Human Growth Hormone (HGH, Somatotropin)

1. Обзор

Гормон роста человека (hGH), также известный как соматотропин, представляет собой одноцепочечный полипептидный гормон из 191 аминокислоты и молекулярной массой 22 кДа, синтезируемый и секретируемый соматотрофными клетками передней доли гипофиза. Это наиболее распространенный гормон гипофиза, причем в гипофизе взрослого человека в любой момент времени хранится примерно от 5 до 10 мг. Зрелый белок имеет топологию четырехспирального пучка, стабилизированного двумя внутримолекулярными дисульфидными связями (Cys53-Cys165 и Cys182-Cys189) и кодируется геном GH1 на хромосоме 17q23.3 [1].

Секреция гормона роста происходит пульсирующим образом, регулируемым гипоталамическими гормонами: гормоном, высвобождающим гормон роста (GHRH, стимулирующий), и соматостатином (ингибирующий), при этом система рецепторов грелина/секретагога гормона роста обеспечивает третий регуляторный вход. Самый большой секреторный импульс происходит во время первого периода медленноволнового (стадия III-IV) сна, а общий суточный выброс GH достигает пика в период полового созревания примерно до 700 мкг/сут, после чего прогрессивно снижается с возрастом со скоростью около 14% в десятилетие после 30 лет [4][6].

Первичная структура hGH была впервые определена Ли и Диксоном в 1971 году [1]. Рекомбинантный гормон роста человека (rhGH, соматропин) стал доступен в 1985 году после знакового выражения гена hGH в Escherichia coli Гёделем и др. в 1979 году [5], заменив производный от трупов GH (соматрем), связанный с передачей болезни Крейтцфельдта-Якоба. Сегодня несколько rhGH продуктов одобрены FDA, включая Genotropin (Pfizer), Humatrope (Lilly), Norditropin (Novo Nordisk), Saizen (Merck Serono), Nutropin (Genentech), Omnitrope (Sandoz) и Zomacton (Ferring), что делает его одним из наиболее широко назначаемых биологических терапевтических средств во всем мире [17].

Тип

Эндогенный полипептидный гормон гипофиза

Аминокислоты

191 остаток, одноцепочечный, четырехспиральный пучок

Молекулярная масса

22,124 Da (22 kDa)

Ген

GH1 (хромосома 17q23.3)

Рецептор

Рецептор гормона роста (GHR); сигнализация JAK2/STAT5

Период полувыведения

3,4–4,2 часа (подкожно); 20–30 минут (внутривенно)

Характер секреции

Пульсирующий; наибольший пульс во время медленноволнового сна

Торговые марки, одобренные FDA

Genotropin, Humatrope, Norditropin, Saizen, Nutropin, Omnitrope, Zomacton

Статус WADA

Запрещено во все времена (S2: Пептидные гормоны, факторы роста)

2. Молекулярная структура и секреция

2.1 Архитектура белка

Молекула hGH массой 22 кДа состоит из 191 аминокислоты, расположенной в четырехспиральном пучке, характерном для суперсемейства цитокинов класса I. Четыре альфа-спирали (обозначенные A, B, C и D) соединены петлевыми областями, причем две дисульфидные связи (Cys53-Cys165, образующая большую петлю, Cys182-Cys189, образующая малую С-концевую петлю) необходимы для правильного сворачивания и связывания с рецептором [1][2]. Кристаллическая структура комплекса GH-GHR, решенная де Восом, Ульшем и Коссиакоффом в 1992 году с разрешением 2,8 ангстрем, показала, что одна молекула hGH последовательно связывает две молекулы GHR через два различных сайта связывания (сайт 1 и сайт 2) на противоположных сторонах гормона, вызывая димеризацию рецептора как инициирующее событие в трансдукции сигнала [2].

Альтернативный сплайсинг гена GH1 приводит к образованию минорного варианта массой 20 кДа (без остатков 32-46), который составляет примерно 5-10% циркулирующего GH. Этот вариант сохраняет ростостимулирующую и липолитическую активность, но обладает сниженными диабетогенными эффектами по сравнению с доминирующей формой массой 22 кДа.

