Goserelin (Zoladex)

1. Обзор

Гозерелин — синтетический аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из класса декапептидов, который действует как суперагонист ГнРГ, примерно в 100 раз более мощный, чем природный ГнРГ [12]. Его химическое обозначение: пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2, с молекулярной формулой C59H84N18O14 и молекулярной массой 1269,43 Да [24][25]. Гозерелин продается в виде ацетатной соли (C59H84N18O14 умноженное на (C2H4O2)x, где x = от 1 до 2,4) под торговой маркой Золадекс компанией AstraZeneca.

Структурно гозерелин отличается от эндогенного ГнРГ (декапептид: пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) в двух положениях. Положение 6 заменяет глицин на D-серин(трет-бутил), что обеспечивает устойчивость к ферментативному расщеплению и повышает аффинность связывания с рецептором. Положение 10 заменяет глицинамид на азаглицинамид (Azgly-NH2), аза-аминокислоту, которая дополнительно защищает от протеолитического расщепления [11][12]. Эти модификации в совокупности создают молекулу, устойчивую к пептидазному расщеплению с значительно повышенной активностью, что делает ее пригодной для составов с пролонгированным высвобождением.

Гозерелин получил первое одобрение FDA 29 декабря 1989 года для паллиативного лечения распространенного рака предстательной железы [24]. Последующие одобрения расширили его показания, включив рак молочной железы (в сочетании с тамоксифеном для пременопаузальных пациенток), эндометриоз и истончение эндометрия перед абляцией. Он широко использовался вне зарегистрированных показаний для лечения миомы матки, подавления гипофиза при ЭКО, защиты яичников во время химиотерапии и преждевременного полового созревания центрального генеза.

Препарат вводится в виде стерильного биоразлагаемого подкожного имплантата с помощью предварительно заполненного шприца с иглой калибра 16G в переднюю брюшную стенку. После подкожного введения депо гозерелин достигает почти полной биодоступности (~90%), при этом сополимерная матрица контролирует высвобождение препарата в течение 1 месяца (депо 3,6 мг) или 3 месяцев (депо 10,8 мг) [11]. В растворе гозерелин имеет период полувыведения около 4,2 часов у мужчин и 2,3 часа у женщин, объем распределения 44,1 л (мужчины) и 20,3 л (женщины), а клиренс составляет примерно 121 мл/мин [11].

Молекулярная масса

1269.43 Да (свободное основание)

Последовательность

пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2

Период полувыведения

~4.2 ч (мужчины); ~2.3 ч (женщины) в растворе

Биодоступность

~90% (подкожное депо)

Пути введения

Подкожный биоразлагаемый имплантат (передняя брюшная стенка)

Статус FDA

Одобрено (Золадекс, декабрь 1989 г.; несколько расширенных показаний)

Одобренные показания

Рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриоз, истончение эндометрия

2. Механизм действия

Гозерелин действует как суперагонист рецептора ГнРГ (GnRHR), рецептора, сопряженного с G-белком, экспрессируемого на гонадотропных клетках передней доли гипофиза. Его механизм включает две отдельные фазы: начальную стимулирующую вспышку, за которой следует устойчивая регуляция рецепторов вниз и десенсибилизация, что в конечном итоге приводит к химической кастрации [12][24].

Начальная фаза вспышки (дни 1-14). Связываясь с GnRHR с высокой аффинностью, гозерелин остро стимулирует высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передней доли гипофиза, имитируя естественное пульсирующее действие ГнРГ. Это вызывает временный всплеск половых гормонов — тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин — который может длиться от 7 до 14 дней [24][25]. У пациентов с раком предстательной железы эта вспышка тестостерона может временно ухудшить симптомы (боль в костях, обструкция мочевыводящих путей) и может вызвать компрессию спинного мозга у пациентов с вертебральными метастазами. Для смягчения эффектов вспышки стандартной практикой в течение первых нескольких недель лечения является одновременное введение антагониста андрогенных рецепторов, такого как бикалутамид или флутамид [13].

Регуляция рецепторов вниз и десенсибилизация (с 14-го дня). Непрерывное, непульсирующее воздействие суперагониста ГнРГ вызывает интернализацию и деградацию рецепторов ГнРГ, прогрессирующее истощение рецепторов на клеточной поверхности и отсоединение оставшихся рецепторов от внутриклеточных сигнальных каскадов [12]. Это приводит к выраженному подавлению секреции ЛГ и ФСГ. Уровень тестостерона в сыворотке крови у мужчин снижается до уровней хирургической кастрации (обычно 20-50 нг/дл) примерно через 21 день после начала лечения [24][25]. У женщин эстрадиол подавляется до постменопаузальных уровней, вызывая состояние медикаментозной менопаузы.

Устойчивое подавление. При непрерывном введении депо ось гипоталамус-гипофиз-гонады (ГГГ) остается подавленной на протяжении всего лечения. Уровни тестостерона и эстрадиола остаются на кастрационных уровнях, лишая гормонозависимые опухоли сигналов роста. Эта химическая кастрация обратима после прекращения терапии, при этом гормональное восстановление обычно происходит в течение 12 недель после последнего введения депо [9][11].

Последующие последствия. При раке предстательной железы депривация тестостерона приводит к инволюции предстательной железы, апоптозу андрогензависимых опухолевых клеток и снижению уровня простатспецифического антигена (ПСА) [1][2]. При раке молочной железы у пременопаузальных женщин подавление эстрадиола устраняет эстрогенный стимул для роста эстрогенрецептор-положительных опухолей [3][10]. При эндометриозе и миоме матки гипоэстрогенное состояние вызывает атрофию эктопических эндометриальных имплантатов и регрессию лейомиом [6][7][9].

3. Исследованные применения

Рак предстательной железы (убедительные доказательства — одобрено FDA)

Гозерелин является одним из наиболее тщательно изученных агонистов ГнРГ при раке предстательной железы, используемым как в качестве паллиативной монотерапии при распространенном заболевании, так и в качестве адъювантной терапии с лучевой терапией [1][2][19].

