Insulin Degludec (Tresiba)

1. Обзор

Инсулин деглудек — сверхдлительнодействующий аналог базального инсулина, разработанный компанией Novo Nordisk и производимый с использованием технологии рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae. Он представляет собой наиболее продвинутую стратегию пролонгирования действия среди базальных инсулинов, используя принципиально новый механизм — образование растворимых мультигексамерных цепей в месте инъекции — для достижения самой длительной среди коммерчески доступных инсулинов половины периода полувыведения (приблизительно 25 часов) и продолжительности действия (более 42 часов) [1][2][3]. Инсулин деглудек впервые был одобрен EMA в январе 2013 года, а затем FDA 25 сентября 2015 года под торговым названием Tresiba, доступный в концентрациях U-100 (100 ЕД/мл) и U-200 (200 ЕД/мл).

Молекула представляет собой пептид из 51 аминокислоты, состоящий из двух цепей (А-цепь: 21 аминокислота; В-цепь: 29 аминокислот) с молекулярной формулой C274H411N65O81S6 и молекулярной массой приблизительно 6103,97 Да [1][2][19]. Он отличается от нативного человеческого инсулина двумя модификациями: (1) делеция треонина в положении B30 (des-B30), который также отсутствует в свином инсулине и не оказывает существенного влияния на связывание с инсулиновым рецептором; и (2) присоединение 16-углеродной гексадекандиовой кислоты (пальмитиновой жирной дикислоты) к эпсилон-аминогруппе лизина в положении B29 через гамма-глутаминовый линкер. Эта стратегия ацилирования — обозначенная как B29Lys(N-эпсилон-гексадекандиоил-гамма-Glu) — является центральной для уникального механизма мультигексамерного депо, определяющего фармакологию деглудека [1][20].

Инсулин деглудек также доступен в виде фиксированной комбинации с лираглутидом (IDegLira, продается под торговым названием Xultophy), одобренной FDA 21 ноября 2016 года. Каждое деление дозатора обеспечивает 1 ЕД инсулина деглудека плюс 0,036 мг лираглутида, объединяя комплементарные механизмы базального инсулина и агонизма рецепторов GLP-1 [12][13].

Молекулярная масса

~6103.97 Da

Молекулярная формула

C274H411N65O81S6

Структура

51 аминокислота (цепь A 21 аа, цепь B 29 аа, des-B30); двухцепочечная, связанная дисульфидным мостиком

Ключевая модификация

B29Lys(N-эпсилон-гексадекандиоил-гамма-Glu) des(B30); ацилирование жирной дикислотой C16

Период полувыведения

~25 часов (самый длительный среди всех базальных инсулинов)

Продолжительность действия

Более 42 часов (до 48+ часов в состоянии равновесия)

Время до достижения состояния равновесия

3-4 дня

Биодоступность

~80% (подкожно)

Вариабельность от дня ко дню

В 4 раза ниже коэффициент вариации, чем у инсулина гларгин U-100

Пути введения

Подкожная инъекция (одобрено)

Статус FDA (Tresiba)

Одобрено 25 сентября 2015 г. (сахарный диабет 1 и 2 типа, U-100 и U-200)

Статус FDA (Xultophy)

Одобрено 21 ноября 2016 г. (IDegLira, фиксированная комбинация с лираглутидом)

2. Механизм действия

Образование мультигексамерных цепей — новый механизм пролонгирования действия

Сверхдлительное действие инсулина деглудек достигается за счет уникального механизма самоассоциации, принципиально отличающегося от механизмов инсулина гларгина (образование микропреципитатов) и инсулина детемира (связывание с альбумином) [1][14][20].

В фармацевтической композиции (pH 7,4, содержащей фенол и цинк) инсулин деглудек существует в виде стабильных дигексамеров, где цепи гексадекандиовой жирной дикислоты соединяют соседние гексамеры посредством гидрофобных взаимодействий. После подкожной инъекции фенол быстро диффундирует из депо. В отсутствие фенола стабилизированные цинком гексамеры претерпевают конформационную реорганизацию, а боковые цепи жирной дикислоты опосредуют обширные межгексамерные контакты, способствуя образованию длинных, растворимых мультигексамерных цепей [1][20]. Это не преципитаты (в отличие от инсулина гларгина), а скорее растворимые супрамолекулярные агрегаты, которые могут простираться на сотни гексамеров в длину.