2.2 Регуляция секреции

Секреция GH регулируется сложной нейроэндокринной сетью:

• GHRH (стимулирующий): Высвобождается из нейронов дугообразного ядра, связывается с рецептором GHRH на соматотрофах, стимулируя синтез и высвобождение GH через cAMP/PKA путь.
• Соматостатин (ингибирующий): Высвобождается из нейронов околожелудочкового ядра, связывается с SSTR2/SSTR5 на соматотрофах, подавляя высвобождение GH без влияния на синтез.
• Грелин (стимулирующий): Пептид, происходящий из желудка, который связывается с GHS-R1a на соматотрофах и гипоталамических нейронах, обеспечивая периферический метаболический сигнал, усиливающий импульсы GH.
• IGF-1 (отрицательная обратная связь): Циркулирующий IGF-1, вырабатываемый печенью в ответ на GH, действует как на гипоталамус (стимулируя соматостатин), так и на гипофиз (напрямую подавляя высвобождение GH), замыкая петлю обратной связи.

Секреция усиливается сном, физическими упражнениями, гипогликемией, аминокислотами (особенно аргинином) и половыми стероидами (эстрогеном и тестостероном), в то время как она подавляется гипергликемией, свободными жирными кислотами, глюкокортикоидами и ожирением.

3. Механизм действия

3.1 Сигнализация GHR/JAK2/STAT5

Гормон роста оказывает свое действие, связываясь с трансмембранным рецептором гормона роста (GHR), членом семейства рецепторов цитокинов класса I. Каскад сигнализации протекает следующим образом [2][3][4]:

1. hGH связывается с первой молекулой GHR через свой высокоаффинный сайт 1, образуя комплекс 1:1.
2. Комплекс hGH-GHR рекрутирует вторую молекулу GHR через сайт 2 с более низкой аффинностью, вызывая димеризацию рецептора.
3. Димеризация рецептора активирует конститутивно связанную тирозинкиназу Janus киназу 2 (JAK2) посредством транс-фосфорилирования [3].
4. Активированная JAK2 фосфорилирует тирозиновые остатки во внутриклеточном домене GHR, создавая сайты стыковки для сигнальных молекул.
5. Ректрутируется сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 5b (STAT5b), фосфорилируется JAK2, димеризуется и транслоцируется в ядро для регуляции транскрипции генов-мишеней [4].
6. STAT5b напрямую активирует транскрипцию гена IGF-1 в гепатоцитах и других тканях.

Дополнительные сигнальные пути, активируемые GHR, включают MAPK/ERK путь (опосредующий пролиферацию клеток), PI3K/Akt путь (опосредующий метаболические эффекты и выживание клеток) и пути STAT1/STAT3.

3.2 Прямые и косвенные действия

Гормон роста оказывает свое биологическое действие двумя комплементарными механизмами:

Прямые действия (GH действует непосредственно на ткани-мишени):

• Липолиз: GH напрямую стимулирует гидролиз триглицеридов в адипоцитах через активацию гормон-чувствительной липазы.
• Диабетогенные эффекты: GH антагонизирует действие инсулина в мышцах и жировой ткани, способствуя инсулинорезистентности.
• Выработка глюкозы печенью: GH стимулирует глюконеогенез.
• Задержка натрия и воды: GH способствует реабсорбции натрия почками.

Косвенные действия (опосредованные IGF-1):

• Линейный рост: IGF-1, вырабатываемый локально в хондроцитах ростковой зоны (паракринно) и системно печенью (эндокринно), стимулирует продольный рост костей.
• Синтез мышечного белка: IGF-1 активирует путь PI3K/Akt/mTOR в скелетных мышцах.
• Рост органов: IGF-1 способствует пролиферации и дифференцировке клеток в различных тканях.
• Минерализация костей: IGF-1 стимулирует активность остеобластов.

«Теория двойного эффектора» и «гипотеза соматомединов» описывают это разделение труда, при этом GH в основном отвечает за метаболические эффекты и дифференцировку тканей, в то время как IGF-1 опосредует ростостимулирующие и анаболические действия [4].

4. Одобренные клинические показания

Рекомбинантный hGH (соматропин) одобрен FDA для следующих показаний [6][7][8][9][17][18][19]:

4.1 Детские показания

Дефицит гормона роста (GHD): Основное показание. Дети с подтвержденным GHD (на основе провокационных тестов GH, показывающих пик GH ниже 10 нг/мл в большинстве протоколов, в сочетании с клиническими критериями, включая скорость роста ниже 25-го процентиля и задержку костного возраста) получают ежедневные подкожные инъекции rhGH в дозах 0,025-0,050 мг/кг/сут. Лечение обычно продолжается до закрытия ростковых зон или до тех пор, пока пациент не достигнет удовлетворительного роста во взрослом возрасте. Консенсус Общества по исследованию гормона роста 2000 года установил стандартизированные диагностические критерии, которые остаются основополагающими [6].

