1. Обзор

Иризин — индуцируемый физическими упражнениями миокин примерно из 112 аминокислот (~12 кДа в негликозилированной форме), образующийся в результате протеолитического расщепления трансмембранного белка FNDC5 (белок, содержащий фибронектиновый домен типа III 5) [1]. Он был открыт в 2012 году Понтусом Бостромом, Брюсом Шпигельманом и их коллегами из Института рака Дана-Фарбер и Гарвардской медицинской школы в знаковой статье в журнале Nature, которая определила иризин как молекулярное звено между физическими упражнениями и метаболическими преимуществами активации бурого жира [1]. Пептид был назван в честь Ириды, греческой богини-вестницы, что отражает его роль гормонального посредника, высвобождаемого из мышц для связи с отдаленными тканями.

Открытие возникло в результате исследования PGC-1альфа (коактиватор рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, гамма, коактиватор 1-альфа), транскрипционного коактиватора, который, как известно, повышается в скелетных мышцах во время физических упражнений. Бостром и др. обнаружили, что PGC-1альфа стимулирует экспрессию FNDC5, трансмембранного белка типа I, который затем протеолитически расщепляется с высвобождением иризина в кровоток [1]. После секреции иризин действует на белую жировую ткань, вызывая фенотип «побурения» — превращая запасающие энергию белые жировые клетки в термогенно активные бежевые адипоциты посредством повышения экспрессии UCP1 (белок разобщения 1) и других термогенных генов [1]. Этот процесс увеличивает расход энергии без необходимости изменений в физической активности или потреблении пищи.

В 2018 году Ким и др. определили рецепторы интегринов альфаV (в частности, альфаVбета5) как функциональный рецептор, через который иризин передает сигналы в остеоцитах и адипоцитах, решив давний вопрос в этой области [6]. Кристаллическая структура иризина, определенная с разрешением 2,28 ангстрем Шумахером и др. (2013), выявила новый домен, подобный FNIII, который образует беспрецедентный межсубъединичный димер бета-слоя (PDB: 4LSD), предполагая, что димер является функциональной сигнальной единицей [5].

Первоначальный энтузиазм, вызванный открытием иризина, был омрачен значительными спорами. Тиммонс и др. (2012) поставили под сомнение, реагирует ли FNDC5 на физические упражнения у людей, основываясь на повторном анализе транскриптомики [4], а Альбрехт и др. (2015) продемонстрировали, что коммерческие антитела, используемые в наборах ELISA для иризина, проявляют выраженную перекрестную реактивность с неспецифическими белками, ставя под сомнение большинство предыдущих клинических исследований [3]. Эти споры были существенно разрешены Йедриховским и др. (2015), которые использовали тандемную масс-спектрометрию с изотопно мечеными внутренними стандартами для окончательного подтверждения того, что иризин циркулирует в плазме человека примерно в концентрации 3,6 нг/мл у сидячих людей, увеличиваясь примерно до 4,3 нг/мл после аэробных интервальных тренировок [2].

Помимо побурения жира, с тех пор было показано, что иризин оказывает плейотропное действие на метаболизм костей (стимулируя дифференцировку остеобластов и предотвращая потерю костной массы) [6][11], нейропротекцию (повышая экспрессию BDNF в гиппокампе и устраняя когнитивные нарушения в моделях болезни Альцгеймера) [7][8][9], кардиопротекцию (защищая от ишемически-реперфузионного повреждения) [17] и потенциально противоопухолевую активность [19]. Уровни циркулирующего иризина снижены при ожирении, диабете 2 типа и старении, что позиционирует иризин как биомаркер и потенциальную терапевтическую мишень для метаболических и возрастных заболеваний [14][16]. По состоянию на март 2026 года ни один терапевтический препарат на основе иризина не прошел клинические испытания на людях.

Молекулярная идентичность

Гликопротеин (~112 аминокислот), расщепляемый из внеклеточного домена FNDC5

Молекулярная масса

~12 кДа (негликозилированный); ~20-32 кДа (гликозилированные формы)

Белок-предшественник

FNDC5 (белок, содержащий домен фибронектина типа III 5)

Открытие

Bostrom et al. 2012, Spiegelman Lab, Harvard/Dana-Farber

Основной механизм

Превращение белой жировой ткани в бурую путем повышения экспрессии UCP1; сигнализация через рецепторы альфаV-интегрина

Ключевые ткани-мишени

Белая жировая ткань, кости, мозг (гиппокамп), скелетные мышцы, сердце

Уровни в циркуляции

~3,6 нг/мл (сидячий образ жизни); ~4,3 нг/мл (после упражнений) -- измерено тандемной масс-спектрометрией

Статус FDA

Не одобрен для терапевтического применения

Кристаллическая структура

Разрешена при 2,28 А; домен, подобный FNIII, образует новый межсубъединичный бета-слойчатый димер (PDB: 4LSD)

2. Молекулярная биология и структура

2.1 Ген FNDC5 и неклассический старт-кодон

Иризин кодируется геном FNDC5 (также известным как FRCP2 или PeP), расположенным на хромосоме 1 у человека [1]. Ген кодирует трансмембранный предшественник белка типа I из 212 аминокислот, состоящий из сигнального пептида, домена фибронектина типа III (FNIII), связующего пептида, трансмембранного домена и короткого цитоплазматического хвоста [1][5].

Источником ранних споров стало наблюдение, что человеческий ген FNDC5 использует необычный старт-кодон ATA (а не канонический ATG), что, как первоначально утверждалось, делало иризин нефункциональным у людей [3][4]. Однако Йедриховский и др. (2015) окончательно продемонстрировали, что FNDC5 действительно транслируется из этого неклассического старт-кодона у людей, хотя, возможно, с меньшей эффективностью, чем у мышей, где используется ATG [2]. Неклассические старт-кодоны распознаются примерно в 44 генах человека и не исключают функционального производства белка [2].

2.2 Протеолитическое расщепление и высвобождение иризина

Иризин генерируется путем протеолитического расщепления эктодомена FNDC5, высвобождая внеклеточный домен FNIII в виде растворимого гликопротеина (~112 аминокислот) [1]. Точный протеаз, ответственный за это расщепление, не был окончательно идентифицирован, хотя ADAM10 (дизинтегрин и металлопротеиназный доменсодержащий белок 10) был предложен в качестве кандидата. Место расщепления находится между доменом FNIII и трансмембранным якорем, высвобождая эктодомен во внеклеточное пространство и кровоток [1].

