1. Обзор

Ликсисенатид — это короткодействующий агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 RA), вводимый один раз в день, разработанный для лечения сахарного диабета 2 типа. Это синтетический пептид из 44 аминокислот, полученный из экзендина-4 — естественно встречающегося агониста GLP-1R, выделенного из яда ящерицы гила-монстра (Heloderma suspectum) Джоном Энгом в 1992 году [14]. Ликсисенатид был первоначально разработан Zealand Pharma (Копенгаген, Дания) под обозначением ZP10, затем лицензирован Sanofi для клинической разработки и коммерциализации под кодом AVE0010 [1].

Препарат был одобрен EMA 1 февраля 2013 года под названием Lyxumia и FDA 28 июля 2016 года под названием Adlyxin, став пятым GLP-1 RA, получившим регуляторное одобрение после экзенатида (2005), лираглутида (2010), экзенатида пролонгированного действия (2012) и албиглутида (2014). Несмотря на выход на конкурентный рынок, уже занятый существующими препаратами, ликсисенатид выделился своим уникальным фармакологическим профилем как короткодействующий GLP-1 RA, ориентированный на постпрандиальный уровень глюкозы, и своей стратегической ролью в качестве партнера по комбинации с базальным инсулином гларгином (продается как Soliqua 100/33 в США, также известный как iGlarLixi, одобрен 21 ноября 2016 г.) [7][8].

Структурно ликсисенатид отличается от экзендина-4 удалением пролина в положении 38 и добавлением шести лизиновых остатков на С-конце (Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys), что дает пептид из 44 аминокислот с молекулярной массой приблизительно 4858,5 Да (C215H347N61O65S) [1]. Шестилизиновый хвост повышает устойчивость к ферментативному расщеплению и продлевает фармакокинетический период полувыведения примерно до 3 часов (по сравнению с примерно 2,4 часами для экзенатида), что позволяет вводить препарат один раз в день. Однако этот период полувыведения остается значительно короче, чем у длительно действующих GLP-1 RA, таких как лираглутид (примерно 13 часов), дулаглутид (примерно 5 дней) или семаглутид (примерно 7 дней), что является фармакокинетическим отличием, определяющим клиническую нишу ликсисенатида [11][18].

Молекулярная масса

~4858.5 Da

Молекулярная формула

C215H347N61O65S

Последовательность

44 аминокислоты (модифицированный экзендин-4 с дез-Pro38, шесть остатков Lys в С-концевой части)

Исходный пептид

Экзендин-4 из яда Heloderma suspectum

Период полувыведения

~3 часа (подкожно)

Tmax

1-3,5 часа

Клиренс

~35 л/ч (преимущественно почечный)

Биодоступность

~55% (подкожно)

Пути введения

Подкожная инъекция (одобрено)

Статус FDA (Adlyxin)

Одобрено 28 июля 2016 г. (сахарный диабет 2 типа, в дополнение к диете и физическим упражнениям)

Статус FDA (Soliqua)

Одобрено 21 ноября 2016 г. (iGlarLixi, фиксированная комбинация с инсулином гларгином)

Статус EMA (Lyxumia)

Одобрено 1 февраля 2013 г. (сахарный диабет 2 типа)

2. Механизм действия

Агонизм рецептора GLP-1 — короткодействующая фармакология

Ликсисенатид связывается с рецептором GLP-1 (GLP-1R) и активирует его. GLP-1R относится к классу B рецепторов, сопряженных с G-белком, и экспрессируется на панкреатических бета-клетках, альфа-клетках, в желудочно-кишечном тракте, центральной нервной системе, сердце и сосудах [11][12]. Как и все GLP-1 RA, он усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляет высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка и способствует насыщению через центральные пути контроля аппетита.

Однако короткий фармакокинетический профиль ликсисенатида (период полувыведения около 3 часов, почти полное выведение в течение 12-14 часов после введения) создает принципиально иной фармакологический профиль по сравнению с длительно действующими препаратами [11][12]:

Стойкое замедление опорожнения желудка. Наиболее клинически значимое отличие заключается в том, что короткодействующие GLP-1 RA, такие как ликсисенатид, вызывают стойкое, не ослабевающее замедление опорожнения желудка, в то время как длительно действующие препараты (лираглутид, семаглутид, дулаглутид) подвержены тахифилаксии этого эффекта [10]. Lorenz и соавт. (2013) продемонстрировали, что ликсисенатид в дозе 20 мкг продлевал время полуэвакуации желудка примерно на 100 минут, и этот эффект не ослабевал после 28 дней ежедневного введения [10]. Напротив, непрерывная стимуляция GLP-1R длительно действующими препаратами приводит к десенсибилизации афферентных блуждающих нервов в течение нескольких дней, что значительно ослабляет замедление опорожнения желудка. Это стойкое замедление опорожнения желудка является основным механизмом, посредством которого ликсисенатид оказывает выраженное гипогликемическое действие после еды.