Синдром Тернера: Девочки с 45,X или другими аномалиями Х-хромосомы испытывают задержку роста из-за гаплонедостаточности гена SHOX, а не дефицита GH как такового. rhGH в более высоких дозах (0,045-0,067 мг/кг/сут) увеличивает рост во взрослом возрасте в среднем на 5-8 см. Давенпорт и др. продемонстрировали, что лечение, начатое до 4 лет, привело к лучшей нормализации роста [8].

Синдром Прадера-Вилли (PWS): rhGH улучшает рост, состав тела (увеличивая мышечную массу, уменьшая жировую массу), мышечный тонус и физическую функцию при PWS. Дозировка обычно составляет 0,035 мг/кг/сут. Мониторинг безопасности имеет решающее значение из-за сообщений о случаях внезапной смерти во время раннего лечения у пациентов с PWS с тяжелым ожирением, апноэ во сне или респираторной инфекцией [19].

Идиопатическая низкорослость (ISS): Дети с ростом ниже -2,25 SDS без идентифицируемой причины могут получать rhGH в дозах до 0,053 мг/кг/сут. Вит и др. продемонстрировали дозозависимое увеличение роста во взрослом возрасте, при этом более высокие дозы давали примерно 5-7 см дополнительного прироста роста [7]. Это показание остается спорным, поскольку оно медицински нормализует нижний предел нормального распределения роста.

Недоношенные по гестационному возрасту (SGA): Дети, родившиеся SGA, у которых не наблюдается ускоренного роста к 2-4 годам, могут получать лечение rhGH.

Дефицит гена, содержащего короткую ростовую гомеобокс (SHOX): rhGH показан при задержке роста, связанной с мутациями гена SHOX.

Хроническая почечная недостаточность: Дети с задержкой роста вторично по отношению к хроническому заболеванию почек.

Синдром Нунан: Одобрен FDA для лечения задержки роста, связанной с синдромом Нунан.

4.2 Показания для взрослых

Дефицит гормона роста у взрослых (AGHD): Взрослые с подтвержденным GHD — как детского происхождения (повторно протестированные после завершения роста), так и приобретенного во взрослом возрасте (из-за опухолей гипофиза, хирургического вмешательства, лучевой терапии или черепно-мозговой травмы) — могут получать заместительную терапию. Руководство Общества эндокринологов 2011 года рекомендует начинать с низких доз (0,15-0,30 мг/сут) и титровать на основе клинического ответа и уровней IGF-1, с типичными поддерживающими дозами 0,4-0,8 мг/сут [18]. Женщины обычно требуют более высоких доз, чем мужчины, особенно те, кто получает пероральную заместительную эстрогенную терапию. Анализы базы данных KIMS, охватывающие более 10 000 пациентов с AGHD, продемонстрировали устойчивое улучшение состава тела, липидного профиля, минеральной плотности костной ткани и качества жизни в течение 5-10 лет наблюдения [9].

Синдром короткой кишки: Одобрен FDA для лечения синдрома короткой кишки у взрослых, получающих специализированную нутритивную поддержку (торговая марка Zorbtive).

ВИЧ-ассоциированное истощение/липодистрофия: Тезаморелин (аналог GHRH) является предпочтительным средством, но rhGH использовался для лечения ВИЧ-ассоциированного истощения и перераспределения жира.

5. Исследуемые применения

5.1 Антивозрастная терапия

Уровень доказательности: Слабый; не подтвержден клиническими данными

Интерес к GH как к антивозрастной терапии резко возрос после публикации Рудмана и др. в 1990 году в New England Journal of Medicine, в которой сообщалось, что шестимесячное введение rhGH здоровым мужчинам старше 60 лет увеличило мышечную массу на 8,8% и уменьшило жировую ткань на 14,4%. Однако это небольшое неконтролируемое исследование (n=12 в группе лечения, 9 в контрольной группе) не оценивало функциональные исходы и сообщало о значительных побочных эффектах.