Высвобожденный пептид иризина имеет негликозилированную молекулярную массу около 12 кДа, но циркулирует в гликозилированных формах в диапазоне от примерно 20 до 32 кДа в зависимости от степени N-гликозилирования [2][5]. Гликозилирование не влияет на способность иризина образовывать димеры, но может влиять на его стабильность и период полувыведения в кровотоке [5].

2.3 Кристаллическая структура

Шумахером и др. (2013) была определена трехмерная структура иризина с разрешением 2,28 ангстрем (PDB: 4LSD) [5]. Структура выявила:

• N-концевой домен, подобный FNIII, принимающий структуру бета-сандвича, характерную для суперсемейства фибронектиновых доменов типа III.
• Гибкий C-концевой хвост без определенной вторичной структуры.
• Новый непрерывный межсубъединичный димер бета-слоя — две молекулы иризина объединяются, образуя димер посредством прямого водородного связывания бета-цепей между их FNIII доменами, создавая непрерывный бета-слой, охватывающий обе субъединицы [5].

Эта димерная конфигурация была беспрецедентной среди всех известных белков FNIII, которые обычно димеризуются посредством контактов боковых цепей, а не прямого расширения бета-слоя основной цепи [5]. Предварительно сформированная димерная структура имеет значение для активации рецепторов, потенциально позволяя бивалентное связывание с комплексами рецепторов интегринов на клетках-мишенях.

2.4 Рецептор интегринов альфаV

Рецептор иризина оставался неизвестным в течение шести лет после его открытия, пока Ким и др. (2018) не определили интегрины класса альфаV как функциональные рецепторы иризина, используя непредвзятый подход [6]. В частности:

• Иризин связывается с комплексами интегринов альфаVбета5 на остеоцитах и адипоцитах.
• Биофизические исследования (масс-спектрометрия с обменом водорода на дейтерий) картировали поверхности взаимодействия между иризином и рецептором интегрина.
• Химическое ингибирование интегринов альфаV с помощью эхистатина или RGD-пептидов блокировало передачу сигналов иризина в остеоцитах.
• Генетическое удаление FNDC5 (и, следовательно, иризина) полностью предотвратило индуцированную овариэктомией потерю костной массы у мышей [6].

Идентификация этого рецептора поместила передачу сигналов иризина в более широкие рамки передачи сигналов интегринов и открыла новые пути для понимания тканеспецифических ответов иризина, поскольку различные комбинации гетеродимеров альфаV (альфаVбета1, альфаVбета3, альфаVбета5, альфаVбета6, альфаVбета8) экспрессируются в различных тканевых паттернах.

3. Механизм действия

3.1 Превращение белого жира в бурый и термогенез

Канонический механизм действия иризина заключается в его способности стимулировать побурение белой жировой ткани [1]. Связываясь с рецепторами интегринов альфаV на белых адипоцитах, иризин активирует внутриклеточный каскад сигналов, который приводит к:

• Повышение экспрессии UCP1: Иризин индуцирует экспрессию белка разобщения 1, характерного белка бурых и бежевых адипоцитов, который рассеивает протонный градиент митохондрий в виде тепла, а не АТФ [1][15].
• Активация программы термогенных генов: Помимо UCP1, иризин повышает экспрессию широкого спектра термогенных генов, включая Cidea, Dio2, Elovl3, Cox7a1 и Otop1, что в совокупности способствует превращению белых адипоцитов в бежевый/бурый фенотип [1].
• Увеличение расхода энергии: Умеренное (3-4-кратное) повышение циркулирующего иризина увеличивало расход энергии всего организма у мышей без изменений физической активности или потребления пищи [1].
• Усиление липолиза: Иризин одновременно стимулирует мобилизацию липидов из адипоцитов, обеспечивая субстрат для термогенеза и уменьшая жировую массу [15].
• Улучшение метаболизма: У мышей с ожирением, получавших высокожировую диету, иризин снижал массу тела, улучшал толерантность к глюкозе и повышал чувствительность к инсулину [1].

Перес-Сотело и др. (2017) предоставили дополнительные данные о потере функции, продемонстрировав, что генетическая абляция адипоцитарного FNDC5/иризина снижала термогенез и усиливала адипогенез, подтверждая роль иризина как эндогенного регулятора оси белый-бурый жир [18].

3.2 Ось упражнения-PGC-1альфа-FNDC5

Производство иризина стимулируется сигнальной осью упражнения-PGC-1альфа [1][7]:

1. Стимул упражнения: Как выносливые, так и острые физические упражнения активируют PGC-1альфа в скелетных мышцах через AMPK, p38 MAPK и сигнальные пути, зависящие от кальция.
2. Транскрипция FNDC5: PGC-1альфа коактивирует транскрипцию гена FNDC5, увеличивая количество белка FNDC5 на мембране мышечных клеток.
3. Протеолитическое расщепление: FNDC5 расщепляется ассоциированной с мембраной протеазой, высвобождая эктодомен иризина.
4. Системное кровообращение: Иризин попадает в кровоток, где масс-спектрометрия подтвердила, что аэробные упражнения повышают уровни циркуляции примерно с 3,6 до 4,3 нг/мл [2].
5. Сигнализация в тканях-мишенях: Циркулирующий иризин связывается с рецепторами интегринов альфаV на адипоцитах, остеоцитах, нейронах и кардиомиоцитах [6].

Ху и др. (2012) продемонстрировали, что уровни циркулирующего иризина значительно повышались в течение 30 минут после острого упражнения у людей, что подтверждает механизм быстрого высвобождения [12]. Однако реакция мРНК FNDC5 на хронические тренировки варьировалась в разных исследованиях, предполагая, что посттранскрипционная регуляция (включая эффективность расщепления и стабильность белка) может быть более важной, чем транскрипционная регуляция для долгосрочного производства иризина [12][13].