Преобладание постпрандиальной гипогликемии. Поскольку ликсисенатид вводится один раз в день перед первым приемом пищи, пик стимуляции GLP-1R совпадает с первым приемом пищи в день. Мощное замедление опорожнения желудка в это время приводит к значительному снижению постпрандиальных колебаний глюкозы (обычно на 3-6 ммоль/л больше, чем при применении длительно действующих препаратов). Напротив, влияние на уровень глюкозы натощак относительно скромное, поскольку концентрация ликсисенатида утром следующего дня незначительна. Эта постпрандиальная направленность делает ликсисенатид идеальным дополнительным средством к базальному инсулину, который в основном контролирует уровень глюкозы натощак [4][5][11].

Дополнительность к базальному инсулину

Фармакологическое обоснование комбинации ликсисенатида с базальным инсулином гларгином (iGlarLixi/Soliqua) основано на комплементарных механизмах [7][8]:

• Инсулин гларгин подавляет ночную продукцию глюкозы печенью, контролируя уровень глюкозы в плазме натощак.
• Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка и усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина, контролируя постпрандиальные колебания глюкозы.

Эта комбинация воздействует на оба компонента гипергликемии без увеличения веса, эскалации гипогликемии и усложнения лечения, связанных с добавлением инсулина для приема пищи (интенсификация базально-болюсной терапии). Компонент GLP-1 RA смягчает увеличение веса, связанное с инсулином, и обеспечивает дополнительную поддержку бета-клеток [7][8].

Устойчивость к DPP-4

Как и его предшественник экзендин-4, ликсисенатид устойчив к расщеплению дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) благодаря наличию глицина в положении 2 (вместо аланина, присутствующего в нативном GLP-1, который служит сайтом расщепления DPP-4). Шесть лизиновых остатков на С-конце дополнительно повышают метаболическую стабильность. Выведение происходит в основном почечным путем, через клубочковую фильтрацию с последующей канальцевой реабсорбцией и протеолитическим расщеплением [1][20].

3. Исследуемые применения

Сахарный диабет 2 типа — программа клинических испытаний GetGoal (убедительные данные — одобрено FDA)

Эффективность и безопасность ликсисенатида были установлены в комплексной программе GetGoal фазы 3, охватившей более 4500 пациентов в различных условиях лечения диабета.

GetGoal-Mono (n=361) продемонстрировал, что ликсисенатид 20 мкг один раз в день в качестве монотерапии снижал HbA1c на -0,85% по сравнению с -0,19% в группе плацебо (p < 0,0001), при этом 52,2% достигли целевого показателя менее 7,0% и наблюдалось значительное улучшение постпрандиального уровня глюкозы [2].

GetGoal-S (n=859) показал, что добавление ликсисенатида к сульфонилмочевине снижало HbA1c на -0,85% по сравнению с -0,10% в группе плацебо (p < 0,0001) [3].

GetGoal-L (n=496) было ключевым исследованием, установившим ликсисенатид в качестве дополнения к базальному инсулину, продемонстрировав снижение HbA1c на -0,74% по сравнению с -0,38% в группе плацебо (p < 0,0002), со значительным улучшением постпрандиального уровня глюкозы (снижение 2-часового ППГ на -5,98 против -1,38 ммоль/л) и без увеличения гипогликемии [4]. Это исследование установило клиническое обоснование комбинации базального инсулина и короткодействующего GLP-1 RA.

GetGoal-Duo 1 (n=446) развил эту концепцию дальше, сначала оптимизировав базальный инсулин гларгин в течение 12 недель, а затем добавив ликсисенатид для коррекции остаточной постпрандиальной гипергликемии. Дополнительное снижение HbA1c на -0,71% по сравнению с -0,40% в группе плацебо (p < 0,0001) подтвердило, что ликсисенатид эффективно устраняет постпрандиальный компонент гипергликемии, который сохраняется после оптимизации уровня глюкозы натощак с помощью базального инсулина [5].

GetGoal-X (n=634) напрямую сравнивал ликсисенатид с экзенатидом дважды в день. Ликсисенатид 20 мкг один раз в день был не хуже экзенатида 10 мкг дважды в день по снижению HbA1c (-0,79% против -0,96%), с лучшей переносимостью со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота 24,5% против 35,1%) и преимуществом однократного ежедневного введения [9].