Ключевым моментом является открытая, линейная природа этих цепей [1][20]. Мономеры инсулина деглудека могут диссоциировать только от терминальных гексамеров на концах цепей, что приводит к чрезвычайно медленной и стабильной скорости высвобождения мономеров в системный кровоток. Этот механизм терминальной диссоциации обеспечивает:

• Сверхдлительный период полувыведения приблизительно 25 часов (по сравнению с приблизительно 12 часами для гларгина U-100)
• Продолжительность действия, снижающего уровень глюкозы, более 42 часов в состоянии равновесия
• Чрезвычайно плоский фармакодинамический профиль без видимых пиков
• Вариабельность фармакодинамики изо дня в день в 4 раза ниже, чем у инсулина гларгина U-100 (коэффициент вариации приблизительно 20% против приблизительно 82%) [3][15]

Связывание с альбумином как вторичный буфер

После диссоциации от мультигексамерных цепей и абсорбции в кровоток мономеры инсулина деглудека также обратимо связываются с сывороточным альбумином через боковую цепь жирной дикислоты (аналогично инсулину детемиру, хотя и с более высоким сродством из-за более длинной С16 цепи) [2][14]. Это связывание с альбумином обеспечивает дополнительный буферный механизм, дополнительно сглаживая фармакокинетический профиль и снижая вариабельность. Только свободная (несвязанная) фракция доступна для связывания с инсулиновыми рецепторами на целевых тканях.

Сигнализация через инсулиновый рецептор

После диссоциации от альбумина инсулин деглудек связывается с инсулиновым рецептором со сродством и активностью, сравнимыми с нативным человеческим инсулином. Делеция des-B30 и ацилирование B29 не изменяют существенно связывание с инсулиновым рецептором или последующую сигнализацию через пути PI3K/Akt и Ras/MAPK [2]. Метаболические эффекты полностью сохранены, включая стимуляцию поглощения глюкозы, гликогенез, подавление продукции глюкозы печенью и ингибирование липолиза.

Биоэквивалентность U-100 и U-200

В отличие от инсулина гларгина (где U-100 и U-300 имеют разные фармакокинетические профили из-за механизма микропреципитатов, зависящего от площади поверхности), инсулин деглудек U-100 и U-200 биоэквивалентны [2][19]. Механизм образования мультигексамерных цепей не зависит от объема инъекции и площади поверхности депо. Концентрация U-200 просто позволяет вводить более высокие дозы вдвое меньшем объеме, повышая удобство для пациентов, нуждающихся в больших дозах, без изменения фармакокинетического или фармакодинамического профиля.

3. Исследованные применения

Базальная инсулинотерапия при сахарном диабете 1 типа (убедительные данные — одобрено FDA)

Исследование BEGIN Basal-Bolus Type 1 (Heller et al., 2012) рандомизировало 629 взрослых с сахарным диабетом 1 типа для получения инсулина деглудека или инсулина гларгина U-100 в комбинации с прандиальным инсулином аспарт [4]. В течение 52 недель деглудек показал не меньшую эффективность в снижении HbA1c, при этом частота ночных подтвержденных гипогликемий была на 25% ниже (отношение частот 0,75; p=0,024) при эквивалентном гликемическом контроле. Уровень глюкозы в плазме натощак был значительно ниже при применении деглудека, что отражает более стабильное базальное покрытие инсулином.

Исследование SWITCH 1 (Lane et al., 2017) было строгим двойным слепым перекрестным исследованием с участием 501 взрослого с сахарным диабетом 1 типа с повышенным риском гипогликемии [10]. Такая схема исключила межиндивидуальную вариабельность как конфаундер. Инсулин деглудек снизил частоту общей симптоматической гипогликемии на 11% (отношение частот 0,89; p=0,035) и ночной симптоматической гипогликемии на 36% (отношение частот 0,64; p менее 0,001) по сравнению с гларгином U-100 при эквивалентном HbA1c.