Знаковое исследование RTOG 85-31 рандомизировало 945 мужчин с местно-распространенным раком предстательной железы (клиническая стадия T3 или с поражением лимфоузлов) для проведения радикальной лучевой терапии с адъювантным гозерелином или без него [1]. Через 8 лет наблюдения в группе гозерелина наблюдалось статистически значимое улучшение местного контроля (77% против 63%, p=0,0001), свободы от отдаленных метастазов (73% против 63%, p=0,0001) и выживаемости без прогрессирования [2]. В подгруппе с опухолями по Глисону 8-10 наблюдалась статистически значимая польза в общей выживаемости (5-летняя выживаемость 66% против 55%, p=0,03). Долгосрочное наблюдение подтвердило устойчивость этих преимуществ [2].

Ежемесячная терапия депо гозерелина обеспечивает кастрационные уровни тестостерона примерно у 90% пациентов в течение 3 недель и приводит к частичной ремиссии или стабилизации заболевания примерно у 75% мужчин с ранее нелеченным раком предстательной железы [19]. Систематический обзор и мета-анализ Seidenfeld et al. подтвердили, что терапия агонистами ГнРГ, включая гозерелин, обеспечивает сопоставимые с хирургической орхиэктомией результаты выживаемости [19].

Было показано, что трехмесячное депо 10,8 мг является фармакодинамически эквивалентным трем последовательным ежемесячным инъекциям по 3,6 мг, обеспечивая более удобный режим дозирования [25].

Рак молочной железы (убедительные доказательства — одобрено FDA)

Гозерелин играет ключевую роль в лечении гормонорецептор-положительного рака молочной железы у пременопаузальных женщин в качестве агента, подавляющего функцию яичников [3][4][10].

Исследование ZIPP (Zoladex In Pre-menopausal Patients), исследование фазы 3 с 2x2 факториальным дизайном, рандомизировало 2710 пременопаузальных женщин с ранним операбельным раком молочной железы для получения гозерелина, тамоксифена, обоих препаратов или ни одного из них в качестве адъювантной терапии в течение 2 лет [3]. После медианы наблюдения 5,5 лет гозерелин обеспечил значительное улучшение выживаемости без событий (HR 0,80; 95% ДИ 0,69-0,92; p=0,002) и общей выживаемости (HR 0,81; 95% ДИ 0,67-0,99; p=0,038) независимо от использования тамоксифена или предшествующей химиотерапии. Данные 15-летнего наблюдения подтвердили, что среди женщин, не получавших тамоксифен, гозерелин снизил количество событий на 13,9 на 100 пациентов, а 2 года гозерелина были так же эффективны, как и 2 года тамоксифена [4]. Данные 20-летнего наблюдения продемонстрировали устойчивое преимущество гозерелина в сочетании с тамоксифеном в отношении выживаемости без рецидивов и общей выживаемости.

Исследование ZEBRA сравнивало монотерапию гозерелином с химиотерапией CMF в качестве адъювантного лечения у пременопаузальных пациенток с поражением лимфоузлов при раке молочной железы, демонстрируя сопоставимую выживаемость без прогрессирования между двумя подходами при гормонорецептор-положительном заболевании [18].

Защита яичников во время химиотерапии (убедительные доказательства)

Исследование POEMS (Prevention of Early Menopause Study) рандомизировало 257 пременопаузальных женщин с раком молочной железы с гормонорецептор-отрицательным статусом для стандартной химиотерапии с одновременным введением гозерелина или без него [5]. Опубликованное в New England Journal of Medicine, исследование показало, что гозерелин снизил частоту ранней менопаузы через 2 года с 22% до 8% (OR 0,30; 95% ДИ 0,09-0,97; p=0,04) и увеличил последующую частоту беременностей (21% против 11%) [5]. Группа гозерелина также показала улучшение выживаемости без прогрессирования (HR 0,49; 95% ДИ 0,24-0,97) и общей выживаемости (HR 0,43; 95% ДИ 0,18-1,00). Эти результаты установили агонисты ГнРГ как стратегию сохранения фертильности во время цитотоксической химиотерапии.

Эндометриоз (убедительные доказательства — одобрено FDA)

Многоцентровое рандомизированное исследование с участием 315 женщин с эндометриозом стадии I-IV сравнивало гозерелин 3,6 мг каждые 28 дней в течение 24 недель с даназолом [6]. Гозерелин значительно снизил средние показатели субъективных симптомов и оказался столь же эффективным, как и даназол, с сопоставимой переносимостью. У 28% леченых женщин видимые очаги эндометрия полностью исчезли. Гипоэстрогенное состояние, индуцированное гозерелином, вызывает атрофию эктопической эндометриальной ткани и обеспечивает симптоматическое облегчение дисменореи, тазовой боли и диспареунии [9]. Продолжительность лечения обычно ограничивается 6 месяцами для минимизации потери костной массы, хотя терапия с добавлением эстроген-прогестина может позволить более длительное применение.

Миома матки (умеренные доказательства)

Гозерелин продемонстрировал эффективность в качестве предоперационного лечения лейомиомы матки. West et al. показали, что ежемесячное введение депо гозерелина (3,6 мг) в течение 6-12 месяцев вызывало сокращение объема матки и миомы примерно на 50% [7]. Предоперационный гозерелин облегчает технически более простые хирургические процедуры, уменьшает интраоперационную кровопотерю и снижает потребность в переливании крови [7][22]. Обычно он вводится за 1-2 месяца до запланированной миомэктомии или гистерэктомии. Сравнительные исследования показывают, что гозерелин и лейпролид обеспечивают аналогичное предоперационное сокращение миомы [22].

ЭКО и вспомогательные репродуктивные технологии (умеренные доказательства)

Депо гозерелина используется для подавления гипофиза в протоколах ЭКО, предотвращая преждевременные всплески ЛГ во время контролируемой стимуляции яичников [8]. Однократное введение депо 3,6 мг в середине лютеиновой фазы обеспечивает устойчивое подавление гипофиза, сопоставимое с ежедневными инъекциями лейпролида ацетата, без существенных различий в количестве фолликулов, полученных яйцеклеток или исходах беременности [8]. Формуляция депо обеспечивает улучшенное удобство для пациента и соблюдение режима по сравнению с ежедневными подкожными инъекциями, представляя собой экономически эффективную альтернативу.