Кардиоваскулярное исследование ELIXA (убедительные данные)

Исследование ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) было первым завершенным исследованием сердечно-сосудистых исходов (CVOT) для агониста рецептора GLP-1 [6]. В нем приняли участие 6068 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, перенесших острое коронарное событие (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации) в течение 180 дней до скрининга, которые были рандомизированы на получение ликсисенатида или плацебо, с медианой наблюдения 25 месяцев.

Первичная конечная точка — комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) — наблюдалась с одинаковой частотой в обеих группах (HR 1,02; 95% ДИ 0,89–1,17; p < 0,001 для не меньшей эффективности). Не наблюдалось избыточной госпитализации по поводу сердечной недостаточности (HR 0,96; 95% ДИ 0,75–1,23). Не было увеличения случаев панкреатита (0,2% в обеих группах) или рака поджелудочной железы [6].

ELIXA подтвердил сердечно-сосудистую безопасность, но не продемонстрировал сердечно-сосудистой пользы, в отличие от более поздних исследований CVOT с лираглутидом (LEADER: HR 0,87 для MACE), семаглутидом (SUSTAIN-6: HR 0,74) и дулаглутидом (REWIND: HR 0,88) [16]. Это отличие может отражать более короткую продолжительность стимуляции GLP-1R с помощью ликсисенатида, популяцию высокого риска после ОКС (где стабилизация атеросклеротической бляшки может быть менее восприимчива к метаболической терапии) или более короткую продолжительность исследования. Мета-анализ исследований CVOT GLP-1 RA предполагает, что сердечно-сосудистая польза может быть свойством в основном длительно действующих препаратов с устойчивой стимуляцией рецепторов [16].

iGlarLixi (Soliqua) — фиксированная комбинация с инсулином гларгином (убедительные данные — одобрено FDA)

Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида в одном шприц-ручке была оценена в программе клинических испытаний LixiLan:

LixiLan-O (n=1170, пациенты с СД2, ранее не получавшие инсулин) продемонстрировал, что iGlarLixi снижал HbA1c на -1,6% по сравнению с -1,3% при применении только гларгина (p < 0,0001) и на -0,9% при применении только ликсисенатида (p < 0,0001). Примечательно, что 74% достигли HbA1c менее 7,0% (по сравнению с 59% в группе гларгина, 33% в группе ликсисенатида). iGlarLixi был нейтрален по весу по сравнению с увеличением веса на +1,1 кг при применении только гларгина и вызывал меньше тошноты (9,6%), чем монотерапия ликсисенатидом (24%), вероятно, из-за постепенного титрования дозы ликсисенатида по мере титрования инсулина [7].

LixiLan-L (n=736, пациенты с СД2, получавшие инсулин) подтвердил, что переход с базального инсулина на iGlarLixi обеспечивал значительно лучшее снижение HbA1c (-1,1% против -0,6% при применении гларгина; p < 0,0001) с потерей веса (-0,7 кг против +0,7 кг) и низкой частотой гипогликемии [8].

SoliMix (n=895) продемонстрировал, что iGlarLixi превосходил смешанный инсулин (70/30 или 75/25) по снижению HbA1c (-1,3% против -0,9%; p < 0,001), с значительно меньшим увеличением веса (-0,5 кг против +2,1 кг) и более низкой частотой гипогликемии (20% против 40%; p < 0,001), позиционируя iGlarLixi как предпочтительную альтернативу интенсификации терапии смешанным инсулином [19].

Короткодействующие против длительно действующих GLP-1 RA — клиническое позиционирование

Различие между короткодействующими (ликсисенатид, экзенатид дважды в день) и длительно действующими (лираглутид, дулаглутид, семаглутид, экзенатид один раз в неделю) GLP-1 RA имеет важное клиническое значение [11][18]:

• Контроль постпрандиальной глюкозы: Короткодействующие препараты превосходят благодаря стойкому замедлению опорожнения желудка.
• Контроль глюкозы натощак: Длительно действующие препараты превосходят благодаря непрерывной стимуляции GLP-1R.
• Снижение HbA1c: Длительно действующие препараты, как правило, обеспечивают большее общее снижение HbA1c.
• Потеря веса: Длительно действующие препараты обычно вызывают большую потерю веса.
• Сердечно-сосудистые исходы: Только длительно действующие препараты продемонстрировали снижение MACE.
• Комбинация с базальным инсулином: Короткодействующие препараты фармакологически комплементарны (постпрандиальная направленность), в то время как длительно действующие препараты обеспечивают перекрывающийся контроль глюкозы натощак.