Последующие систематические обзоры последовательно показали, что, хотя GH умеренно увеличивает мышечную массу (примерно на 2 кг) и уменьшает жировую массу (примерно на 0,4 кг) у здоровых пожилых людей, он не улучшает мышечную силу, аэробную способность, плотность костей, когнитивные функции или какие-либо валидированные показатели функциональной производительности [10][11]. Мета-анализ Стэнфордского университета Лю и др. (2007), проанализировавший 31 исследование, пришел к выводу, что побочные эффекты, включая отек мягких тканей, артралгии, синдром запястного канала, гинекомастию и нарушение толерантности к глюкозе, были распространены и встречались у 24-46% пациентов, получавших GH, по сравнению с 0-5% в контрольных группах [10]. Авторы прямо заключили, что GH не может быть рекомендован в качестве антивозрастной терапии.

5.2 Улучшение спортивных результатов

Уровень доказательности: Умеренные доказательства отсутствия пользы у здоровых спортсменов

Несмотря на широкое применение в профессиональном и любительском спорте, доказательства не подтверждают наличие у GH эффектов, улучшающих спортивные результаты у тренированных спортсменов. Холт и Сонксен (2008) рассмотрели доказательства и пришли к выводу, что, хотя GH увеличивает мышечную массу, набранная масса, по-видимому, состоит в основном из воды и соединительной ткани, а не из сократительного мышечного белка [15]. Контролируемые исследования у молодых здоровых взрослых не показали улучшения силы, мощности или выносливости при введении GH [15][16].

GH запрещен в любое время ВАДА в категории S2 (пептидные гормоны, факторы роста, родственные вещества и миметики). Обнаружение основано на двух комплементарных подходах: тест на соотношение изоформ (обнаруживающий сдвиг в сторону рекомбинантного GH 22 кДа за счет эндогенных изоформ) и подход с использованием биомаркеров (измерение зависимых от GH маркеров IGF-1 и P-III-NP/проколлагена типа III N-концевого пептида) [16].

6. Сводка клинических данных

7. Дозировка в исследованиях

В следующей таблице представлены утвержденные FDA протоколы дозирования и дозы, используемые в опубликованных исследованиях. Они представляют собой основанную на доказательствах информацию о назначении при одобренных показаниях.

8. Безопасность и побочные эффекты

8.1 Распространенные побочные эффекты

Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты терапии rhGH включают [10][13][14]:

• Задержка жидкости: Периферические отеки, артралгии, миалгии и парестезии встречаются у 10-30% взрослых, начинающих терапию, обычно дозозависимы и проходят при снижении дозы.
• Синдром запястного канала: Встречается у 2-5% взрослых пациентов, чаще при более высоких дозах.
• Инсулинорезистентность: GH напрямую антагонизирует инсулиновую сигнализацию; следует контролировать уровень глюкозы натощак и HbA1c. Развитие явного диабета редко при соответствующем дозировании.
• Гинекомастия: Сообщается в основном у пожилых мужчин.
• Головная боль: Распространена у детей, особенно в начале лечения.
• Реакции в месте инъекции: Локальная боль, покраснение или липодистрофия.

8.2 Серьезные побочные эффекты и долгосрочная безопасность

Риск рака: Связь между GH/IGF-1 и раком остается областью активных исследований. Европейское когортное исследование SAGhE (2017), наблюдавшее более 10 000 детей, получавших GH, не выявило общего увеличения смертности от рака, но обнаружило возможный дозозависимый сигнал для рака костей и мочевого пузыря, который требует дальнейшего наблюдения [12]. У взрослых с GHD без предшествующей истории рака крупные реестровые исследования не продемонстрировали значительно повышенной заболеваемости раком [14]. Однако GH противопоказан при наличии активной злокачественной опухоли из-за теоретического риска стимуляции роста опухоли через опосредованную IGF-1 клеточную пролиферацию. Онкологическим больным следует тщательно наблюдать, поскольку некоторые исследования предполагают умеренно повышенный риск вторых новообразований.

Внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга): Редкое, но признанное осложнение, в основном у детей. Проявляется головной болью, нарушениями зрения и отеком диска зрительного нерва. Обычно проходит после отмены GH и может не рецидивировать при повторном введении в более низких дозах [13].

Смещение эпифиза бедренной кости (SCFE): У детей, получающих терапию GH, повышен риск SCFE, вероятно, из-за ускоренного роста. Любого ребенка, получающего GH и жалующегося на боль в бедре или колене, следует немедленно обследовать [13].