Базальная инсулинотерапия при сахарном диабете 2 типа (убедительные данные — одобрено FDA)

Исследование BEGIN Once Long (Zinman et al., 2012) продемонстрировало не меньшую эффективность деглудека по сравнению с гларгином U-100 у 1030 взрослых с СД2, ранее не получавших инсулин, при этом частота ночных подтвержденных гипогликемий была на 36% ниже (отношение частот 0,64; p=0,023) [6]. Исследование BEGIN Basal-Bolus Type 2 (Garber et al., 2012, n=1006) показало не меньшую эффективность в снижении HbA1c при 18% меньшем общем количестве подтвержденных эпизодов гипогликемии и 25% меньшем количестве ночных эпизодов [5].

Исследование SWITCH 2 (Wysham et al., 2017) подтвердило эти преимущества в двойном слепом перекрестном дизайне с участием 721 пациента с СД2 с риском гипогликемии, продемонстрировав снижение общей симптоматической гипогликемии на 30% (отношение частот 0,70; p менее 0,001) и тяжелой гипогликемии на 51% (отношение частот 0,49; p=0,023) при применении деглудека по сравнению с гларгином U-100 [11].

Предварительно спланированный метаанализ всех исследований фазы 3 BEGIN подтвердил последовательное снижение частоты гипогликемий при применении деглудека по сравнению с гларгином в обеих популяциях пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа [18].

Гибкое дозирование — исследование BEGIN Flex

Сверхдлительное действие инсулина деглудека обеспечивает клинически значимую гибкость дозирования. Исследование BEGIN Flex (Meneghini et al., 2013) продемонстрировало, что деглудек, вводимый в разное время суток (с интервалами между инъекциями от 8 до 40 часов), обеспечивал не меньший гликемический контроль по сравнению как с фиксированным по времени введением деглудека, так и с гларгином U-100 [7]. Эта гибкость уникальна среди базальных инсулинов и особенно ценна для пациентов с нерегулярным графиком, посменных работников или тех, кто склонен пропускать дозы.

Исследование сердечно-сосудистых исходов DEVOTE (убедительные данные)

Исследование DEVOTE было знаковым исследованием фазы 3, двойным слепым, с событийно-ориентированным дизайном, изучавшим сердечно-сосудистые исходы (CVOT), в котором рандомизировали 7637 взрослых с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском для получения инсулина деглудека или инсулина гларгина U-100 с титрацией до эквивалентных целевых уровней глюкозы натощак [8].

После медианы наблюдения 1,99 года (732 события) инсулин деглудек показал не меньшую эффективность по сравнению с инсулином гларгином U-100 по первичному комбинированному исходу (3-балльная оценка MACE: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт): ЧР 0,91 (95% ДИ 0,78-1,06; p для не меньшей эффективности менее 0,001). Хотя исследование не было рассчитано на демонстрацию превосходства, точечная оценка численно благоприятствовала деглудеку.

Ключевым вторичным результатом было снижение тяжелой гипогликемии на 40% при применении деглудека по сравнению с гларгином (отношение частот 0,60; 95% ДИ 0,48-0,76; p менее 0,001) и ночной тяжелой гипогликемии на 53% (отношение частот 0,47; 95% ДИ 0,31-0,73) [8]. Это было особенно примечательно, поскольку исследование использовало дизайн «лечение до цели» с эквивалентными целевыми уровнями гликемии, что означает, что снижение гипогликемии было достигнуто без ущерба для гликемического контроля.

Пост-хок анализ DEVOTE 3 показал, что тяжелая гипогликемия была достоверно связана с последующим повышенным риском MACE (ЧР 2,05; 95% ДИ 1,26-3,33) и общей смертности (ЧР 2,51; 95% ДИ 1,60-3,96) [9]. Этот результат обеспечивает важный клинический контекст для преимущества деглудека в отношении гипогликемии, предполагая, что снижение тяжелой гипогликемии может привести к снижению сердечно-сосудистого риска.

Прямые сравнения с инсулином гларгином U-300 (Toujeo)

Два проспективных прямых сравнительных исследования сопоставили два базальных инсулина второго поколения:

Исследование BRIGHT (n=929) у пациентов с СД2, ранее не получавших инсулин, не выявило клинически значимых различий между деглудеком U-100 и гларгином U-300 в снижении HbA1c (оба достигли приблизительно 7,0% с исходных 8,6%), хотя гларгин U-300 показал численно более низкую частоту гипогликемий в течение первых 12 недель титрации [16].