3.3 Нейропротекторная сигнализация через BDNF

Иризин оказывает мощное нейропротекторное действие, в основном посредством повышения экспрессии фактора роста нервов, полученного из мозга (BDNF), в нейронах гиппокампа [7][8][9]:

• Путь PGC-1альфа/FNDC5/BDNF: Вранн и др. (2013) продемонстрировали, что физические упражнения повышают экспрессию FNDC5 в гиппокампе через PGC-1альфа, и что нейрональный FNDC5 напрямую индуцирует экспрессию гена BDNF [7]. Периферическая доставка FNDC5 с помощью аденовирусных векторов также увеличивала BDNF в гиппокампе, подтверждая, что циркулирующий иризин может действовать центрально [7].
• Устранение болезни Альцгеймера: Лоренсо и др. (2019) показали, что уровни FNDC5/иризина снижены в мозге и спинномозговой жидкости при болезни Альцгеймера. Снижение экспрессии FNDC5/иризина в мозге нарушало долговременную потенциацию и память при распознавании новых объектов у здоровых мышей. Критически важно, что повышение уровня иризина в мозге восстанавливало синаптическую пластичность и когнитивные нарушения в моделях болезни Альцгеймера, устанавливая FNDC5/иризин как ключевой медиатор когнитивных преимуществ физических упражнений [8].
• Корреляции в СМЖ: У пациентов человека СМЖ иризин положительно коррелировал с BDNF, амилоидом-бета 42 и когнитивными показателями (MMSE), но не с тау, что предполагает специфическую связь с амилоидной патологией и когнитивным резервом [10].
• Критический регулятор когнитивных функций: Ислам и др. (2021) использовали мышей с глобальным нокаутом FNDC5, чтобы продемонстрировать, что иризин является как необходимым, так и достаточным условием для когнитивных преимуществ, индуцированных физическими упражнениями. Дефицит FNDC5 нарушал когнитивные функции, а введение циркулирующего иризина устраняло эти нарушения [9].

4. Исследованные применения

4.1 Термогенез и ожирение

Уровень доказательности: доклинический (исследования на животных) с данными корреляции у людей

Первоначальное открытие определило иризин как мощный стимулятор адаптивного термогенеза посредством превращения белого жира в бурый [1]. У мышей аденовирусная доставка FNDC5, приводящая к 3-4-кратному повышению уровня иризина, увеличивала общий расход энергии организма и вызывала умеренное, но значительное снижение веса у животных с индуцированным диетой ожирением, с улучшением глюкозного гомеостаза и снижением уровня инсулина натощак [1]. Влиора и др. (2022) подтвердили прямой клеточный механизм, показав, что иризин повышает экспрессию UCP1 и стимулирует липолиз в адипоцитах 3T3-L1 [15].

В клинических корреляционных исследованиях у людей уровни циркулирующего иризина показывают обратную зависимость от ожирения и метаболического синдрома. Систематический обзор Пиньо-Жуниора и др. (2023) рассмотрел связь между сывороточным иризином и кардиометаболическими расстройствами при ожирении, обнаружив последовательные ассоциации между низким уровнем иризина и неблагоприятными метаболическими профилями [21]. Посозос и др. (2018) рассмотрели данные о том, что уровни иризина снижены при ожирении, диабете 2 типа и метаболическом синдроме, предлагая иризин как биомаркер и потенциальную терапевтическую мишень [14].

Однако величина повышения уровня иризина, индуцированного физическими упражнениями, у людей (примерно 20% увеличение с 3,6 до 4,3 нг/мл) значительно скромнее, чем 3-4-кратное увеличение, достигнутое экспериментально у мышей [2], что вызывает вопросы о том, достаточно ли физиологических колебаний уровня иризина у людей для значительного побурения белой жировой ткани.

4.2 Метаболизм костей

Уровень доказательности: доклинический (исследования на животных)

Иризин оказывает анаболические эффекты на кости через свой рецептор интегринов альфаV [6][11]:

• Формирование кортикальной кости: Колаианни и др. (2015) продемонстрировали, что низкие дозы иризина (100 мкг/кг еженедельно) увеличивали минеральную плотность кортикальной кости и положительно влияли на геометрию кости у молодых мышей, устанавливая ранее неизвестное анаболическое действие этого миокина на скелет [11].
• Предотвращение потери костной массы: Ким и др. (2018) показали, что генетическая абляция FNDC5 полностью предотвратила потерю костной массы, индуцированную овариэктомией, и что рекомбинантный иризин в дозе 100 мкг/кг еженедельно увеличивал массу кортикальной кости [6]. Ингибирование интегринов альфаV блокировало передачу сигналов иризина в остеоцитах, подтверждая механизм рецептора.
• Стимуляция остеобластов: Иризин способствует дифференцировке и минерализации остеобластов, а также повышает выживаемость остеоцитов посредством передачи сигналов, опосредованной интегринами [6][11].

Эти результаты предоставляют молекулярный механизм для хорошо установленного клинического наблюдения, что весовые упражнения защищают от остеопороза, причем иризин служит посредником передачи сигналов от мышц к костям. Двойное действие на жировую ткань (уменьшение жировой массы) и кости (увеличение костной массы) делает иризин особенно интересным для таких состояний, как остеопорозное ожирение и саркопеническая потеря костной массы.

4.3 Нейропротекция и болезнь Альцгеймера

Уровень доказательности: доклинический (исследования на животных) с данными биомаркеров у людей

Нейропротекторная роль иризина представляет собой одну из наиболее активно исследуемых областей исследований иризина [7][8][9][10]:

• Вранн и др. (2013) установили, что физические упражнения индуцируют BDNF в гиппокампе через путь PGC-1альфа/FNDC5, связывая миокин с нейротрофической сигнализацией в центре памяти мозга [7].
• Лоренсо и др. (2019) продемонстрировали в Nature Medicine, что уровни FNDC5/иризина снижены в мозге пациентов с БА, и что повышение уровня иризина в мозге восстанавливает синаптическую пластичность и память в моделях БА у мышей [8].
• Лоренсо и др. (2020) показали у людей, что СМЖ иризин положительно коррелирует с BDNF, амилоидом-бета 42 и когнитивными показателями MMSE, предполагая клиническую значимость оси иризин-BDNF в прогрессировании болезни Альцгеймера [10].
• Ислам и др. (2021) предоставили окончательные генетические доказательства с использованием мышей с нокаутом FNDC5, что иризин является критическим и не избыточным медиатором когнитивных преимуществ, индуцированных физическими упражнениями [9].