Безопасность при синдроме Прадера-Вилли: Сообщалось о редких случаях внезапной смерти у пациентов с PWS во время раннего лечения GH, особенно у пациентов с тяжелым ожирением (ИМТ более 40), недиагностированным или нелеченным апноэ во сне или активной инфекцией верхних дыхательных путей. Текущие руководства предписывают скрининг на апноэ во сне до и во время терапии, с противопоказанием у пациентов с тяжелыми респираторными нарушениями [19].

Прогрессирование сколиоза: Лечение GH может ускорить прогрессирование существующего сколиоза из-за быстрого роста. Рекомендуется мониторинг с периодическим осмотром позвоночника.

8.3 Долгосрочное наблюдение

Данные о долгосрочной безопасности из базы данных KIMS и других реестров, охватывающие более 15 лет наблюдения за взрослыми с GHD, подтверждают благоприятный профиль польза-риск при использовании GH в физиологических замещающих дозах [14]. Ключевым принципом является дозирование для нормализации уровней IGF-1 в пределах соответствующего возрасту диапазона референсных значений (обычно нацеливаясь на средний нормальный диапазон), а не навание на супрефизиологические уровни.

9. Длительно действующие формы

Крупным достижением в терапии GH стало создание длительно действующих форм, заменяющих необходимость ежедневных инъекций [20]:

• Сомапацитан (Sogroya): Одобрен FDA в 2020 году для лечения AGHD у взрослых. Еженедельные подкожные инъекции. Производное GH, связывающееся с альбумином, с устойчивой фармакокинетикой.
• Лонапегсоматропин (Skytrofa): Одобрен FDA в 2021 году для лечения GHD у детей. Еженедельные инъекции. Технология TransCon (транзиторная конъюгация) с PEG-носителем, который высвобождает нативный GH.
• Соматрогон (Ngenla): Одобрен FDA в 2022 году для лечения GHD у детей. Еженедельные инъекции. Слитый белок GH с CTP (С-концевым пептидом бета-субъединицы ХГЧ). Исследование REAL 3 фазы 3 продемонстрировало не меньшую эффективность по сравнению с ежедневным соматропином по скорости роста (10,1 против 9,8 см/год).

Эти еженедельные формы обладают сопоставимой эффективностью и безопасностью с ежедневным GH и, как ожидается, улучшат приверженность лечению, что является значительным барьером в долгосрочной терапии GH.

10. Незаконное использование и нормативные аспекты

10.1 Клиники антивозрастной терапии

Распространение hGH для улучшения антивозрастных свойств или состава тела у здоровых взрослых является незаконным в соответствии с федеральным законодательством США. Закон об анаболических стероидах 1990 года и поправка 2007 года к разделу 303(e) Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике конкретно криминализируют распространение hGH для любых целей, кроме одобренных FDA. Несмотря на это, существует значительный серый рынок через антивозрастные клиники, онлайн-аптеки и аптеки-производители. Общество эндокринологов прямо заявило, что GH-терапия не должна назначаться в антивозрастных целях [18].

10.2 Спортивное допинг

Злоупотребление GH в спорте документируется по крайней мере с 1980-х годов. Обнаружение было сложным, поскольку рекомбинантный hGH структурно идентичен эндогенному GH. Лаборатории, аккредитованные ВАДА, используют две стратегии тестирования: иммуноанализ с дифференциацией изоформ (обнаруживающий подавление не-22 кДа изоформ после инъекции экзогенного 22 кДа GH с окном обнаружения 12-24 часа) и тест на биомаркеры GH (измерение IGF-1 и P-III-NP с окном обнаружения примерно 2-3 недели) [16]. Первый подтвержденный положительный тест с использованием метода изоформ был на Тур де Франс 2010 года (велосипедист Томас Флигер), за которым последовал британский игрок в регбилиг Терри Ньютон в 2010 году.

11. Фармакокинетика

Рекомбинантный hGH (соматропин) представляет собой одноцепочечный полипептид массой 22 кДа, вводимый путем подкожной инъекции из-за незначительной пероральной биодоступности (протеолитическая деградация в ЖКТ) [6][17].

Всасывание. После подкожной инъекции hGH всасывается из места инъекции с Tmax примерно 3-5 часов. Биодоступность составляет примерно 70-80% (подкожно) по сравнению с внутривенным введением. Всасывание происходит по кинетике первого порядка и не зависит от места инъекции (живот, бедро, дельтовидная мышца) [17].