Исследование CONCLUDE (n=1609) у пациентов с СД2, получавших инсулин, с риском гипогликемии не выявило значимых различий по первичному исходу (общая симптоматическая гипогликемия). Вторичные исходы были в пользу деглудека по частоте ночной симптоматической гипогликемии (отношение частот 0,63) и тяжелой гипогликемии (отношение частот 0,20), хотя деглудек был связан с большим набором веса [17].

IDegLira (Xultophy) — фиксированная комбинация с лираглутидом

Программа клинических исследований DUAL установила эффективность фиксированной комбинации инсулина деглудека/лираглутида. DUAL I (n=1663) показала, что IDegLira снизил HbA1c на -1,9% по сравнению с -1,4% (только деглудек) и -1,3% (только лираглутид), с меньшей частотой гипогликемий и нейтральным влиянием на вес по сравнению только с деглудеком [12]. DUAL II (n=413) подтвердила, что компонент лираглутида обеспечивал существенную дополнительную гликемическую пользу сверх интенсификации инсулинотерапии, со снижением HbA1c на -1,9% по сравнению с -0,9% при применении только деглудека при эквивалентной дозе инсулина [13].

4. Сводка клинических данных

5. Дозирование в исследованиях

Сахарный диабет 2 типа — начало терапии (Tresiba). Текущие рекомендации предписывают начинать терапию инсулином деглудеком с 10 ЕД один раз в сутки, вводимых подкожно в любое фиксированное время дня. Инъекция может проводиться в живот, бедро или плечо с ротацией мест введения. Титрование проводится на 2 ЕД каждые 3-4 дня для достижения целевого уровня глюкозы в плазме натощак 80-130 мг/дл (4,4-7,2 ммоль/л). Сверхдлительный период полувыведения означает, что для достижения состояния равновесия требуется 3-4 дня, и преждевременные корректировки дозы следует избегать [19].

Сахарный диабет 1 типа. Инсулин деглудек обеспечивает базальный компонент (приблизительно 40-50% от общей суточной дозы инсулина), остальное приходится на прандиальный инсулин короткого действия. Начальная доза составляет приблизительно 0,2 ЕД/кг/сутки или одну треть от общей суточной дозы инсулина. Применяются те же принципы титрования [19].

Гибкое дозирование. Исследование BEGIN Flex подтвердило возможность гибкого времени введения инъекций деглудека, продемонстрировав, что интервалы между инъекциями от 8 до 40 часов не ухудшали гликемический контроль [7]. Инструкция по применению рекомендует, что в случае пропуска дозы ее можно ввести в любое время, а на следующий день следует вернуться к обычному графику, соблюдая минимальный интервал в 8 часов между любыми двумя дозами.

Переход с других базальных инсулинов. При переходе с однократного ежедневного введения инсулина гларгина или детемира начальная доза деглудека должна быть такой же, как и предыдущая доза в единицах. При переходе с двукратного введения базального инсулина доза деглудека должна быть уменьшена примерно на 20%, а затем титрована до целевого уровня [19].

Дозирование в исследовании DEVOTE. В обеих группах (деглудек и гларгин) дозы титровались до целевого уровня самоконтролируемой глюкозы в плазме натощак 71-90 мг/дл (3,9-5,0 ммоль/л), при медианной достигнутой дозе приблизительно 0,5-0,6 ЕД/кг/сутки [8].

IDegLira (Xultophy). Начальная доза составляет 16 делений дозатора один раз в сутки (эквивалентно 16 ЕД деглудека + 0,58 мг лираглутида), титруется на 2 деления каждые 3-4 дня до максимума 50 делений в день (50 ЕД деглудека + 1,8 мг лираглутида) [12].

6. Безопасность и побочные эффекты

Профиль безопасности инсулина деглудека хорошо изучен в рамках программы BEGIN, исследований SWITCH, исследования сердечно-сосудистых исходов DEVOTE и обширного постмаркетингового опыта.