Истончение эндометрия (одобрено FDA)

Гозерелин одобрен FDA для истончения эндометрия перед процедурами абляции эндометрия при дисфункциональных маточных кровотечениях. Одно или два депо по 3,6 мг, вводимые с интервалом 4 недели, обеспечивают адекватную атрофию эндометрия для успешной абляции [24].

4. Сводка клинических данных

5. Технология имплантатов с пролонгированным высвобождением

Zoladex использует уникальную платформу доставки лекарств, которая отличает его от других составов агонистов ГнРГ [24][25]. Имплантат состоит из ацетата гозерелина, диспергированного в биоразлагаемой матрице сополимера D,L-молочной и гликолевой кислот (PLGA), сформированной в твердый цилиндрический стержень диаметром примерно 1 мм и длиной 3-6 мм.

Депо 3,6 мг ежемесячно. Содержит ацетат гозерелина, эквивалентный 3,6 мг гозерелина, в матрице PLGA (13,3-14,3 мг/доза). Предназначен для подкожного введения каждые 28 дней, обеспечивает устойчивое высвобождение препарата в течение примерно 4 недель [24].

Депо 10,8 мг на три месяца. Содержит ацетат гозерелина, эквивалентный 10,8 мг гозерелина, в матрице PLGA (12,82-14,76 мг/доза). Вводится каждые 12 недель, фармакодинамически эквивалентен трем последовательным ежемесячным имплантатам по 3,6 мг [25].

Кинетика высвобождения. После имплантации высвобождение гозерелина следует двухфазному паттерну. Начальное относительно быстрое высвобождение приводит к пиковым концентрациям в сыворотке примерно через 2 часа после имплантации. С 4-го дня до конца интервала дозирования устойчивое высвобождение из матрицы PLGA обеспечивает достаточно стабильное системное воздействие [11][25]. Сополимер деградирует in vivo путем гидролиза до молочной и гликолевой кислот, которые метаболизируются обычными путями до углекислого газа и воды.

Устройство для введения. Каждое депо поставляется предварительно заполненным в одноразовое устройство-шприц, оснащенное силиконизированной подкожной иглой калибра 16G с защитным чехлом для иглы. Имплантат вводится подкожно в переднюю брюшную стенку ниже линии пупка с соблюдением асептики. В отличие от многих других составов с пролонгированным высвобождением, которые требуют восстановления, Zoladex готов к использованию, что сокращает время подготовки и потенциальные ошибки дозирования [14][24].

6. Сравнение с другими агонистами ГнРГ

Гозерелин относится к классу агонистов ГнРГ, который включает лейпролид (Lupron), трипторелин (Trelstar), бузерелин и хистрелин (Vantas). Хотя все они имеют один и тот же фундаментальный механизм подавления гипофиза и химической кастрации, несколько отличительных особенностей имеют клиническое значение [13][14].

Подавление тестостерона. Систематический обзор Bolton and Lynch (2018) пришел к выводу, что все агонисты ГнРГ обладают сопоставимым потенциалом подавлять тестостерон до кастрационных уровней, хотя данных недостаточно, чтобы объявить их полностью эквивалентными [14]. Прямое сравнительное исследование показало, что наименьшие средние уровни тестостерона были достигнуты при применении трипторелина, за которым следовали лейпролид, а затем гозерелин, при этом значимые различия наблюдались только при самом строгом пороге (ниже 10 нг/дл) [13]. Однако гозерелин продемонстрировал лучшую эффективность в поддержании тестостерона на уровне 50 нг/дл или ниже по сравнению с лейпролидом.

Различия в составе. Гозерелин уникален среди агонистов ГнРГ тем, что доставляется в виде твердого биоразлагаемого имплантата, а не в виде суспензии микросфер или гелевого депо. Лейпролид доступен в виде депо микросфер (Lupron Depot), гелевой формы (Eligard) или подкожного имплантата (Viadur). Трипторелин доступен только в виде лиофилизированного порошка, требующего восстановления. Готовность Zoladex к использованию снижает сложность подготовки [14].

Доступная продолжительность действия депо. Гозерелин доступен в формах депо с 1-месячным (3,6 мг) и 3-месячным (10,8 мг) действием. Лейпролид предлагает варианты депо на 1, 3, 4 и 6 месяцев. Трипторелин доступен в формах на 1, 3 и 6 месяцев. Хистрелин предлагает 12-месячный подкожный имплантат [13][14].

Данные по раку молочной железы. Гозерелин имеет наиболее обширные данные клинических испытаний при раке молочной железы у пременопаузальных женщин, включая исследования ZIPP, ZEBRA, POEMS и SOFT/TEXT, и является единственным агонистом ГнРГ, специально одобренным FDA для этого показания [3][5][10][18].

Профиль побочных эффектов. Общие для класса побочные эффекты (приливы жара, снижение либидо, эректильная дисфункция, усталость, изменения настроения) сопоставимы для всех агонистов ГнРГ. Реакции в месте инъекции варьируются в зависимости от состава; игла большего калибра, необходимая для имплантата Zoladex, может вызывать больший местный дискомфорт, чем инъекции микросферных депо [14].

7. Дозировка в исследованиях

Гозерелин вводится исключительно в виде подкожного имплантата с пролонгированным высвобождением, вводимого в переднюю брюшную стенку ниже линии пупка под наблюдением врача [24][25].

Рак предстательной железы. Стандартная доза составляет 3,6 мг каждые 28 дней или 10,8 мг каждые 12 недель, вводимых непрерывно в течение всего периода лечения [1][2][25]. При использовании в качестве неоадъювантной/адъювантной терапии с лучевой терапией лечение может проводиться в течение определенного периода (обычно 2-3 года при заболеваниях высокого риска). Для предотвращения вспышки тестостерона рекомендуется сопутствующее введение антиандрогена (бикалутамид 50 мг ежедневно или флутамид 250 мг три раза в день) в течение первых 2-4 недель [13].

