивает сопоставимую или превосходящую эффективность по сравнению с ежедневным введением при меньшем количестве реакций в месте инъекции и улучшенной приверженности пациентов.

Титрация дозы не требуется. Оба режима начинаются с полной дозы с момента начала лечения [14].

Соображения при переключении. При переключении с интерферона бета на глатирамера ацетат период вымывания не требуется. При переключении с препаратов с более высокой эффективностью (финголимод, натализумаб) рекомендуется соответствующий период вымывания и мониторинг рикошетной активности заболевания [14].

9. Безопасность и побочные эффекты

Глатирамера ацетат обладает одним из самых благоприятных профилей безопасности среди всех методов лечения РС, что подтверждается 15-летними данными [4][14]:

Реакции в месте инъекции. Наиболее распространенное побочное явление (40-70%), включая эритему (38%), боль (36%), зуд (14%), образование уплотнения/индурации (13%) и липоатрофию (3-7% при длительном применении). Чередование мест инъекций и правильная техника минимизируют эти эффекты [14].

Реакция непосредственно после инъекции (IPIR). Идиосинкратическая реакция, возникающая примерно у 16% пациентов хотя бы один раз, характеризующаяся комбинацией приливов, стеснения в груди, одышки, сердцебиения и тревоги. Эпизоды самоограничиваются (обычно 15-30 минут), не предсказывают будущих реакций и не требуют прекращения лечения. Механизм до конца не изучен, но не носит анафилактический характер [14].

Отсутствие значимой иммуносупрессии. В отличие от многих методов лечения РС, глатирамера ацетат не снижает количество лимфоцитов, не повышает риск инфекций и не связан с оппортунистическими инфекциями или PML [4][14][20].

Отсутствие гепатотоксичности. Мониторинг печеночных ферментов не требуется, в отличие от интерферонов, финголимода и терифлуномида [14].

Беременность. Глатирамера ацетат относится к категории B FDA (исследования на животных не выявили вреда; ограниченные данные по людям предполагают отсутствие повышенного риска). Это препарат для лечения РС с наиболее обнадеживающими данными по безопасности при беременности, и его часто продолжают принимать женщины, планирующие беременность, в отличие от тератогенных препаратов, таких как финголимод, терифлуномид и кладрибин [14][16].

Отсутствие нарушений функции щитовидной железы, миелосупрессии или органной токсичности при длительном применении [4][14].

Липоатрофия. Локальная потеря подкожного жира в местах инъекций развивается у 3-7% пациентов в течение нескольких лет терапии. Правильное чередование мест инъекций и режим 40 мг три раза в неделю (меньшее общее количество инъекций) снижают этот риск [14].

10. Усиленные меры безопасности

10.1 Управление местом инъекции для долгосрочной приверженности

Поскольку глатирамера ацетат является препаратом для хронического инъекционного введения, здоровье места инъекции имеет решающее значение для долгосрочной переносимости [4][14]:

Протокол профилактики липоатрофии:

• Чередовать не менее 7 мест инъекций (двусторонние руки, бедра, ягодицы и живот).
• Никогда не вводить в одно и то же место в течение 7 дней.
• Дать препарату достичь комнатной температуры перед введением (уменьшает боль).
• Использовать правильную технику подкожной инъекции (угол 45-90 градусов, избегать глубокого введения в мышцу).
• Режим 40 мг три раза в неделю (156 инъекций/год против 365) значительно снижает кумулятивную травму тканей.
• При развитии липоатрофии навсегда избегать пораженного участка и увеличить ротацию среди оставшихся участков.

Управление реакциями в месте инъекции:

• Применение льда перед инъекцией снижает боль примерно у 50% пациентов.
• Местный крем с кортикостероидами при стойкой эритеме или индурации.
• Автоинжекторы улучшают последовательность техники и снижают тревожность перед инъекцией.
• Участки липоатрофии следует отмечать на схеме тела при визитах в клинику для отслеживания прогрессирования.