Гипогликемия является наиболее значимым побочным эффектом любой инсулинотерапии. Ключевым преимуществом безопасности инсулина деглудека является его стабильно более низкий риск гипогликемии по сравнению с инсулином гларгином U-100, особенно в отношении тяжелой и ночной гипогликемии. В исследовании DEVOTE тяжелая гипогликемия была на 40% реже при применении деглудека (отношение частот 0,60; p менее 0,001), а ночная тяжелая гипогликемия — на 53% реже [8]. Анализ DEVOTE 3, связавший тяжелую гипогликемию с последующим увеличением риска MACE и смертности, подчеркивает клиническую значимость этого преимущества [9]. Сверхплоский фармакодинамический профиль и низкая вариабельность изо дня в день являются механистической основой снижения риска гипогликемии.

Набор веса происходит, как и при любой инсулинотерапии. В исследовании DEVOTE набор веса был сопоставим между деглудеком и гларгином. В исследовании CONCLUDE, сравнивавшем деглудек с гларгином U-300, наблюдался больший набор веса при применении деглудека. При комбинации с лираглутидом (IDegLira/Xultophy) эффект лираглутида, предотвращающий набор веса, обеспечивает нейтральное влияние на массу тела [12].

Сердечно-сосудистая безопасность. Исследование DEVOTE окончательно подтвердило сердечно-сосудистую безопасность, не выявив избыточного риска MACE, сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Точечная оценка численно благоприятствовала деглудеку (ЧР 0,91 для MACE), хотя превосходство не было продемонстрировано [8].

Реакции в месте инъекции редки и сопоставимы с другими базальными инсулинами. При повторных инъекциях в одно и то же место может развиться липодистрофия.

Иммуногенность. Образование антител к инсулину низкое и сопоставимо с инсулином гларгином. Перекрестно-реагирующие антитела к нативному человеческому инсулину не представляли клинической проблемы.

Риск рака. В клинических испытаниях, включая DEVOTE, не наблюдалось сигналов повышенного риска рака. Модификация des-B30 и ацилирование жирной кислотой не усиливают связывание с рецептором IGF-1 или митогенную сигнализацию.

Аллергические реакции. Редкие системные аллергические реакции были зарегистрированы, что соответствует классу аналогов инсулина.

Противопоказания. Инсулин деглудек противопоказан при эпизодах гипогликемии и у пациентов с гиперчувствительностью к инсулину деглудеку или любому вспомогательному веществу. Его нельзя вводить внутривенно или использовать в инсулиновых насосах.

Лекарственные взаимодействия. Такой же профиль взаимодействия, как и у других базальных инсулинов: повышенный риск гипогликемии при одновременном применении с сульфонилмочевиной, ингибиторами АПФ, ингибиторами МАО и другими инсулиносенсибилизаторами или секретогогами.

7. Фармакокинетика

Инсулин деглудек использует уникальный механизм депо в виде мультигексамерных цепей, который принципиально отличается от депо микропреципитатов инсулина гларгина или пролонгирования действия за счет связывания с альбумином у инсулина детемира [1][14][20].

Формирование депо. В фармацевтической композиции (pH 7,4, с фенолом и цинком) деглудек существует в виде стабильных дигексамеров. После подкожной инъекции фенол диффундирует, а стабилизированные цинком гексамеры реорганизуются в длинные, растворимые мультигексамерные цепи посредством межгексамерных контактов, опосредованных жирной дикислотой. Мономеры диссоциируют только от концевых участков этих цепей, обеспечивая чрезвычайно медленную и стабильную скорость абсорбции [1][20].

Абсорбция. Время достижения равновесной концентрации в плазме составляет 3-4 дня при однократном ежедневном введении. В состоянии равновесия профиль концентрации-времени практически плоский, без видимых пиков. Вариабельность в пределах одного пациента изо дня в день (коэффициент вариации) эффекта снижения уровня глюкозы составляет приблизительно 20% для деглудека против приблизительно 82% для гларгина U-100 — снижение фармакодинамической вариабельности в 4 раза [3][15].

Распределение. После абсорбции мономеры деглудека обратимо связываются с сывороточным альбумином через С16 жирную дикислотную боковую цепь (более 99% белково-связанной фракции). Это связывание с альбумином служит вторичным фармакокинетическим буфером, дополнительно сглаживая профиль. Объем распределения составляет приблизительно 0,1 л/кг. Только свободная (несвязанная) фракция связывается с инсулиновыми рецепторами [2][14].