Эти сходящиеся линии доказательств из молекулярных, животных и человеческих исследований позиционируют иризин как перспективную мишень для терапевтических средств при нейродегенеративных заболеваниях, особенно учитывая убедительные эпидемиологические данные о том, что физическая активность снижает риск развития болезни Альцгеймера.

4.4 Кардиопротекция

Уровень доказательности: доклинический (исследования на животных и in vitro)

Иризин демонстрирует кардиопротекторные свойства в различных моделях сердечных повреждений [17]:

• Иризин защищает сердце от ишемически-реперфузионного повреждения посредством механизма, зависящего от митохондриальной SOD2 (супероксиддисмутазы 2), уменьшая размер инфаркта и улучшая сердечную функцию [17].
• Иризин смягчает индуцированный доксорубицином фиброз сердца, воздействуя на переход эндотелиальных клеток в мезенхимальные.
• В кардиомиоцитах H9c2 иризин улучшает митохондриальную функцию и снижает окислительный стресс.

Кардиопротекторные эффекты иризина соответствуют хорошо известным сердечно-сосудистым преимуществам регулярных физических упражнений и предполагают, что иризин может частично опосредовать эти преимущества на молекулярном уровне. Более низкие уровни иризина были связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском в клинических корреляционных исследованиях [21].

4.5 Биология рака

Уровень доказательности: ранний доклинический (исследования in vitro)

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что иризин может обладать противоопухолевыми свойствами [19]:

• Цао и др. (2025) продемонстрировали, что иризин оказывает противораковое действие на клетки рака шейки матки, ингибируя пролиферацию, инвазию и миграцию, а также модулируя поляризацию опухолевых макрофагов [19].
• Дополнительные исследования изучали влияние иризина на рак яичников через регуляцию метаболизма липидов и путей ферроптоза.

Эта область исследований все еще находится на ранних стадиях, и физиологическая значимость противоопухолевых эффектов иризина при циркулирующих концентрациях еще предстоит установить. Связь между физическими упражнениями и профилактикой рака обеспечивает биологическое обоснование для изучения иризина в онкологии.

5. Споры и валидация

История иризина включает один из самых заметных научных споров в современной эндокринологии. Дискуссия прошла три фазы:

5.1 Первоначальный скептицизм (2012)

В течение нескольких месяцев после открытия Бострома и др. Тиммонс и др. (2012) опубликовали комментарий в Nature, ставя под сомнение, является ли FNDC5 геном, реагирующим на физические упражнения у людей [4]. Их повторный анализ данных микрочипов из нескольких когорт людей, прошедших тренировки, не выявил значительного увеличения мРНК FNDC5, предполагая, что результаты, полученные на мышах, могут не транслироваться на людей [4].

5.2 Кризис с антителами (2013-2015)

Споры углубились, когда Альбрехт и др. (2015) систематически оценили коммерческие антитела и наборы ELISA, используемые для обнаружения иризина [3]. Они обнаружили:

• Коммерческие антитела к иризину проявляли выраженную перекрестную реактивность с неспецифическими белками в сыворотках людей и животных.
• В биологических образцах не обнаруживалось иммунореактивных полос ожидаемой молекулярной массы иризина.
• Наборы ELISA, которые использовались в сотнях опубликованных исследований, давали ненадежные результаты.

Авторы пришли к выводу, что их результаты «ставят под сомнение все предыдущие данные, полученные с использованием коммерческих наборов ELISA для иризина» [3]. Усугубляло ситуацию то, что неклассический старт-кодон ATA в человеческом гене FNDC5 вызывал теоретические опасения, что иризин может неэффективно производиться у людей.

5.3 Разрешение с помощью масс-спектрометрии (2015)

Споры были существенно разрешены Йедриховским и др. (2015), которые использовали тандемную масс-спектрометрию — золотой стандарт аналитической техники, независимой от специфичности антител — с изотопно мечеными пептидными внутренними стандартами для окончательного обнаружения и количественного определения иризина в плазме человека [2]. Ключевые выводы:

• Человеческий иризин действительно транслируется из неклассического старт-кодона ATA.
• Иризин циркулирует в концентрации примерно 3,6 нг/мл у сидячих людей.
• Аэробные интервальные тренировки повышают уровень иризина примерно до 4,3 нг/мл.
• Данные масс-спектрометрии были однозначными и воспроизводимыми.

Это исследование было поворотным, поскольку оно подтвердило существование и реакцию на физические упражнения иризина у людей с использованием методологии, не подверженной проблемам со специфичностью антител, которые преследовали эту область. Хотя измеренные абсолютные концентрации были ниже, чем сообщалось во многих предыдущих исследованиях на основе ELISA (что согласуется с перекрестной реактивностью антител, выявленной Альбрехтом и др.), биологическая реальность циркулирующего иризина была прочно установлена [2].

После разрешения этой проблемы область исследований продвинулась вперед с улучшенными методами обнаружения, хотя многие клинические исследования по-прежнему полагаются на измерения на основе ELISA, которые следует интерпретировать с осторожностью, учитывая задокументированные ограничения антител [13].

6. Сравнение с другими миокинами

Иризин относится к растущему семейству индуцируемых физическими упражнениями миокинов — сигнальных молекул, высвобождаемых из скелетных мышц во время сокращения, которые опосредуют системные эффекты физической активности [20]. Ключевые сравнения включают:

| Миокин | Источник | Основной стимул | Ключевые мишени | Отличительная функция | |---|---|---|---|---| | Иризин | Скелетные мышцы (расщепление FNDC5) | Выносливые упражнения через PGC-1альфа | Жировая ткань, кости, мозг, сердце | Превращение белого жира в бурый через UCP1 | | IL-6 | Скелетные мышцы, иммунные клетки | Острые упражнения (быстро, транзиторно) | Печень, жировая ткань, иммунная система | Мобилизация глюкозы, противовоспалительное действие в контексте упражнений | | Миостатин | Скелетные мышцы | Конститутивный (подавляется упражнениями) | Скелетные мышцы, жировая ткань | Негативный регулятор роста мышц; противоположная регуляция по сравнению с иризином | | BDNF | Мозг, скелетные мышцы | Упражнения, нейронная активность | Нейроны, синапсы | Синаптическая пластичность, нейрогенез (иризин как вышестоящий регулятор) | | Метеорин-подобный (Metrnl) | Скелетные мышцы, жировая ткань | Упражнения, воздействие холода | Жировая ткань, иммунные клетки | Побурение и противовоспалительная сигнализация через эозинофилы | | BAIBA | Скелетные мышцы | Упражнения через PGC-1альфа | Жировая ткань, кости, печень | Бета-аминоизомасляная кислота; побурение, окисление жира в печени | | MOTS-c | Митохондрии | Упражнения, метаболический стресс | Скелетные мышцы, жировая ткань | Митохондриально-произведенный пептид; активация AMPK через фолатный цикл |