Рак молочной железы. Для адъювантного подавления функции яичников 3,6 мг вводятся каждые 28 дней в течение 2-5 лет, обычно в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы [3][10]. Для защиты яичников во время химиотерапии 3,6 мг вводятся по крайней мере за одну неделю до начала химиотерапии и продолжаются каждые 28 дней в течение всего курса химиотерапии [5].

Эндометриоз. 3,6 мг каждые 28 дней до 6 месяцев. Для смягчения вазомоторных симптомов и потери костной массы без снижения эффективности может быть назначена сопутствующая терапия с добавлением низких доз эстрогена-прогестина (например, норэтиндрона ацетат 5 мг ежедневно или конъюгированные эквинные эстрогены 0,625 мг с медроксипрогестерона ацетатом 5 мг ежедневно) [6][9].

Миома матки. Одна или две дозы по 3,6 мг вводимые ежемесячно перед запланированной операцией [7][22].

Истончение эндометрия. Одна или две дозы по 3,6 мг, операция проводится через 2-4 недели после последнего введения [24].

ЭКО. Однократное введение депо 3,6 мг в середине лютеиновой фазы предыдущего цикла для подавления гипофиза перед контролируемой стимуляцией яичников [8].

8. Безопасность и побочные эффекты

Профиль безопасности гозерелина хорошо изучен благодаря десятилетиям клинического применения при различных показаниях и отражает предсказуемые последствия депривации половых гормонов [9][24][25].

Частые побочные эффекты. Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты являются общими для класса агонистов ГнРГ, вызывающих гипогонадизм: приливы жара (57-75%), снижение либидо, сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция у мужчин, сухость влагалища у женщин), головная боль, депрессия и изменения настроения, усталость, потливость и увеличение веса [24][25]. Реакции в месте инъекции (боль, эритема, синяки) возникают в месте имплантации и обычно слабо выражены.

Опухолевая вспышка. Начальный всплеск тестостерона/эстрадиола в течение первых 1-2 недель может вызвать ухудшение симптомов у пациентов с гормонозависимыми опухолями. При раке предстательной железы это может проявляться усилением боли в костях, обструкцией мочевыводящих путей или редко компрессией спинного мозга из-за вертебральных метастазов. Прикрытие антиандрогенами во время начала лечения является стандартной практикой для снижения этого риска [13][24].

Потеря минеральной плотности костной ткани. Длительная терапия гозерелином вызывает значительную потерю минеральной плотности костной ткани (МПКТ) из-за депривации эстрогена или тестостерона [20][21]. Исследования у женщин, получавших лечение по поводу эндометриоза, задокументировали снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника на 4-6% после 6 месяцев терапии с неполным восстановлением после прекращения [21]. У мужчин, получающих длительную андрогенную депривационную терапию при раке предстательной железы, риск остеопоротических переломов увеличивается на 20-45% [20]. Shahinian et al. продемонстрировали в когорте из 50 613 мужчин, что терапия агонистами ГнРГ была связана со статистически значимым увеличением риска переломов (19,4% против 12,6% через 5 лет, p=0,001) [20]. Бифосфонаты (особенно золедроновая кислота) и деносумаб могут эффективно предотвращать или смягчать эту потерю костной массы.

Сердечно-сосудистые эффекты. Сердечно-сосудистая безопасность терапии агонистами ГнРГ, включая гозерелин, была областью активных исследований и некоторых споров [15][16]. Анализ RTOG 85-31 не выявил значительного увеличения сердечно-сосудистой смертности при адъювантном гозерелине после лучевой терапии рака предстательной железы [15]. Однако FDA выпустило обновленную маркировку в 2010 году, отмечая потенциальное увеличение риска диабета, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта при терапии агонистами ГнРГ [16]. Мужчины с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска могут подвергаться повышенному риску. Метаболические изменения, связанные с андрогенной депривацией, включают увеличение общего холестерина, триглицеридов, инсулинорезистентности и висцерального ожирения [16]. Рекомендуется оценка сердечно-сосудистого риска перед началом терапии и постоянный мониторинг.

Метаболические эффекты. Гипогонадизм, вызванный гозерелином, может привести к неблагоприятным метаболическим изменениям, включая увеличение жировой массы, снижение мышечной массы, инсулинорезистентность и дислипидемию. Эти изменения являются общими для всех форм андрогенной депривационной терапии.

Гинекологические эффекты. У пременопаузальных женщин гозерелин вызывает аменорею, которая обычно обратима в течение 12 недель после прекращения лечения. Прорывные кровотечения могут возникать во время начальной фазы вспышки. Сообщалось о кистах яичников, особенно в течение первого месяца лечения [24].

Редкие побочные эффекты. Задокументированы анафилаксия, апоплексия гипофиза (чрезвычайно редко, сообщалось о других агонистах ГнРГ) и временное ухудшение гипергликемии у пациентов с диабетом [24][25].

Противопоказания. Гозерелин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к агонистам ГнРГ, беременным (Категория X — может вызвать вред плоду) и кормящим женщинам [24][25].

Лекарственные взаимодействия. Значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий не выявлено. При сочетании с антиандрогенами (бикалутамид, флутамид) комбинация аддитивна по эффективности в период защиты от вспышки.

9. Регуляторный статус

Соединенные Штаты (FDA). Zoladex (имплантат ацетата гозерелина) 3,6 мг впервые был одобрен 29 декабря 1989 года для паллиативного лечения распространенного рака предстательной железы [24]. Последующие показания, одобренные FDA, включают: комбинация с флутамидом для рака предстательной железы стадии B2-C до и во время лучевой терапии (1996); распространенный рак молочной железы у пре- и перименопаузальных женщин; эндометриоз; и истончение эндометрия перед абляцией. Трехмесячное депо 10,8 мг было одобрено для лечения рака предстательной железы [25]. В настоящее время Zoladex продается в США компанией TerSera Therapeutics (по лицензии AstraZeneca).

Международный. Zoladex одобрен более чем в 100 странах мира. Он имеет одобрения от EMA (Европейский Союз), MHRA (Великобритания), TGA (Австралия) и многочисленных других регулирующих органов для различных показаний.