Метаболизм. Деградируется инсулин-деградирующим ферментом (IDE) и родственными протеазами, в основном в печени и почках, по тем же путям, что и эндогенный инсулин. Жирная дикислотная боковая цепь подвергается бета-окислению. Активных метаболитов нет [19].

Выведение. Терминальный период полувыведения составляет приблизительно 25 часов (самый длительный среди всех коммерческих базальных инсулинов) по сравнению с приблизительно 12 часами для гларгина U-100 и приблизительно 5-7 часами для детемира. Продолжительность действия, снижающего уровень глюкозы, превышает 42 часа в состоянии равновесия. Клиренс составляет приблизительно 1,3 л/ч. Сверхдлительный период полувыведения обеспечивает истинное однократное ежедневное введение с гибким временем (интервалы 8-40 часов подтверждены в исследовании BEGIN Flex) [7].

Биоэквивалентность U-100 и U-200. В отличие от гларгина (где U-100 и U-300 имеют разные фармакокинетические профили из-за зависимости механизма микропреципитатов от площади поверхности), деглудек U-100 и U-200 биоэквивалентны, поскольку механизм образования мультигексамерных цепей не зависит от объема инъекции и геометрии депо [2][19].

8. Зависимость доза-эффект

Титрование по уровню глюкозы натощак. Инсулин деглудек демонстрирует предсказуемую зависимость доза-эффект для уровня глюкозы в плазме натощак, с алгоритмами титрования, подтвержденными в программе BEGIN. Рекомендуемый подход — увеличение на 2 ЕД каждые 3-4 дня с целью достижения уровня глюкозы в плазме натощак 80-130 мг/дл (4,4-7,2 ммоль/л). Интервал в 3-4 дня критичен, поскольку период полувыведения 25 часов означает, что изменения дозы требуют 3-4 дней для достижения нового состояния равновесия [19].

Зависимость доза-эффект для гипогликемии. Исследование DEVOTE выявило нелинейную зависимость между дозой инсулина и риском гипогликемии, которая явно благоприятствует деглудеку. При эквивалентных достигнутых целевых уровнях глюкозы натощак деглудек вызывал на 40% меньше тяжелых гипогликемий (ОЧ 0,60, p менее 0,001) по сравнению с гларгином U-100, причем это преимущество усиливалось для ночной тяжелой гипогликемии (на 53% меньше, ОЧ 0,47) [8]. Это указывает на то, что деглудек обеспечивает превосходное соотношение снижения уровня глюкозы к гипогликемии при всех уровнях дозирования.

Диапазон доз. В клинической практике дозы деглудека варьируются от приблизительно 10 ЕД/сутки (начальная терапия у пациентов с СД2, ранее не получавших инсулин) до более 100 ЕД/сутки у пациентов с высокой инсулинорезистентностью. Формуляция U-200 позволяет вводить до 160 ЕД в одной инъекции. В исследовании DEVOTE медианная достигнутая доза составляла приблизительно 0,5-0,6 ЕД/кг/сутки [8].

Зависимость доза-эффект IDegLira. В фиксированной комбинации с лираглутидом (Xultophy) зависимость доза-эффект отражает комплементарные механизмы: каждое увеличение деления дозатора добавляет 1 ЕД деглудека (снижая уровень глюкозы натощак) и 0,036 мг лираглутида (обеспечивая эффекты агониста GLP-1 РА). DUAL I показал, что эта комбинация обеспечила снижение HbA1c на -1,9% по сравнению с -1,4% при применении только деглудека при сопоставимых дозах инсулина, демонстрируя супераддитивный эффект [12].