Иризин отличается от других миокинов своим уникальным механизмом побурения белой жировой ткани посредством прямого индукции UCP1, идентификацией рецептора (интегрины альфаV) и двойным действием на метаболизм жировой ткани и костей [6][20]. В отличие от IL-6, который резко повышается и транзиторно во время упражнений, иризин показывает более устойчивую реакцию, которая коррелирует с адаптациями к хроническим тренировкам. Ось иризин-BDNF представляет собой уникальный межсистемный сигнальный путь, связывающий сокращение мышц со здоровьем мозга через определенный молекулярный механизм [7][9].

7. Клинические ассоциации

7.1 Ожирение и диабет 2 типа

Клинические исследования последовательно сообщают о более низких уровнях циркулирующего иризина у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа по сравнению со здоровыми контролями [14][21]. Посозос и др. (2018) рассмотрели данные о том, что иризин отрицательно коррелирует с ИМТ, уровнем глюкозы натощак, HbA1c и индексами инсулинорезистентности (HOMA-IR) [14]. Перакакис и др. (2017) предоставили всестороннюю оценку роли иризина в глюкозном гомеостазе, отметив как перспективность, так и проблемы с измерениями в клинических исследованиях [13].

Однако направление связи иризин-ожирение сложное. Некоторые кросс-секционные исследования сообщали о повышенном уровне иризина при ожирении (потенциально отражая компенсаторную секрецию из-за увеличенной мышечной массы), в то время как другие сообщали о сниженных уровнях, вероятно, отражая различия в методологии анализа, популяциях пациентов и степени метаболической дисфункции [13][14].

7.2 Саркопения и старение

Уровни иризина снижаются с возрастом, параллельно с возрастной потерей мышечной массы и физической работоспособности [16]. Чжан и др. (2022) рассмотрели данные о том, что это снижение способствует возрастному метаболическому ухудшению в жировой ткани, костях, мозге и сердечно-сосудистой системе [16]. Ось упражнения-иризин-ткани-мишени может частично объяснять, почему физическая активность сохраняет метаболическое здоровье в пожилом возрасте, и почему сидячий образ жизни в пожилом возрасте связан с ускоренным снижением [16].

7.3 Сердечно-сосудистые заболевания

Более низкие уровни иризина были связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском в нескольких клинических когортах [21]. Учитывая продемонстрированные кардиопротекторные эффекты иризина в доклинических моделях (защита от ишемически-реперфузионного повреждения, противофибротическая активность, защита митохондрий) [17], эти ассоциации предполагают потенциальную причинно-следственную связь, хотя она еще не установлена в интервенционных исследованиях.

8. Сводка клинических данных

9. Дозировка в исследованиях

В следующей таблице приведены дозы, использованные в опубликованных доклинических исследованиях. Это не терапевтические рекомендации. Иризин не одобрен для использования человеком, и клинические исследования дозировки на людях не публиковались. Подходы к дозированию значительно различались в разных исследованиях, отражая отсутствие стандартизированных составов.

10. Безопасность и побочные эффекты

Профиль безопасности доклинических исследований

Иризин — это эндогенный пептид, естественным образом образующийся в результате протеолитического расщепления FNDC5 в скелетных мышцах и присутствующий в кровотоке человека, что обеспечивает теоретическое преимущество в безопасности по сравнению с синтетическими соединениями [1][2]. В опубликованных исследованиях на животных не сообщалось о каких-либо значительных нежелательных явлениях при экзогенном введении иризина, будь то посредством аденовирусного сверхэкспрессии FNDC5 [1], инъекций рекомбинантного белка [6][11] или интрацеребровентрикулярной инфузии [8].

Неизвестные риски и соображения

Несмотря на благоприятный доклинический профиль, остаются значительные неизвестные в отношении безопасности:

• Отсутствие клинических испытаний на людях: Безопасность, фармакокинетика, период полувыведения и фармакодинамика экзогенного иризина у людей систематически не оценивались. Циркулирующий иризин у людей находится в низком диапазоне нг/мл [2], и последствия фармакологического дозирования полностью неизвестны.
• Плейотропия сигнализации интегринов: Поскольку иризин передает сигналы через интегрины альфаV, которые экспрессируются во многих тканях и участвуют в ангиогенезе, фиброзе и биологии опухолей, системное повышение уровня иризина теоретически может иметь непреднамеренные последствия для заживления ран, ремоделирования тканей или прогрессирования опухоли.
• Проблемы с измерениями: Задокументированные проблемы с коммерческими антителами к иризину [3] означают, что доклинические исследования безопасности, основанные на фармакокинетических измерениях с использованием ELISA, могут иметь неточные данные о воздействии.
• Неопределенность в биологии рака: Хотя появляющиеся данные свидетельствуют о противоопухолевых эффектах [19], роль сигнализации интегринов в прогрессировании рака вызывает теоретические опасения относительно потенциальных проопухолевых эффектов при определенных типах рака, которые требуют дальнейшего изучения.
• Лекарственные взаимодействия: Нет данных о взаимодействии экзогенного иризина с лекарствами от диабета, остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний или нейродегенерации — именно тех состояний, для которых предлагается терапия иризином.
• Долгосрочные эффекты на кости: Хотя кратковременное введение иризина увеличивает массу кортикальной кости [6][11], последствия хронического повышения уровня иризина на баланс ремоделирования кости и риск переломов неизвестны.

Регуляторный статус

Иризин не одобрен FDA или каким-либо другим регулирующим органом для терапевтического использования человеком. Публично зарегистрированных заявок на Investigational New Drug (IND) нет. По состоянию на март 2026 года на ClinicalTrials.gov не зарегистрировано ни одного клинического испытания рекомбинантного иризина. Иризин остается доступным только в качестве исследовательского реагента для доклинических исследований.