4. Сводка клинических данных

5. Дозировка в исследованиях

Монотерапия или в качестве дополнения Adlyxin/Lyxumia. Ликсисенатид начинают с дозы 10 мкг один раз в день подкожно в течение 14 дней (период титрования дозы), затем увеличивают до поддерживающей дозы 20 мкг один раз в день. Инъекцию следует вводить за 1 час до первого приема пищи в день. Это простое одноэтапное титрование улучшает переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с немедленным введением полной дозы [20].

Soliqua 100/33 (iGlarLixi). Для пациентов, ранее не получавших инсулин, начальная доза составляет 15 единиц гларгина/5 мкг ликсисенатида. Для пациентов, переходящих с базального инсулина (менее 30 единиц/день), начальная доза составляет 15 единиц/5 мкг; для тех, кто получает 30-60 единиц/день, начальная доза составляет 30 единиц/10 мкг. Титровать по 2-4 единицы компонента гларгина еженедельно на основе уровня глюкозы натощак, измеренного самостоятельно, до максимальной дозы 60 единиц гларгина/20 мкг ликсисенатида в день. Поскольку доза ликсисенатида пропорционально титруется вместе с инсулином, доза GLP-1 RA постепенно увеличивается, минимизируя побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта [7][8].

Исследование ELIXA. Ликсисенатид начинали с дозы 10 мкг один раз в день в течение 2 недель, затем увеличивали до 20 мкг один раз в день. Пациенты, которые не могли переносить 20 мкг, могли оставаться на дозе 10 мкг [6].

Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется при легкой почечной недостаточности. Рекомендуется осторожность при умеренной недостаточности, и ликсисенатид не рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности (eGFR менее 15 мл/мин/1,73 м2) или терминальной почечной недостаточности [20].

6. Безопасность и побочные эффекты

Профиль безопасности ликсисенатида хорошо изучен в программе GetGoal, исследовании ELIXA CVOT и исследованиях LixiLan.

Желудочно-кишечные нежелательные явления являются наиболее частыми побочными эффектами, что соответствует классу GLP-1 RA. В исследованиях GetGoal тошнота возникала примерно у 20-27% пациентов (против 6-8% в группе плацебо), рвота — у 6-10%, диарея — у 7-11%. Большинство желудочно-кишечных явлений были легкой или умеренной степени тяжести, возникали в начале лечения и уменьшались со временем. Одноэтапное титрование (10 мкг в течение 14 дней, затем 20 мкг) и пропорциональное титрование в составе iGlarLixi значительно снижают частоту тошноты (примерно 10% в LixiLan-O против 24% при монотерапии ликсисенатидом) [7].

Панкреатит. Избыточной частоты панкреатита не наблюдалось в ELIXA (0,2% в обеих группах за медиану 25 месяцев) или в программе GetGoal. Тем не менее, ликсисенатид несет стандартное предупреждение класса GLP-1 RA об остром панкреатите [6][20].

Опухоли С-клеток щитовидной железы. Ликсисенатид имеет предупреждение в рамке из-за эффекта класса GLP-1 RA у грызунов, вызывающего гиперплазию С-клеток щитовидной железы и медуллярный рак щитовидной железы. Случаев МРЩЖ в клинических испытаниях не наблюдалось. Противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или множественной эндокринной неоплазии типа 2 [20].

Гипогликемия. Глюкозозависимый механизм обеспечивает внутреннюю защиту от гипогликемии. Частота низкая при использовании ликсисенатида в виде монотерапии или в сочетании с метформином. Риск возрастает при комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, хотя в исследованиях GetGoal-L и LixiLan частота гипогликемии при комбинации базального инсулина с ликсисенатидом была сопоставима с таковой при применении только базального инсулина [4][7].

Сердечно-сосудистая безопасность. ELIXA подтвердил отсутствие избыточного сердечно-сосудистого риска, включая отсутствие сигналов о госпитализации по поводу сердечной недостаточности, в популяции высокого риска после ОКС [6].

Иммуногенность. Антитела к ликсисенатиду развиваются примерно у 70% пациентов (отражая каркас экзендина-4 с гомологией около 53% к человеческому GLP-1). Большинство антител имеют низкий титр и не влияют на клиническую эффективность. Примерно у 2,4% развиваются антитела с более высоким титром, которые могут ослаблять гликемический ответ [20].

Реакции в месте инъекции редки (менее 4%) и обычно легкие.

Аллергические реакции. Сообщалось о редких случаях анафилаксии и ангионевротического отека.

Противопоказания. Ликсисенатид противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ликсисенатиду или любому вспомогательному веществу, а также тем, у кого есть личный/семейный анамнез МРЩЖ или МЭН 2.