9. Сравнительная эффективность

Деглудек против гларгина U-100 (Lantus). Наиболее широко изученное сравнение. Во всех исследованиях программы BEGIN и перекрестных исследованиях SWITCH деглудек последовательно демонстрирует не меньшую эффективность в снижении HbA1c при значительно более низких показателях гипогликемии: на 25% меньше ночных гипогликемий при СД1 (BEGIN Basal-Bolus), на 36% меньше ночных гипогликемий у пациентов с СД2, ранее не получавших инсулин (BEGIN Once Long), и на 40% меньше тяжелых гипогликемий в исследовании DEVOTE [4][6][8]. Исследования SWITCH (двойной слепой перекрестный дизайн) подтвердили эти преимущества в популяциях с высоким риском гипогликемии: на 36% меньше ночных гипогликемий при СД1 (SWITCH 1) и на 30% меньше общей симптоматической гипогликемии при СД2 (SWITCH 2) [10][11].

Деглудек против гларгина U-300 (Toujeo). Исследование BRIGHT (пациенты с СД2, ранее не получавшие инсулин, n=929) не выявило значимых различий в снижении HbA1c или общей частоте гипогликемий, хотя гларгин U-300 показал численно более низкую частоту гипогликемий в начальный период титрации (первые 12 недель) [16]. Исследование CONCLUDE (пациенты с СД2, получавшие инсулин, n=1609) не выявило различий по первичному исходу (общая симптоматическая гипогликемия), но было в пользу деглудека по частоте ночной гипогликемии (ОЧ 0,63) и тяжелой гипогликемии (ОЧ 0,20), при этом наблюдался больший набор веса при применении деглудека [17]. В целом, два базальных инсулина второго поколения имеют схожие профили эффективности и безопасности.

Деглудек против детемира (Levemir). Деглудек имеет значительно более длительный период полувыведения (25 ч против 5-7 ч) и более плоский профиль, чем детемир, который часто требует двукратного ежедневного введения. Прямые сравнительные исследования в программе BEGIN использовали детемир в качестве компаратора для режима базально-болюсной терапии при СД1, и деглудек достиг более низких уровней глюкозы натощак и меньшей частоты ночных гипогликемий.

Преимущество гибкого дозирования. Деглудек — единственный базальный инсулин с подтвержденным гибким дозированием (интервалы между инъекциями 8-40 часов), что делает его уникально подходящим для пациентов с нерегулярным графиком, посменных работников или тех, кто часто пропускает дозы [7].

10. Улучшенный профиль безопасности

Сердечно-сосудистая безопасность. Исследование DEVOTE (n=7637, медиана 1,99 года) окончательно подтвердило сердечно-сосудистую безопасность: ЧР 0,91 (95% ДИ 0,78-1,06) для 3-балльной оценки MACE, без избыточного риска сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти или общей смертности [8]. Анализ DEVOTE 3 показал, что тяжелая гипогликемия была связана с 2-кратным увеличением риска последующих MACE (ЧР 2,05) и 2,5-кратным увеличением риска общей смертности (ЧР 2,51), что обеспечивает клинический контекст для важности более низких показателей тяжелой гипогликемии при применении деглудека [9].

Снижение тяжелой гипогликемии. Снижение тяжелой гипогликемии на 40% по сравнению с гларгином U-100 в исследовании DEVOTE (достигнутое при эквивалентных целевых уровнях гликемии) является клинически преобразующим для пациентов высокого риска, особенно пожилых, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентов с неосознаваемой гипогликемией [8].

Почечная недостаточность. Инсулин деглудек может использоваться на всех стадиях почечной недостаточности, включая диализ. Однако, как и при применении всех инсулинов, снижение почечного клиренса при выраженной ХБП часто требует снижения дозы (обычно на 10-25% при СКФ менее 30 мл/мин). Рекомендуется усиленный мониторинг уровня глюкозы [19].

Печеночная недостаточность. Печеночный метаболизм инсулина снижен при заболеваниях печени. Рекомендуется снижение дозы и тщательный мониторинг. Специфических противопоказаний нет.

Беременность. Ограниченные данные по беременности. Инсулин деглудек не имеет специального показания для применения при беременности, и предпочтение отдается инсулину аспарт и лиспро (для прандиального покрытия) в сочетании с НПХ или детемиром (с более обширными данными по беременности). Однако наблюдательные данные не выявили неблагоприятных сигналов, и деглудек может быть продолжен у женщин, забеременевших во время терапии.

Риск рака. В исследовании DEVOTE или программе BEGIN не наблюдалось сигналов повышенного риска рака. Модификация des-B30 и ацилирование жирной кислотой не усиливают связывание с рецептором IGF-1 или митогенную сигнализацию [19].