История разработки. Гозерелин был первоначально разработан компанией ICI (Imperial Chemical Industries), которая впоследствии стала Zeneca, а затем AstraZeneca после слияния в 1999 году. Обозначение соединения было ICI-118630. Инновационная технология доставки в виде депо-имплантата PLGA была разработана собственными силами и представляла собой одну из первых коммерчески успешных биоразлагаемых систем доставки лекарств в виде имплантатов.

10. Фармакокинетика

10.1 Фармакокинетика в растворе

В растворе (т.е. после высвобождения из имплантата депо в системный кровоток) гозерелин демонстрирует следующие фармакокинетические параметры [11][24][25]:

| ФК параметр | Мужчины | Женщины | |---|---|---| | Период полувыведения | ~4,2 часа | ~2,3 часа | | Объем распределения | 44,1 л | 20,3 л | | Клиренс | ~121 мл/мин | ~169 мл/мин | | Связывание с белками | ~27% | ~27% | | Метаболизм | Печеночный гидролиз и почечная экскреция | То же | | Биодоступность (подкожное депо) | ~90% | ~90% |

Различия между полами в периоде полувыведения и клиренсе, вероятно, отражают различия в составе тела, почечном кровотоке и гормональном фоне. Относительно низкое связывание с белками (27%) означает, что большая часть циркулирующего гозерелина фармакологически активна [11].

10.2 Кинетика высвобождения из имплантата депо

Клинически значимая фармакокинетика определяется профилем высвобождения из имплантата депо PLGA, а не собственным элиминационным периодом в растворе [11][24][25]:

Профиль высвобождения депо 3,6 мг ежемесячно:

• Фаза начальной вспышки (0-4 часа): Быстрое высвобождение из поверхности имплантата приводит к пиковой концентрации в сыворотке (Cmax) примерно через 2 часа после имплантации.
• Промежуточная фаза (дни 1-4): Снижение уровня в сыворотке по мере истощения поверхностного препарата и начала гидратации матрицы.
• Фаза устойчивого высвобождения (дни 4-28): Контролируемое высвобождение из гидратирующей сополимерной матрицы PLGA поддерживает относительно стабильные концентрации гозерелина в сыворотке в течение всего интервала дозирования.
• Деградация сополимера: Сополимер D,L-молочной/гликолевой кислоты деградирует путем гидролиза до молочной и гликолевой кислот, которые метаболизируются через цикл лимонной кислоты до CO2 и воды. Полная деградация матрицы происходит в течение 2-3 месяцев после имплантации.

Депо 10,8 мг на три месяца: Используется модифицированный состав PLGA, предназначенный для устойчивого высвобождения в течение 12 недель. Увеличенное высвобождение достигается за счет сополимера с более высокой молекулярной массой и другим соотношением лактида:гликолида, что приводит к более медленному гидролизу. Фармакодинамическая эквивалентность трем последовательным ежемесячным имплантатам по 3,6 мг подтверждена исследованиями подавления тестостерона [25].

Соображения по биодоступности: Примерно 90% биодоступности состава депо является заметно высокой для пептидного препарата с пролонгированным высвобождением. Это выгодно отличается от составов микросфер PLGA других пептидов (например, лейпролида LAR с биодоступностью около 80%) и отражает эффективное подкожное всасывание гозерелина по мере медленной деградации сополимера [11].

10.3 Всасывание, распределение, метаболизм и выведение

• Всасывание: После подкожной имплантации гозерелин всасывается непосредственно в системный кровоток из депо в передней брюшной стенке. Значительного метаболизма первого прохождения через печень не происходит.
• Распределение: Объем распределения (44,1 л у мужчин) превышает общий объем воды в организме, что предполагает умеренное распределение в тканях за пределами сосудистого русла.
• Метаболизм: Гозерелин расщепляется путем гидролиза модифицированного остатка на С-конце (Azgly-NH2) и печеночными пептидазами. Основной метаболит сохраняет активность связывания с рецептором ГнРГ, но с меньшей активностью. Активные метаболиты не накапливаются до клинически значимых уровней.
• Выведение: Более 90% гозерелина выводится почками, при этом примерно 20% выводится в неизмененном виде с мочой. Остальное выводится в виде гидролизованных пептидных фрагментов [11][24].
• Особые группы пациентов: Почечная недостаточность минимально влияет на клиренс гозерелина из-за преобладающей роли протеолитического расщепления. Печеночная недостаточность также вряд ли существенно изменит фармакокинетику, учитывая метаболизм, не связанный с CYP450. Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности не рекомендуется [24][25].

11. Зависимость эффекта от дозы

11.1 Кинетика подавления тестостерона

Профиль подавления тестостерона после начала терапии гозерелином следует хорошо изученному временному паттерну [12][13][24][25]:

Фаза 1 — всплеск тестостерона (дни 1-7):

• Гозерелин первоначально стимулирует высвобождение ЛГ/ФСГ из гипофиза (эффект агониста).
• Уровень тестостерона повышается на 40-80% выше исходного, достигая пика примерно на 3-5-й день.
• Пиковые уровни тестостерона могут достигать 800-1200 нг/дл у мужчин с исходными уровнями 400-600 нг/дл.
• Этот всплеск является основой для защиты от вспышки с помощью антиандрогенов (сопутствующее введение бикалутамида или флутамида).

Фаза 2 — снижение тестостерона (дни 7-21):

• Непрерывная стимуляция рецепторов ГнРГ вызывает интернализацию и регуляцию рецепторов вниз.
• Секреция ЛГ и ФСГ прогрессивно снижается.
• Тестостерон падает через нормальный диапазон к кастрационным уровням.

Фаза 3 — достижение кастрационных уровней (дни 21-28):

• Примерно 90% мужчин достигают уровня тестостерона 50 нг/дл или ниже (стандартный порог кастрации) к 21-му дню.
• К 28-му дню 95-98% достигают кастрационных уровней при использовании депо 3,6 мг.