11. Фармакокинетика

Фармакокинетика иризина должна рассматриваться в двух контекстах: эндогенные циркулирующие уровни, регулируемые физиологией упражнений, и экзогенное введение рекомбинантного белка в доклинических моделях. Формальные исследования фармакокинетики экзогенного иризина у людей не проводились.

Эндогенные циркулирующие уровни:

• Базовый уровень (сидячий образ жизни): примерно 3,6 нг/мл, измеренный с помощью тандемной масс-спектрометрии с изотопно мечеными стандартами [2].
• После упражнений (аэробные интервальные тренировки): примерно 4,3 нг/мл, что составляет ~20% увеличение [2].
• Кинетика острых упражнений: циркулирующий иризин повышается в течение 30 минут после начала острого упражнения и возвращается к базовому уровню в течение 1-2 часов после прекращения упражнений в большинстве исследований [12].
• Адаптация к хроническим тренировкам: реакция мРНК FNDC5 на хронические тренировки варьируется, предполагая, что посттранскрипционная регуляция (эффективность расщепления, стабильность белка) может преобладать над транскрипционной регуляцией для устойчивого производства иризина [12][13].

Эндогенное производство и клиренс:

• Источник: в основном скелетные мышцы (протеолитическое расщепление FNDC5), с незначительным вкладом жировой ткани и сердца.
• Механизм высвобождения: активация PGC-1альфа, индуцированная упражнениями, стимулирует транскрипцию FNDC5, за которой следует отщепление эктодомена, опосредованное ADAM10 (предположительно), высвобождающее иризин в кровоток [1].
• Гликозилирование: иризин циркулирует в N-гликозилированных формах (20-32 кДа), что может продлить его период полувыведения по сравнению с негликозилированными рекомбинантными формами (~12 кДа) [5].
• Период полувыведения: эндогенный период полувыведения у людей точно не определен; оценивается менее чем в 1 час на основе быстрого снижения после прекращения упражнений и кинетики внутривенно введенной аденовирусной экспрессии FNDC5 в животных моделях.

Экзогенное введение (только доклиническое):

• Рекомбинантный иризин, вводимый внутрибрюшинно мышам в дозе 100 мкг/кг еженедельно, приводил к измеримому увеличению массы кортикальной кости в течение 4 недель, предполагая достаточную биодоступность и продолжительность при прерывистом дозировании [6][11].
• Интрацеребровентрикулярное введение обходит периферический клиренс и использовалось для оценки центральных эффектов на BDNF и когнитивные функции [8].
• Аденовирусная доставка FNDC5 путем внутривенной инъекции приводила к устойчивому (10-дневному) 3-4-кратному повышению циркулирующего иризина у мышей [1].

Ключевые неизвестные в фармакокинетике:

• Точный период полувыведения в кровотоке человека.
• Вклад почечного и печеночного клиренса.
• Влияние степени гликозилирования на скорость клиренса.
• Минимальная эффективная концентрация для эффектов побурения, костей и мозга у людей.
• Связь доза-воздействие-ответ в любой ткани-мишени.

12. Зависимость от дозы и ответа

Индукция UCP1 и побурение (in vitro):

• В адипоцитах 3T3-L1 иризин вызывает дозозависимое повышение экспрессии UCP1 и активацию программы термогенных генов [15].
• Эффективные концентрации в клеточной культуре: 20-200 нМ рекомбинантного иризина.
• Максимальный ответ побурения примерно при 100 нМ в первичных белых адипоцитах.
• Одновременная стимуляция липолиза следует параллельной кривой зависимости от дозы [15].

Зависимость от дозы и ответа in vivo (доклиническое):

• Побурение жировой ткани/метаболические эффекты: Аденовирусная экспрессия FNDC5, приводящая к 3-4-кратному повышению уровня иризина (от ~3,6 до ~15 нг/мл эквивалента), увеличивала расход энергии всего организма, улучшала толерантность к глюкозе и снижала массу тела у мышей с ожирением [1]. Остается спорным, достаточно ли умеренного ~20% увеличения, наблюдаемого при физических упражнениях у людей (с 3,6 до 4,3 нг/мл), для значительного побурения.
• Эффекты на кости: Еженедельные внутрибрюшинные инъекции в дозе 100 мкг/кг увеличивали минеральную плотность кортикальной кости и улучшали геометрию кости у молодых мышей [11]. Эта доза была достаточной, несмотря на прерывистое введение, предполагая, что клетки кости очень чувствительны к иризину или что кумулятивный сигнал стимулирует анаболический ответ [6].
• Нейропротекция: Центральное (ICV) введение иризина восстанавливало синаптическую пластичность и память в моделях БА [8]. Периферическая аденовирусная доставка FNDC5 увеличивала BDNF в гиппокампе [7], указывая на то, что циркулирующий иризин может проникать в ЦНС, хотя зависимость дозы и воздействия на ЦНС не установлена.
• Кардиопротекция: Введение иризина уменьшало размер инфаркта в моделях ишемически-реперфузионного повреждения у мышей посредством механизмов, зависящих от SOD2 [17]. Эффективные дозы варьировались от 50-200 мкг/кг в парадигмах острого повреждения.

Пороговые эффекты: Расхождение между скромным ~20% увеличением уровня иризина при физических упражнениях у людей и 3-4-кратным увеличением, необходимым для метаболических эффектов у мышей, является центральным вопросом. Возможно, что: (а) ткани человека более чувствительны к иризину, чем ткани мышей; (б) локальные концентрации иризина на границе мышц и жира выше, чем измеренные системные уровни; или (в) кумулятивный эффект повторных импульсов, индуцированных упражнениями, приводит к адаптациям, которые не улавливаются измерениями в одну точку времени.