Распределение. Объем распределения в состоянии равновесия составляет примерно 0,07-0,10 л/кг (примерно 5-7 л у взрослых). Примерно 60% циркулирующего GH связано с GH-связывающим белком (GHBP, отщепленный внеклеточный домен рецептора GH), который модулирует биодоступность и продлевает период полувыведения. Оставшиеся 40% находятся в свободной форме, доступной для связывания с рецептором [2].

Метаболизм. Метаболизируется в основном печенью и почками путем протеолитической деградации. Печеночный метаболизм составляет большую часть клиренса. Почки участвуют через клубочковую фильтрацию и канальцевый катаболизм. Активных метаболитов нет [17].

Выведение. Терминальный период полувыведения составляет примерно 3,4-4,2 часа (подкожно) по сравнению с 20-30 минутами (внутривенно). Более длительный период полувыведения при подкожном введении отражает лимитированное скоростью всасывание из депо (кинетика "flip-flop"). Клиренс составляет примерно 2,5-3,0 мл/мин/кг. Относительно короткий период полувыведения требует ежедневных инъекций, что стимулировало разработку длительно действующих форм [17][20].

Пульсирующая физиология против экзогенной фармакокинетики. Эндогенный GH секретируется дискретными импульсами (самые большие во время медленноволнового сна) с межпульсовыми минимумами, близкими к нулю, что создает сильно пульсирующий профиль. Ежедневная подкожная инъекция создает нефизиологическое устойчивое повышение в течение примерно 12-18 часов. Остается спорным вопрос, улучшит ли пульсирующая доставка результаты, но текущие режимы ежедневного дозирования продемонстрировали стабильную эффективность [6].

Фармакокинетика длительно действующих форм. Еженедельные формы обеспечивают устойчивое воздействие GH: сомапацитан (производное GH, связывающееся с альбумином, T1/2 примерно 160 ч), лонапегсоматропин (технология TransCon, высвобождающая нативный GH, эффективный T1/2 примерно 25 ч с устойчивым высвобождением в течение 7 дней), соматрогон (слияние CTP, T1/2 примерно 28 ч) [20].

Особые группы пациентов. У детей клиренс с поправкой на массу тела выше, чем у взрослых, что требует более высоких доз в мг/кг. Женщины обычно требуют более высоких доз, чем мужчины, особенно те, кто получает пероральный эстроген (который подавляет выработку IGF-1 печенью). Почечная и печеночная недостаточность снижают клиренс GH, но коррекция дозы основана на мониторинге IGF-1, а не на формульном снижении.

12. Отношение доза-эффект

Дозозависимый эффект на скорость роста при GHD у детей. Дозозависимое увеличение скорости роста хорошо установлено. Стандартные замещающие дозы (0,025-0,050 мг/кг/сут) обычно обеспечивают скорость роста в первый год 8-12 см/год, снижаясь в последующие годы. Вит и др. (2005) продемонстрировали у детей с идиопатической низкорослостью, что более высокие дозы (0,37 мг/кг/нед) привели к увеличению роста во взрослом возрасте примерно на 7,2 см по сравнению с 5,4 см при более низких дозах (0,22 мг/кг/нед), подтверждая дозозависимый эффект на конечный рост [7].

Синдром Тернера. Требуются более высокие дозы (0,045-0,067 мг/кг/сут) из-за механизма задержки роста, не связанного с дефицитом GH (гаплонедостаточность гена SHOX). Средний прирост роста во взрослом возрасте составляет 5-8 см выше прогнозов без лечения, с дозозависимым ответом [8].

Дозозависимый эффект на IGF-1 при AGHD у взрослых. У взрослых дозирование титруется для нормализации уровней IGF-1 в пределах соответствующего возрасту диапазона референсных значений (нацеливаясь на средний нормальный диапазон). Начальные дозы низкие (0,15-0,30 мг/сут) для минимизации задержки жидкости и увеличиваются на 0,1-0,2 мг каждые 4-6 недель. Женщины обычно требуют более высоких доз, чем мужчины (0,6-1,0 мг/сут против 0,4-0,6 мг/сут), отчасти потому, что пероральный эстроген подавляет выработку IGF-1 печенью через эффект первого прохождения [9][18].

Дозозависимый эффект на состав тела. У здоровых пожилых людей мета-анализ Лю показал, что GH увеличивал мышечную массу примерно на 2,1 кг и уменьшал жировую массу примерно на 0,4 кг, но эти изменения не привели к улучшению силы, аэробной способности или функциональной производительности при любой изученной дозе [10][11].