Фаза 4 — устойчивое подавление (с 28-го дня):

• Уровень тестостерона остается на кастрационных уровнях (обычно 10-30 нг/дл) на протяжении всего непрерывного лечения депо.
• Периодические "прорывы" тестостерона (временное повышение выше 50 нг/дл) могут возникать в конце интервалов дозирования, о чем сообщается в 2-5% циклов инъекций.
• Трехмесячное депо 10,8 мг обеспечивает эквивалентное подавление трем последовательным ежемесячным инъекциям по 3,6 мг.

11.2 Зависимость эффекта от дозы у женщин

У пременопаузальных женщин гозерелин подавляет эстрадиол до постменопаузальных уровней (на уровне 20 пг/мл или ниже) [9][24]:

• Временная шкала: Подавление эстрадиола обычно достигается в течение 3-4 недель после первого введения депо.
• Аменорея: Возникает у 90-95% женщин в течение 2 месяцев после начала лечения.
• Обратимость: Менструации возобновляются в течение 8-12 недель после последней инъекции депо у большинства женщин. Восстановление функции яичников (подтвержденное возвращением эстрадиола и овуляции) обычно происходит в течение 12 недель [9].

11.3 Клиническая зависимость эффекта от дозы по показаниям

| Показание | Доза | Основная фармакодинамическая конечная точка | Частота ответа | |---|---|---|---| | Рак предстательной железы (кастрация) | 3,6 мг ежемесячно | Тестостерон на уровне 50 нг/дл или ниже | ~90% к 21-му дню; 95-98% к 28-му дню | | Рак предстательной железы (удобство) | 10,8 мг каждые 12 недель | То же | Эквивалентно 3 ежемесячным дозам по 3,6 мг | | Рак молочной железы (ПФЯ) | 3,6 мг ежемесячно | Эстрадиол на уровне 20 пг/мл или ниже | ~95% к 4-й неделе | | Эндометриоз | 3,6 мг ежемесячно в течение 6 месяцев | Подавление эстрадиола; облегчение симптомов | Улучшение симптомов на 85-95%; полное разрешение очагов на 28% | | Миома матки | 3,6 мг ежемесячно в течение 1-2 месяцев | Уменьшение объема матки | ~50% уменьшение объема через 6 месяцев | | Подавление гипофиза при ЭКО | Однократная доза 3,6 мг | Подавление ЛГ (предотвращение преждевременного всплеска) | Эквивалентно ежедневным подкожным инъекциям лейпролида |

12. Сравнительная эффективность

12.1 Гозерелин против Лейпролида (Lupron)

Два наиболее широко используемых агониста ГнРГ — гозерелин и лейпролид — имеют один и тот же фундаментальный механизм, но различаются по составу и некоторым клиническим результатам [13][14][19]:

| Параметр | Гозерелин (Zoladex) | Лейпролид (Lupron) | |---|---|---| | Химическая структура | Декапептид (D-Ser(tBu)6-Azgly10) | Нонапептид (D-Leu6-Pro-NHEt9) | | Тип депо | Твердый имплантат PLGA (предварительно заполненный шприц) | Микросферы PLGA (Lupron Depot) или гель (Eligard) | | Калибр иглы | 16G (больше; больший дискомфорт в месте инъекции) | 20-22G (меньше) | | Подготовка | Не требуется (готов к использованию) | Требуется восстановление (Depot); требуется смешивание (Eligard) | | Доступная продолжительность действия депо | 1 месяц (3,6 мг), 3 месяца (10,8 мг) | Варианты на 1, 3, 4, 6 месяцев | | Частота подавления тестостерона | ~90% к 21-му дню | ~90% к 21-му дню (сопоставимо) | | Поддержание тестостерона на уровне 50 нг/дл или ниже | Лучшее соблюдение порога 50 нг/дл в некоторых исследованиях | Несколько больше эпизодов прорыва в некоторых сравнительных данных | | Тестостерон на уровне 20 нг/дл или ниже (строгий) | Ниже, чем у трипторелина | Ниже, чем у трипторелина | | Данные по раку молочной железы | Наиболее обширные (ZIPP, ZEBRA, POEMS, SOFT/TEXT) | Ограниченные (не одобрен FDA для рака молочной железы) | | Одобрено FDA для рака молочной железы | Да | Нет | | Общая выживаемость (рак предстательной железы) | Эквивалентно орхиэктомии (мета-анализ) | Эквивалентно орхиэктомии (мета-анализ) | | Профиль побочных эффектов | Эквивалентны классу (приливы жара, сексуальная дисфункция, потеря МПКТ) | Эквивалентны классу |

Ключевое отличие: Основное преимущество гозерелина — это готовый к использованию предварительно заполненный имплантат, не требующий восстановления, что снижает ошибки при подготовке. Его недостатком является игла большего калибра, которая может вызывать больший дискомфорт в месте инъекции. Преимущество лейпролида заключается в более широком диапазоне продолжительности действия депо (до 6 месяцев) и игле меньшего калибра [13][14].

12.2 Гозерелин против Трипторелина (Trelstar)

| Параметр | Гозерелин (Zoladex) | Трипторелин (Trelstar) | |---|---|---| | Продолжительность действия депо | 1 месяц, 3 месяца | 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев | | Подавление тестостерона | Немного менее выраженное, чем у трипторелина, при самых строгих порогах | Наименьшие средние уровни тестостерона среди агонистов ГнРГ | | Тестостерон на уровне 20 нг/дл или ниже | ~75-80% (лучший в классе) | ~60-70% | | Тестостерон на уровне 50 нг/дл или ниже | ~95% | ~90-95% | | Частота прорыва | 1-3% за цикл | 2-5% за цикл | | Подготовка | Нет (предварительно заполненный) | Требуется восстановление | | Данные по раку молочной железы | Обширные (одобрено FDA) | Ограниченные |

При самом строгом пороге тестостерона (ниже 20 нг/дл) трипторелин обеспечивает наиболее выраженное подавление среди агонистов ГнРГ. Однако при стандартном пороге кастрации (на уровне 50 нг/дл или ниже) все три препарата действуют сопоставимо. Клиническая значимость достижения уровня тестостерона ниже 20 по сравнению с уровнем ниже 50 нг/дл остается предметом споров, при этом некоторые ретроспективные анализы предполагают улучшение результатов при более низких минимальных уровнях тестостерона [13][14].