10.2 Консультирование по поводу реакции непосредственно после инъекции (IPIR)

IPIR — это побочное явление, которое с наибольшей вероятностью может привести к неоправданным визитам в отделение неотложной помощи и прекращению лечения, если пациенты не подготовлены должным образом [14]:

Ключевые моменты для консультирования пациентов:

• Реакция не является аллергической/анафилактической — она не переходит в анафилаксию.
• Она самоограничивается, обычно проходит в течение 15-30 минут без лечения.
• Она может возникнуть в любой момент лечения, даже после многих лет предыдущих инъекций без инцидентов.
• Она не предсказывает будущих реакций — последующие инъекции безопасны.
• Пациенты должны спокойно отдыхать во время эпизода и избегать вождения.
• Следует вызывать экстренные службы только в том случае, если симптомы нетипичны (крапивница, ангионевротический отек, гипотензия, которые указывали бы на истинную аллергию, что чрезвычайно редко).

10.3 Рекомендации по мониторингу

Глатирамера ацетат требует минимального мониторинга по сравнению с другими методами лечения РС, что является значительным практическим преимуществом [14]:

| Параметр | Частота | Примечания | |---|---|---| | Общий анализ крови/дифференциал | Только в исходной точке | Не требуется постоянный мониторинг лимфоцитов | | Тесты функции печени | Не требуются | Отсутствие гепатотоксичности | | МРТ головного мозга | Ежегодно (стандарт для РС) | Мониторинг активности заболевания, а не безопасности препарата | | Осмотр места инъекции | Каждые 6-12 месяцев | Оценка липоатрофии, индурации | | Оценка рецидивов | Каждые 3-6 месяцев | Отслеживание терапевтического ответа | | EDSS | Ежегодно | Мониторинг прогрессирования инвалидизации | | Тест на беременность | По показаниям | Категория B; безопаснее большинства альтернатив |

10.4 Беременность и планирование семьи

Глатирамера ацетат занимает уникальное положение в лечении РС как препарат с наиболее благоприятными данными по безопасности при беременности [14][16]:

• Период вымывания не требуется перед зачатием. Лечение может быть продолжено во время попыток зачатия.
• Продолжение во время беременности обсуждается индивидуально. Некоторые врачи продолжают прием ГА в течение всей беременности у пациентов с активным РС, в то время как другие прекращают прием при подтверждении беременности. Официальных противопоказаний к продолжению беременности нет.
• Отсутствие рикошетной активности заболевания после отмены, в отличие от финголимода и натализумаба, которые несут значительный риск рикошета при отмене во время планирования беременности.
• Грудное вскармливание: ГА вряд ли попадет в грудное молоко в значительных количествах (слишком большая молекулярная масса); обычно считается совместимым с грудным вскармливанием, хотя данных мало.
• Контраст с альтернативами: Финголимод, терифлуномид и кладрибин требуют периодов вымывания от 2 месяцев до 2 лет перед безопасным зачатием.

10.5 Отсутствие риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML)

Одним из наиболее важных отличий глатирамера ацетата в плане безопасности является полное отсутствие риска PML. После более чем 25 лет рыночного опыта и миллионов человеко-лет воздействия ни одного подтвержденного случая PML не было связано с глатирамера ацетатом [4][14][20]. Это контрастирует с:

• Натализумаб: риск PML от 1:250 до 1:1000 у JCV-позитивных пациентов.
• Финголимод: редкие случаи PML (1:12 000-25 000).
• Диметилфумарат: редкие случаи PML, обычно при лимфопении.
• Окрелизумаб: зарегистрированы редкие случаи PML.

Этот профиль безопасности без PML напрямую связан с иммуномодулирующим (а не иммуносупрессивным) механизмом действия глатирамера ацетата, который сохраняет иммунный надзор против вируса JC [4][20].

11. Регуляторный статус

Соединенные Штаты (FDA). Копаксон (инъекция глатирамера ацетата) был одобрен в декабре 1996 года для снижения частоты рецидивов при рецидивирующих формах РС, включая РРРС и активный вторично-прогрессирующий РС. Сначала была одобрена формуляция 20 мг ежедневно, за ней последовала формуляция 40 мг три раза в неделю в 2014 году. Дженериковые версии (Глатопа, Майлан/Виатрис) стали доступны в 2015 и 2018 годах [14].

Европейский Союз (EMA). Одобрен как Копаксон во всех странах-членах ЕС для РРРС.

Производитель. Teva Pharmaceutical Industries Ltd. (оригинатор, Петах-Тиква, Израиль). Производители дженериков включают Sandoz (Глатопа) и Mylan/Viatris.