Лекарственные взаимодействия. Стандартный профиль взаимодействия базального инсулина. Повышенный риск гипогликемии при одновременном применении с сульфонилмочевиной, агонистами GLP-1 РА, ингибиторами АПФ или другими инсулиносенсибилизаторами. Обычно требуется снижение дозы сульфонилмочевины при добавлении или интенсификации базальной инсулинотерапии.

Противопоказания. Эпизоды гипогликемии, гиперчувствительность к деглудеку или вспомогательным веществам. Нельзя вводить внутривенно или использовать в инсулиновых насосах (механизм образования мультигексамерных цепей предназначен для подкожного депо, а внутривенное введение или использование в насосе обойдет механизм пролонгирования действия) [19].

11. Связанные пептиды

See also: Insulin Glargine (Lantus / Toujeo), Insulin Aspart (NovoRapid / NovoLog), Insulin Lispro (Humalog), Liraglutide (Victoza / Saxenda), Semaglutide (Ozempic / Wegovy)

12. Ссылки

1. [1] Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, et al. (2012). Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res. DOI PubMed
2. [2] Haahr H, Heise T. (2014). A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet. DOI PubMed
3. [3] Heise T, Nosek L, Bottcher SG, et al. (2012). Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
4. [4] Heller S, Buse J, Fisher M, et al. (2012). Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1). Lancet. DOI PubMed
5. [5] Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al. (2012). Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2). Lancet. DOI PubMed
6. [6] Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, et al. (2012). Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes (BEGIN Once Long). Diabetes Care. DOI PubMed
7. [7] Meneghini L, Atkin SL, Gough SCL, et al. (2013). The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily (BEGIN Flex). Diabetes Care. DOI PubMed
8. [8] Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al. (2017). Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes (DEVOTE). N Engl J Med. DOI PubMed
9. [9] Pieber TR, Marso SP, McGuire DK, et al. (2018). DEVOTE 3 -- temporal relationships between severe hypoglycaemia, cardiovascular outcomes and mortality. Diabetologia. DOI PubMed
10. [10] Lane W, Bailey TS, Gerber RA, et al. (2017). Effect of insulin degludec vs insulin glargine U100 on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes -- the SWITCH 1 randomized clinical trial. JAMA. DOI PubMed
11. [11] Wysham C, Bhargava A, Chaykin L, et al. (2017). Effect of insulin degludec vs insulin glargine U100 on hypoglycemia in patients with type 2 diabetes -- the SWITCH 2 randomized clinical trial. JAMA. DOI PubMed
12. [12] Gough SCL, Bode B, Woo V, et al. (2014). Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone -- results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes (DUAL I). Lancet Diabetes Endocrinol. DOI PubMed
13. [13] Buse JB, Vilsboll T, Thurman J, et al. (2015). Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) (DUAL II). Diabetes Care. DOI PubMed
14. [14] Heinemann L, Home PD, Hompesch M. (2019). Differentiating basal insulin preparations -- understanding how they work explains why they are different. Adv Ther. DOI PubMed
15. [15] Heise T, Hermanski L, Nosek L, et al. (2012). Insulin degludec -- four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
16. [16] Rosenstock J, Cheng A, Engel SS, et al. (2018). More similarities than differences testing insulin glargine 300 units/mL versus insulin degludec 100 units/mL in insulin-naive type 2 diabetes -- the randomized head-to-head BRIGHT trial. Diabetes Care. DOI PubMed
17. [17] Philis-Tsimikas A, Klonoff DC, Engel SS, et al. (2020). Risk of hypoglycaemia with insulin degludec versus insulin glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes -- the randomised, head-to-head CONCLUDE trial. Diabetologia. DOI PubMed
18. [18] Ratner RE, Gough SCL, Mathieu C, et al. (2013). Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes -- a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
19. [19] Novo Nordisk. (2023). Tresiba (insulin degludec injection) -- FDA prescribing information. FDA Label. PubMed
20. [20] Kurtzhals P, Heise T, Strauss HM, et al. (2011). Multi-hexamer formation is the underlying basis for the ultra-long glucose-lowering effect of insulin degludec. Diabetologia. DOI PubMed