12.3 Агонисты ГнРГ (Гозерелин) против Антагонистов ГнРГ (Дегареликс)

| Параметр | Гозерелин (Агонист ГнРГ) | Дегареликс (Антагонист ГнРГ) | |---|---|---| | Механизм | Регуляция рецепторов вниз (непрямое подавление) | Конкурентная блокада рецепторов (прямое подавление) | | Время до кастрации | ~21 день | ~3 дня (96,1% к 3-му дню) | | Вспышка тестостерона | Да (дни 1-7; требует прикрытия антиандрогеном) | Нет | | Необходимость сопутствующей терапии антиандрогенами | Да (первые 2-4 недели) | Нет | | Подавление ФСГ | Неполное (остаточный ФСГ 1-3 мМЕ/мл) | Более выраженное (ФСГ на уровне 1 мМЕ/мл или ниже) | | ПСА ВБП (исследование CS21, 1 год) | Эталон (группа лейпролида) | Превосходит (p=0,05) | | Реакции в месте инъекции | Низкие (~5%) | Высокие (~40%) | | Удобство дозирования | Ежемесячный или трехмесячный имплантат | Ежемесячная подкожная инъекция (загрузочная + поддерживающая) | | Сердечно-сосудистая безопасность | Возможное увеличение риска ССЗ (спорно) | Возможно, более низкий риск ССЗ при существующей ССЗ (объединенный анализ); исследование PRONOUNCE неубедительно |

Отсутствие вспышки тестостерона делает дегареликс предпочтительным в клинических ситуациях, когда вспышка опасна: при угрозе компрессии спинного мозга, тяжелой обструкции мочевыводящих путей или метастазах в кости большого объема с риском патологического перелома [13].

13. Улучшенный профиль безопасности

13.1 Комплексная частота побочных эффектов

Данные объединенных клинических испытаний и информации для назначения [9][24][25]:

| Побочное явление | Частота (мужчины) | Частота (женщины) | Механизм | |---|---|---|---| | Приливы жара | 57-75% | 70-80% | Депривация эстрогена/тестостерона | | Сексуальная дисфункция | 45-60% | 30-40% (снижение либидо) | Гипогонадое состояние | | Головная боль | 5-10% | 15-25% | Неизвестно; возможно, отмена эстрогена | | Боль/синяк в месте инъекции | 10-15% | 10-15% | Игла 16G, размещение имплантата | | Депрессия/изменения настроения | 5-15% | 10-20% | Гормональная депривация | | Усталость | 10-20% | 15-25% | Гипогонадизм | | Увеличение веса | 5-10% | 5-10% | Метаболические изменения гормональной депривации | | Гинекомастия | 5-10% | Н/П | Измененное соотношение андроген:эстроген | | Боль в костях (опухолевая вспышка) | 5-10% (первые 2 недели) | Редко | Всплеск тестостерона/эстрадиола | | Кисты яичников | Н/П | 5-10% (первый месяц) | Начальный всплеск ФСГ |

13.2 Минеральная плотность костной ткани — количественная оценка

Потеря МПКТ является наиболее значимой долгосрочной проблемой безопасности при терапии гозерелином [20][21]:

У женщин (эндометриоз/миома):

• МПКТ поясничного отдела позвоночника снижается на 4-6% после 6 месяцев гозерелина.
• МПКТ бедра снижается на 2-3% после 6 месяцев.
• Восстановление неполное: примерно 50-75% потерянной МПКТ восстанавливается в течение 12-24 месяцев после прекращения.
• Терапия с добавлением (норэтиндрона ацетат 5 мг/день) снижает потерю МПКТ до 1-2%, сохраняя терапевтическую эффективность.

У мужчин (рак предстательной железы, долгосрочно):

• Ежегодная потеря МПКТ поясничного отдела позвоночника на 2-3% в течение первого года АДТ.
• Кумулятивная потеря 6-10% после 3 лет непрерывной терапии.
• Риск переломов увеличивается на 20-45% (Shahinian et al.: 19,4% против 12,6% через 5 лет, p=0,001) [20].
• Бифосфонаты (золедроновая кислота 4 мг внутривенно ежегодно) или деносумаб (60 мг подкожно каждые 6 месяцев) эффективно предотвращают потерю костной массы, связанную с АДТ.

13.3 Сердечно-сосудистый риск — текущие данные

Сердечно-сосудистая безопасность гозерелина и других агонистов ГнРГ широко обсуждалась [15][16]:

• Анализ RTOG 85-31 (Efstathiou et al. 2009): Не выявлено значительного увеличения сердечно-сосудистой смертности при адъювантном гозерелине после лучевой терапии рака предстательной железы (совокупная 10-летняя СС смертность 8,4% против 11,0%, p=0,17) [15].
• Обновление маркировки FDA (2010): Добавлена информация о потенциальном увеличении риска диабета, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта при терапии агонистами ГнРГ на основе объединенных эпидемиологических данных [16].
• Связь с метаболическим синдромом: Вызванный АДТ гипогонадизм приводит к увеличению общего холестерина (10-15%), триглицеридов (20-25%), инсулинорезистентности и висцерального ожирения — все это способствует сердечно-сосудистому риску [16].
• Текущие рекомендации: Оценка сердечно-сосудистого риска перед началом АДТ; оптимизация модифицируемых факторов риска; постоянный мониторинг метаболических параметров; антагонисты ГнРГ могут быть предпочтительнее у мужчин с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (на основе объединенного анализа Albertsen, хотя PRONOUNCE был неубедительным).

13.4 Протокол лечения опухолевой вспышки

Вспышка тестостерона в первые 1-2 недели требует активного лечения у пациентов с раком предстательной железы [13][24]:

• Стандартный подход: Начать прием бикалутамида 50 мг перорально ежедневно как минимум за 3 дня до первого введения депо гозерелина; продолжать в течение 2-4 недель после введения депо.
• Альтернатива: Флутамид 250 мг три раза в день в течение того же периода.
• Пациенты высокого риска (риск компрессии спинного мозга, тяжелая обструкция): Рассмотреть возможность начала терапии антагонистом ГнРГ (дегареликс) для полного исключения вспышки.
• Мониторинг: ПСА и симптомы следует оценивать через 2-4 недели, чтобы подтвердить снижение уровня тестостерона и улучшение симптомов.