13. Сравнительная эффективность: Иризин против других миокинов

| Параметр | Иризин (расщепление FNDC5) | MOTS-c (митохондриальный) | BDNF (нейротрофический) | IL-6 (цитокин) | |---|---|---|---|---| | Источник | Скелетные мышцы (эктодомен FNDC5) | Митохондрии (ген 12S рРНК) | Мозг, мышцы, жировая ткань | Мышцы, иммунные клетки | | Размер | ~112 аа (~12 кДа) | 16 аа (~2,2 кДа) | 119 аа (~13,5 кДа) | 184 аа (~26 кДа) | | Рецептор | Интегрины альфаV (альфаVбета5) | Неизвестен (активатор AMPK) | TrkB, p75NTR | IL-6R/gp130 | | Стимул упражнения | Зависит от PGC-1альфа | Зависит от AMPK/фолатного цикла | Упражнения и нейронная активность | Острое сокращение (быстро, транзиторно) | | Кинетика | Повышается в течение 30 минут, устойчиво | Повышается остро с упражнениями | Хроническое повышение с тренировками | Резко повышается до 100-кратного уровня остро, выводится в течение нескольких часов | | Основное метаболическое действие | Побурение белой жировой ткани (индукция UCP1) | Активация AMPK, регуляция глюкозы | Регуляция аппетита, энергетический баланс | Печеночное производство глюкозы, противовоспалительное действие при упражнениях | | Эффекты на кости | Анаболический (стимуляция остеобластов) | Ограниченные данные | Минимальные прямые эффекты на кости | Сложный (зависит от контекста) | | Эффекты на мозг | Повышение BDNF, защита от БА | Появляющиеся данные о нейропротекции | Прямая синаптическая пластичность, нейрогенез | Модуляция нейровоспаления | | Сердечные эффекты | Кардиопротекторный (зависит от SOD2) | Ограниченные данные о сердце | Кардиопротекторный | Сложный (острое защитное, хроническое вредное) | | Потенциал побурения | Сильный (определяющая функция) | Умеренный | Минимальный | Слабый | | Подтверждение у людей | Подтверждено масс-спектрометрией [2] | Подтверждено обнаружение в плазме | Хорошо установлено | Хорошо установлено | | Терапевтическая стадия | Нет клинических испытаний (только доклинические) | Нет клинических испытаний | Одобрен для других показаний (не как миокин) | Не разработан как терапия миокинами |

Ключевые отличия иризина:

• Иризин — единственный миокин с окончательно идентифицированным рецептором (интегрины альфаV), который напрямую стимулирует превращение белого жира в бурый [6].
• Ось иризин-BDNF уникальна: иризин является вышестоящим регулятором экспрессии BDNF в гиппокампе, создавая сигнальный каскад от мышц к мозгу [7][9].
• В отличие от IL-6, который резко повышается во время острых упражнений и быстро выводится, иризин показывает более умеренный, но устойчивый паттерн реакции на упражнения [2][12].
• MOTS-c является наиболее близким функциональным аналогом как митохондриально-произведенный пептид, который также активирует AMPK и улучшает глюкозный гомеостаз, но ему не хватает эффектов побурения и костно-анаболических эффектов иризина.

14. Улучшенный профиль безопасности

Основа безопасности эндогенного происхождения

Иризин — это естественный циркулирующий пептид у всех здоровых людей, присутствующий примерно в концентрации 3,6 нг/мл у сидячих людей и повышающийся примерно до 4,3 нг/мл при физических упражнениях [2]. Это эндогенное присутствие обеспечивает базовый аргумент в пользу безопасности, поскольку физиологические колебания уровня иризина являются неотъемлемой частью нормальной физиологии упражнений.

Данные о безопасности доклинических исследований

• Рекомбинантный иризин, вводимый внутрибрюшинно (100 мкг/кг еженедельно, 4 недели): У мышей не сообщалось о побочных эффектах; увеличена масса кортикальной кости без нарушения баланса ремоделирования кости [6][11].
• Доставка аденовирусного FNDC5 (3-4-кратное повышение, 10 дней): У мышей не сообщалось о побочных эффектах; улучшены метаболические параметры [1].
• Интрацеребровентрикулярное введение иризина: Не выявлено нейротоксичности или поведенческих побочных эффектов в моделях БА у мышей [8].
• Кардиологические исследования: Иризин оказывал защитное, а не вредное действие в моделях ишемически-реперфузионного повреждения [17].

Теоретические риски и опасения

Плейотропия, опосредованная интегринами: АльфаV-интегрины повсеместно экспрессируются и участвуют в ангиогенезе, заживлении ран, фиброзе и биологии опухолей. Системное повышение уровня иризина теоретически может:

• Способствовать патологическому ангиогенезу в опухолевых микросредах.
• Изменять динамику заживления ран.
• Влиять на ремоделирование тканей при фиброзных состояниях.
• Модулировать миграцию иммунных клеток через пути, зависящие от интегринов.

Неопределенность в биологии рака: Хотя Цао и др. (2025) продемонстрировали противоопухолевые эффекты на клетках рака шейки матки [19], общая роль альфаV-интегринов в продвижении инвазии и метастазирования рака вызывает опасения, что эффекты иризина могут быть специфичными для типа рака. Обширная оценка безопасности в моделях с опухолями будет иметь важное значение до клинической разработки.

Неопределенность, связанная с измерениями: Поскольку большинство доклинических исследований безопасности полагались на измерение иризина с помощью ELISA — той же методологии, которая была признана ненадежной Альбрехтом и др. [3] — фактические уровни воздействия иризина в исследованиях безопасности могли быть неточно количественно оценены. Будущие оценки безопасности должны включать мониторинг фармакокинетики на основе масс-спектрометрии [2].

Неизвестные взаимодействия:

• Нет данных о взаимодействии с противодиабетическими препаратами (метформин, инсулин, агонисты рецептора GLP-1).
• Нет данных о взаимодействии с терапией остеопороза (бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид).
• Нет данных о взаимодействии с терапевтическими средствами от болезни Альцгеймера (ингибиторы холинэстеразы, антиамилоидные антитела).

Долгосрочные эффекты на кости: Хотя кратковременное введение иризина увеличивает массу кортикальной кости, долгосрочные эффекты на баланс между образованием и резорбцией кости, риск переломов и качество кости полностью неизвестны [6][11].

Регуляторная позиция

Иризин остается только исследовательским реагентом. По состоянию на март 2026 года не подано ни одной заявки IND, не зарегистрировано ни одного клинического испытания и не проведено ни одного регуляторного обзора безопасности экзогенного иризина у людей.