Дозировка для антивозрастной терапии/супрефизиологические дозы. При супрефизиологических дозах, используемых в незаконных целях (обычно 2-4 МЕ/сут, что намного превышает заместительные дозы), побочные эффекты (задержка жидкости, синдром запястного канала, инсулинорезистентность) резко возрастают без доказательств функциональной пользы. Отношение доза-побочный эффект нелинейно, причем побочные эффекты непропорционально нарастают при более высоких дозах [10][15].

13. Сравнительная эффективность

Ежедневный соматропин против еженедельного сомапацитана (Sogroya). Сомапацитан достиг сопоставимого улучшения состава тела, качества жизни и нормализации IGF-1 при AGHD с удобством еженедельного дозирования. Одобрен FDA в 2020 году для лечения AGHD у взрослых.

Ежедневный соматропин против еженедельного лонапегсоматропина (Skytrofa). Исследование heiGHt фазы 3 продемонстрировало не меньшую эффективность по годовой скорости роста у детей с GHD. Технология TransCon высвобождает нативный (немодифицированный) GH, что является преимуществом для экстраполяции безопасности. Одобрен FDA в 2021 году для лечения GHD у детей.

Ежедневный соматропин против еженедельного соматрогона (Ngenla). Исследование REAL 3 фазы 3 продемонстрировало не меньшую эффективность (10,1 против 9,8 см/год скорости роста через 12 месяцев) с сопоставимой безопасностью. Слитый белок CTP. Одобрен FDA в 2022 году для лечения GHD у детей [исследование REAL 3].

Заместительная терапия GH против секретогогов GH. Секретогоги GH (серморелин, CJC-1295, ипаморелин, MK-677) стимулируют эндогенное высвобождение GH и создают более физиологический пульсирующий паттерн, но достигают более низкого и менее стабильного повышения IGF-1, чем экзогенное замещение GH. Они, как правило, менее эффективны при тяжелом GHD, но могут играть роль при легком/частичном GHD или в качестве адъювантной терапии [17].

rhGH против GH для антивозрастной терапии. Систематические данные (Лю и др., 2007; Рубек и др., 2009) убедительно демонстрируют, что GH у здоровых пожилых людей увеличивает мышечную массу без улучшения силы, функции или валидированных конечных точек, при этом вызывая значительные побочные эффекты у 24-46% пациентов. Никакой антивозрастной пользы не было продемонстрировано ни в одном контролируемом исследовании [10][11].

14. Улучшенный профиль безопасности

Управление задержкой жидкости. Отеки, артралгии, миалгии и парестезии встречаются у 10-30% взрослых, начинающих терапию. Они дозозависимы и обычно проходят в течение нескольких недель после снижения дозы. Начало с низких доз и медленное титрование является основной стратегией профилактики [10][13].

Метаболизм глюкозы. GH напрямую антагонизирует действие инсулина, повышая уровень глюкозы натощак, инсулинорезистентность и HbA1c. При правильно подобранной замещающей дозе прогрессирование до явного диабета редко, но уровень глюкозы натощак и HbA1c следует контролировать в начале лечения, через 3 месяца и ежегодно. Пациенты с существующей инсулинорезистентностью или преддиабетом требуют более тщательного наблюдения [13][14].

Наблюдение за раком. Европейское когортное исследование SAGhE (более 10 000 детей, получавших GH) не выявило общего увеличения смертности от рака. Возможные дозозависимые сигналы для рака костей и мочевого пузыря требуют дальнейшего наблюдения. GH противопоказан при активной злокачественной опухоли. Онкологическим больным следует завершить лечение и находиться в ремиссии в течение соответствующего периода наблюдения перед началом терапии GH. Уровни IGF-1 следует контролировать и поддерживать в пределах среднего нормального диапазона [12][14].

Внутричерепная гипертензия. Редко у детей. Проявляется головной болью, нарушениями зрения, отеком диска зрительного нерва. Обычно проходит после отмены GH и может не рецидивировать при более низких дозах [13].

Безопасность при синдроме Прадера-Вилли. Обязательный скрининг на апноэ во сне до и во время терапии. Противопоказан при тяжелом ожирении (ИМТ более 40), тяжелой обструкции верхних дыхательных путей или активной респираторной инфекции. Сообщалось о внезапных смертях, связанных с недиагностированным/нелеченным апноэ во сне [19].

Сколиоз. Может ускорить прогрессирование существующего сколиоза из-за быстрого роста. Рекомендуется периодический осмотр позвоночника у всех детей, получающих терапию GH [13].