13.5 Фертильность и обратимость

Индуцированное гозерелином подавление гонад обратимо после прекращения [5][9]:

• Женщины: Возобновление менструаций в течение 8-12 недель (медиана). Фертильность (овуляция) восстанавливается в течение 3-6 месяцев у большинства женщин. Исследование POEMS показало, что гозерелин во время химиотерапии сохранял фертильность и увеличивал частоту беременностей после лечения (21% против 11%) [5].
• Мужчины: Восстановление тестостерона до эугонадальных уровней (более 230 нг/дл) происходит в течение 8-24 недель после последнего введения депо. Восстановление сперматогенеза более вариабельно (3-12 месяцев) и может быть неполным у пожилых мужчин или после длительной АДТ (более 2 лет).

14. Связанные пептиды

See also: Leuprolide (Lupron)

15. Ссылки

1. [1] Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al. (1997). Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Trial 85-31 of Adjuvant Goserelin in Locally Advanced Prostate Cancer. J Clin Oncol. DOI PubMed
2. [2] Pilepich MV, Winter K, Lawton CA, et al. (2005). Androgen Suppression Adjuvant to Definitive Radiotherapy in Prostate Carcinoma -- Long-Term Results of Phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys. DOI PubMed
3. [3] Hackshaw A, Baum M, Fornander T, et al. (2006). Adjuvant Goserelin in Pre-menopausal Patients with Early Breast Cancer -- Results from the ZIPP Study. Eur J Cancer. DOI PubMed
4. [4] Hackshaw A, Baum M, Fornander T, et al. (2009). Long-term Effectiveness of Adjuvant Goserelin in Premenopausal Women with Early Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. DOI PubMed
5. [5] Moore HCF, Unger JM, Phillips KA, et al. (2015). Goserelin for Ovarian Protection during Breast-Cancer Adjuvant Chemotherapy. N Engl J Med. DOI PubMed
6. [6] The Zoladex Endometriosis Study Group (1993). Zoladex (Goserelin Acetate Implant) in the Treatment of Endometriosis -- A Randomized Comparison with Danazol. Fertil Steril. DOI PubMed
7. [7] West CP, Lumsden MA, Lawson S, et al. (1988). Goserelin Therapy Before Surgery for Uterine Fibroids. Lancet. DOI PubMed
8. [8] Ozcakir HT, Kaya E, Sunguroglu K, et al. (2002). Comparison Between a Single Dose of Goserelin (Depot) and Multiple Daily Doses of Leuprolide Acetate for Pituitary Suppression in IVF Treatment. J Assist Reprod Genet. DOI PubMed
9. [9] Cetin I, Cozzi V, Antonazzo P. (1996). Goserelin -- A Review of Its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Benign Gynaecological Disorders. Drugs. DOI PubMed
10. [10] Cheer SM, Plosker GL, Simpson D, Wagstaff AJ. (2005). Goserelin: A Review of Its Use in the Treatment of Early Breast Cancer. Drugs. DOI PubMed
11. [11] Kemp SF, Kerns D. (2000). Clinical Pharmacokinetics of Goserelin. Clin Pharmacokinet. DOI PubMed
12. [12] Conn PM, Crowley WF Jr. (1991). Gonadotropin-Releasing Hormone and Its Analogues. N Engl J Med. DOI PubMed
13. [13] Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al. (2022). Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists in Prostate Cancer -- A Comparative Review of Efficacy and Safety. Indian J Cancer. DOI PubMed
14. [14] Bolton EM, Lynch TH. (2018). Are All Gonadotrophin-Releasing Hormone Agonists Equivalent for the Treatment of Prostate Cancer -- A Systematic Review. BJU Int. DOI PubMed
15. [15] Efstathiou JA, Bae K, Shipley WU, et al. (2009). Cardiovascular Mortality After Androgen Deprivation Therapy for Locally Advanced Prostate Cancer -- RTOG 85-31. J Clin Oncol. DOI PubMed
16. [16] Melloni C, Roe MT. (2020). Androgen Deprivation Therapy and Cardiovascular Disease. Urol Oncol. DOI PubMed
17. [17] Bolla M, Collette L, Blank L, et al. (2002). Long-term Results with Immediate Androgen Suppression and External Irradiation in Patients with Locally Advanced Prostate Cancer (EORTC 22863). Lancet. DOI PubMed
18. [18] Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W, et al. (2002). Goserelin Versus Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil as Adjuvant Therapy in Premenopausal Patients with Node-Positive Breast Cancer (ZEBRA Trial). J Clin Oncol. DOI PubMed
19. [19] Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, et al. (2000). Single-Therapy Androgen Suppression in Men with Advanced Prostate Cancer -- A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Intern Med. DOI PubMed
20. [20] Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. (2005). Risk of Fracture After Androgen Deprivation for Prostate Cancer. N Engl J Med. DOI PubMed
21. [21] Moeini A, Machado L, Giarenis I. (1995). Effects on Bone Mineral Density of 12-Month Goserelin Treatment in Women with Uterine Myomas. Calcif Tissue Int. DOI PubMed
22. [22] Sayed GH, Zakherah MS, El-Nashar SA, Shaaban MM. (2008). Goserelin Versus Leuprolide Before Hysterectomy for Uterine Fibroids. Int J Gynaecol Obstet. DOI PubMed
23. [23] Nishida M, Kunimoto S. (1993). Zoladex (Goserelin) in the Treatment of Endometriosis: A Randomized Comparison with Danazol -- The Zoladex Endometriosis Study Group. Fertil Steril. PubMed
24. [24] U.S. Food and Drug Administration. (2015). ZOLADEX (goserelin acetate implant) 3.6 mg -- Prescribing Information. FDA Label. PubMed
25. [25] U.S. Food and Drug Administration. (2025). ZOLADEX (goserelin implant) 10.8 mg -- Prescribing Information. FDA Label. PubMed