15. Связанные пептиды

See also: MOTS-c, Humanin, GDF-11, Follistatin-344

16. Ссылки

1. [1] Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, Rasbach KA, Bostrom EA, Choi JH, Long JZ, Kajimura S, Zingaretti MC, Vind BF, Tu H, Cinti S, Hojlund K, Gygi SP, Spiegelman BM. (2012). A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. DOI PubMed
2. [2] Jedrychowski MP, Wrann CD, Paulo JA, Gerber KK, Szpyt J, Robinson MM, Nair KS, Gygi SP, Spiegelman BM. (2015). Detection and quantitation of circulating human irisin by tandem mass spectrometry. Cell Metabolism. DOI PubMed
3. [3] Albrecht E, Norheim F, Thiede B, Holen T, Ohashi T, Schering L, Lee S, Brenmoehl J, Thomas S, Drevon CA, Erickson HP, Maak S. (2015). Irisin -- a myth rather than an exercise-inducible myokine. Scientific Reports. DOI PubMed
4. [4] Timmons JA, Baar K, Davidsen PK, Atherton PJ. (2012). Is irisin a human exercise gene?. Nature. DOI PubMed
5. [5] Schumacher MA, Chinnam N, Ohashi T, Shah RS, Erickson HP. (2013). The structure of irisin reveals a novel intersubunit beta-sheet fibronectin type III (FNIII) dimer: implications for receptor activation. Journal of Biological Chemistry. DOI PubMed
6. [6] Kim H, Wrann CD, Jedrychowski M, Vidoni S, Kitase Y, Nagano K, Zhou C, Chou J, Parkman VJA, Novick SJ, Strutzenberg TS, Pascal BD, Le PT, Brooks DJ, Roche AM, Gerber KK, Mattheis L, Chen W, Tu H, Bouxsein ML, Griffin PR, Baron R, Rosen CJ, Bonewald LF, Spiegelman BM. (2018). Irisin mediates effects on bone and fat via alphaV integrin receptors. Cell. DOI PubMed
7. [7] Wrann CD, White JP, Salogiannnis J, Laznik-Bogoslavski D, Wu J, Ma D, Lin JD, Greenberg ME, Spiegelman BM. (2013). Exercise induces hippocampal BDNF through a PGC-1alpha/FNDC5 pathway. Cell Metabolism. DOI PubMed
8. [8] Lourenco MV, Frozza RL, de Freitas GB, Zhang H, Kincheski GC, Ribeiro FC, Goncalves RA, Clarke JR, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, Bhatt D, De Felice FG. (2019). Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer's models. Nature Medicine. DOI PubMed
9. [9] Islam MR, Valaris S, Young MF, Haley EB, Luo R, Bond SF, Mazuera S, Kitchen RR, Caldarone BJ, Bettio LEB, Christie BR, Schmider AB, Soberman RJ, Besnard A, Jedrychowski MP, Kim H, Tu H, Kim E, Choi SH, Tanzi RE, Spiegelman BM, Wrann CD. (2021). Exercise hormone irisin is a critical regulator of cognitive function. Nature Metabolism. DOI PubMed
10. [10] Lourenco MV, Ribeiro FC, Sudo FK, Drummond C, Assuncao N, Vandenberghe R, Tovar-Moll F, Mattos P, De Felice FG, Ferreira ST. (2020). Cerebrospinal fluid irisin correlates with amyloid-beta, BDNF, and cognition in Alzheimer's disease. Alzheimer's and Dementia: Diagnosis, Assessment and Disease Monitoring. DOI PubMed
11. [11] Colaianni G, Cuscito C, Mongelli T, Pignataro P, Buccoliero C, Liu P, Lu P, Sartini L, Di Comite M, Mori G, Di Benedetto A, Brunetti G, Yuen T, Sun L, Reseland JE, Colucci S, New MI, Zaidi M, Cinti S, Grano M. (2015). The myokine irisin increases cortical bone mass. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. DOI PubMed
12. [12] Huh JY, Panagiotou G, Mougios V, Brinkoetter M, Vamvini MT, Schneider BE, Mantzoros CS. (2012). FNDC5 and irisin in humans: I. Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II. mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise. Metabolism. DOI PubMed
13. [13] Perakakis N, Triantafyllou GA, Fernandez-Real JM, Huh JY, Park KH, Seufert J, Mantzoros CS. (2017). Physiology and role of irisin in glucose homeostasis. Nature Reviews Endocrinology. DOI PubMed
14. [14] Polyzos SA, Anastasilakis AD, Efstathiadou ZA, Makras P, Perakakis N, Kountouras J, Mantzoros CS. (2018). Irisin in metabolic diseases. Endocrine. DOI PubMed
15. [15] Vliora M, Grillo E, Corsini M, Ravelli C, Romero-Ben E, et al. (2022). Irisin regulates thermogenesis and lipolysis in 3T3-L1 adipocytes. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects. DOI PubMed
16. [16] Zhang D, Xie T, Leung PS. (2022). Irisin, an exercise-induced bioactive peptide beneficial for health promotion during aging process. Ageing Research Reviews. DOI PubMed
17. [17] Wang H, Zhao YT, Zhang S, Dubielecka PM, Du J, Bhatt DL, Bhatt DL, Bhatt DL, Bhatt DL, Bhatt DL, Bhatt DL. (2018). Irisin protects heart against ischemia-reperfusion injury in a SOD2-dependent manner. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. DOI PubMed
18. [18] Perez-Sotelo D, Roca-Rivada A, Larrosa-Garcia M, Castelao C, Baamonde I, Baltar J, Crujeiras AB, Seoane LM, Casanueva FF, Pardo M. (2017). Lack of adipocyte-Fndc5/irisin expression and secretion reduces thermogenesis and enhances adipogenesis. Scientific Reports. DOI PubMed
19. [19] Cao G, Wei Y, Ma X. (2025). Investigating anti-tumor effects of irisin in cervical cancer cells: cell viability, migration, and tumor-associated macrophage polarization. Discovery Medicine. DOI PubMed
20. [20] Gomarasca M, Banfi G, Lombardi G. (2020). Myokines: the endocrine coupling of skeletal muscle and bone. Advances in Clinical Chemistry. DOI PubMed
21. [21] Pinho-Junior JDS, et al. (2023). Irisin and cardiometabolic disorders in obesity: a systematic review. International Journal of Inflammation. DOI PubMed