Смещение эпифиза бедренной кости (SCFE). Повышенный риск у детей, получающих GH. Боль в бедре или колене требует немедленной ортопедической оценки [13].

Долгосрочная безопасность. База данных KIMS (более 10 000 взрослых, до 15 лет наблюдения) подтверждает благоприятный профиль польза-риск при дозировании, нацеленном на средние нормальные уровни IGF-1. Супрефизиологические уровни IGF-1 связаны с повышенными побочными эффектами и теоретическим онкогенным риском и должны избегаться [9][14].

Лекарственные взаимодействия. GH может увеличивать клиренс препаратов, метаболизируемых через CYP3A4 (кортизон, кортикостероиды, половые стероиды). Заместительная терапия GH у пациентов, получающих глюкокортикоидную терапию, может выявить ранее компенсированный дефицит кортизола. Следует контролировать функцию щитовидной железы, так как GH может увеличивать конверсию T4 в T3 [17][18].

15. Связанные пептиды

See also: HGH Fragment 176-191, IGF-1 LR3, IGF-1 DES, MGF (Mechano Growth Factor), CJC-1295, Ipamorelin, Sermorelin, Tesamorelin, MK-677 (Ibutamoren), AOD-9604

16. Ссылки

1. [1] Li CH, Dixon JS. (1971). Human pituitary growth hormone. 32. The primary structure of the hormone: revision. Arch Biochem Biophys. PubMed
2. [2] de Vos AM, Ultsch M, Kossiakoff AA. (1992). Human growth hormone and extracellular domain of its receptor: crystal structure of the complex. Science. DOI PubMed
3. [3] Argetsinger LS, Campbell GS, Yang X, et al. (1993). Identification of JAK2 as a growth hormone receptor-associated tyrosine kinase. Cell. DOI PubMed
4. [4] Herrington J, Smit LS, Schwartz J, Carter-Su C. (2000). The role of STAT proteins in growth hormone signaling. Oncogene. DOI PubMed
5. [5] Goeddel DV, Heyneker HL, Hozumi T, et al. (1979). Direct expression in Escherichia coli of a DNA sequence coding for human growth hormone. Nature. DOI PubMed
6. [6] GH Research Society. (2000). Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence. J Clin Endocrinol Metab. PubMed
7. [7] Wit JM, Rekers-Mombarg LT, Cutler GB, et al. (2005). Growth hormone (GH) treatment to final height in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediatr. PubMed
8. [8] Davenport ML, Crowe BJ, Travers SH, et al. (2007). Growth hormone treatment of early growth failure in toddlers with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab. PubMed
9. [9] Ho KK; 2007 GH Deficiency Consensus Workshop Participants. (2007). Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II. Eur J Endocrinol. PubMed
10. [10] Liu H, Bravata DM, Olkin I, et al. (2007). Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly. Ann Intern Med. PubMed
11. [11] Rubeck KZ, Bertelsen S, Lindberg U, et al. (2009). Effects of growth hormone administration on muscle strength in men over 50 years old (meta-analysis). J Clin Endocrinol Metab. PubMed
12. [12] Swerdlow AJ, Cooke R, Beckers D, et al. (2017). Cancer risks in patients treated with growth hormone in childhood: the SAGhE European Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
13. [13] Carel JC, Butler G. (2010). Safety of recombinant human growth hormone. Endocr Dev. PubMed
14. [14] Boguszewski MCS, Boguszewski CL, Engstrom BE, et al. (2021). Long-term safety of growth hormone replacement therapy. Growth Horm IGF Res. PubMed
15. [15] Holt RI, Sonksen PH. (2008). Growth hormone, IGF-I and insulin and their abuse in sport. Br J Pharmacol. DOI PubMed
16. [16] Baumann GP. (2012). Growth hormone doping in sports: a critical review of use and detection strategies. Endocr Rev. DOI PubMed
17. [17] Grimberg A, DiVall SA, Engel C, et al. (2016). Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents. Horm Res Paediatr. DOI PubMed
18. [18] Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, et al. (2011). Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. DOI PubMed
19. [19] Deal CL, Tony M, Hoybye C, et al. (2013). Growth Hormone Research Society workshop summary: consensus guidelines for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab. PubMed
20. [20] Miller BS, Velazquez E, Yuen KCJ. (2020). Long-acting growth hormone preparations -- current status and future considerations. J Clin Endocrinol Metab. PubMed