12. Связанные пептиды

See also: Thymosin Alpha-1, LL-37

13. Ссылки

1. [1] Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. (1995). Copolymer 1 Reduces Relapse Rate and Improves Disability in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Neurology. DOI PubMed
2. [2] Comi G, Filippi M, Wolinsky JS, et al. (2001). European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetate on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis. Ann Neurol. DOI PubMed
3. [3] Khan O, Rieckmann P, Boyko A, et al. (2013). Three Times Weekly Glatiramer Acetate in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (GALA). Ann Neurol. DOI PubMed
4. [4] Ford C, Goodman AD, Johnson K, et al. (2010). Continuous Long-Term Immunomodulatory Therapy in Relapsing Multiple Sclerosis -- Results from the 15-Year Analysis of the US Prospective Open-Label Study of Glatiramer Acetate. Mult Scler. DOI PubMed
5. [5] Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. (2008). Comparison of Subcutaneous Interferon Beta-1a with Glatiramer Acetate in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] Study). Lancet Neurol. DOI PubMed
6. [6] O'Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. (2009). 250 mcg or 500 mcg Interferon Beta-1b versus 20 mg Glatiramer Acetate in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (BEYOND). J Neurol Neurosurg Psychiatry. DOI PubMed
7. [7] Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. (2009). Effect of Glatiramer Acetate on Conversion to Clinically Definite Multiple Sclerosis in Patients Presenting with Clinically Isolated Syndrome (PreCISe Study). Lancet. DOI PubMed
8. [8] Arnon R, Sela M. (2003). Immunomodulation by the Copolymer Glatiramer Acetate: An Update. J Neuroimmunol. DOI PubMed
9. [9] Teitelbaum D, Meshorer A, Hirshfeld T, Arnon R, Sela M. (1971). Suppression of Experimental Allergic Encephalomyelitis by a Synthetic Polypeptide. Eur J Immunol. DOI PubMed
10. [10] Aharoni R, Teitelbaum D, Arnon R, Sela M. (2001). Copolymer 1 Inhibits Manifestations of Graft Rejection. Transplantation. DOI PubMed
11. [11] Neuhaus O, Farina C, Yassouridis A, et al. (2000). Multiple Sclerosis -- Comparison of Copolymer-1-Reactive T Cell Lines from Treated and Untreated Subjects Reveals Cytokine Shift from T Helper 1 to T Helper 2 Cells. Proc Natl Acad Sci USA. DOI PubMed
12. [12] Fridkis-Hareli M, Strominger JL. (1998). Promiscuous Binding of Synthetic Copolymer 1 to Purified HLA-DR Molecules. J Immunol. DOI PubMed
13. [13] Weber MS, Prod'homme T, Youssef S, et al. (2007). Type II Monocytes Modulate T Cell-Mediated Central Nervous System Autoimmune Disease. Nat Med. DOI PubMed
14. [14] Copaxone Prescribing Information (2024). Copaxone (Glatiramer Acetate Injection): Full Prescribing Information. Teva Pharmaceuticals / FDA. PubMed
15. [15] La Mantia L, Munari LM, Lovati R. (2010). Glatiramer Acetate for Multiple Sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. DOI PubMed
16. [16] Sandberg-Wollheim M, Frank D, Engel TM, et al. (2005). Pregnancy Outcomes During Treatment with Interferon Beta-1a in Patients with Multiple Sclerosis. Neurology. DOI PubMed
17. [17] Haas J, Firzlaff M. (2005). Twenty-Four Months Interim Analysis of a Controlled Long-Term Study Comparing Glatiramer Acetate with Natalizumab Treatment in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Mult Scler. DOI PubMed
18. [18] Aharoni R. (2014). Immunomodulation Neuroprotection and Remyelination -- The Fundamental Therapeutic Effects of Glatiramer Acetate -- A Critical Review. J Autoimmun. DOI PubMed
19. [19] Racke MK, Lovett-Racke AE, Karandikar NJ. (2010). The Mechanism of Action of Glatiramer Acetate Treatment in Multiple Sclerosis. Neurology. DOI PubMed
20. [20] Prod'homme T, Bhatt DK, Weber MS. (2019). Glatiramer Acetate Treatment in Multiple Sclerosis: Learning from History. Front Immunol. DOI PubMed