7. Фармакокинетика

Ликсисенатид — это производное экзендина-4 из 44 аминокислот с делецией Pro38 и шестью лизиновыми остатками на С-конце, которые повышают устойчивость к ферментативному расщеплению и продлевают фармакокинетический период полувыведения [1].

Всасывание. После подкожной инъекции ликсисенатид быстро всасывается с Tmax 1-3,5 часа. Биодоступность составляет примерно 55% (подкожно). Всасывание не зависит от места инъекции (живот, бедро или плечо) [20].

Распределение. Объем распределения составляет примерно 100 л. Ликсисенатид не связывается в значительной степени с белками плазмы (в отличие от лираглутида и семаглутида, которые связываются с альбумином). Отсутствие связывания с альбумином является ключевым фактором более короткого периода полувыведения.

Метаболизм. Расщепляется путем общего пептидного катаболизма — клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и протеолитическим расщеплением в клетках почечных канальцев. Не является субстратом для DPP-4 из-за наличия глицина в положении 2 (заменяющего нативный сайт расщепления DPP-4 аланина в GLP-1). Шесть лизиновых остатков на С-конце дополнительно повышают метаболическую стабильность по сравнению с экзенатидом [1][20].

Выведение. Период полувыведения составляет примерно 3 часа (подкожно), что значительно короче, чем у лираглутида (примерно 13 часов), дулаглутида (примерно 5 дней) или семаглутида (примерно 7 дней). Клиренс составляет примерно 35 л/ч, в основном почечный. Почти полное выведение в течение 12-14 часов после введения, что создает пульсирующий, а не непрерывный паттерн стимуляции GLP-1R [11][20].

Особые группы пациентов. При умеренной почечной недостаточности (eGFR 30-59 мл/мин) AUC увеличивается примерно на 24%, но коррекция дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (eGFR 15-29 мл/мин) AUC увеличивается примерно на 46% и рекомендуется осторожность. Не рекомендуется при терминальной почечной недостаточности. Коррекция дозы при печеночной недостаточности не требуется. Короткий фармакокинетический профиль означает, что накопление препарата минимально даже при легком нарушении клиренса [20].

Последствия короткого фармакокинетического профиля. Период полувыведения около 3 часов принципиально отличает ликсисенатид от длительно действующих GLP-1 RA. Пик стимуляции GLP-1R совпадает с первым приемом пищи в день при введении перед завтраком, что приводит к максимальному замедлению опорожнения желудка во время этого приема пищи. К следующему утру остаются незначительные концентрации препарата, что означает минимальное влияние на уровень глюкозы натощак — противоположность профилю длительно действующих препаратов [11][12].

8. Связь доза-эффект

Связь постпрандиальной глюкозы с дозой. Ликсисенатид демонстрирует четкое дозозависимое снижение постпрандиальной глюкозы. В программе GetGoal поддерживающая доза 20 мкг обеспечивала значительное снижение постпрандиальной глюкозы (снижение 2-часового ППГ на -5,98 ммоль/л против -1,38 ммоль/л в группе плацебо в GetGoal-L; -5,5 ммоль/л против -1,7 ммоль/л в GetGoal-Duo 1) [4][5]. Постпрандиальный эффект в основном опосредован стойким замедлением опорожнения желудка (пролонгация примерно на 100 минут), а не инсулинотропным действием при этих концентрациях [10].

Связь замедления опорожнения желудка с дозой. Lorenz и соавт. (2013) продемонстрировали дозозависимое замедление опорожнения желудка как при дозах 10 мкг, так и 20 мкг, причем доза 20 мкг оказывала максимальный эффект. Важно отметить, что этот эффект не ослабевал после 28 дней ежедневного введения, что отличает его от длительно действующих GLP-1 RA, где происходит тахифилаксия замедления опорожнения желудка [10].

Связь HbA1c с дозой. В исследованиях GetGoal ликсисенатид в дозе 20 мкг приводил к снижению HbA1c на -0,74% до -0,85% по сравнению с плацебо. В качестве монотерапии (GetGoal-Mono) снижение HbA1c составило -0,85%. Скромный эффект на HbA1c по сравнению с длительно действующими препаратами (семаглутид -1,5% до -1,8%, дулаглутид -1,5%) отражает преимущественно постпрандиальный механизм с ограниченным влиянием на уровень глюкозы натощак [2][3][4].

Связь iGlarLixi с дозой. В фиксированной комбинации дизайн пропорционального совместного титрования означает, что по мере увеличения дозы инсулина гларгина для контроля уровня глюкозы натощак, ликсисенатид автоматически увеличивается параллельно (максимум 60 единиц гларгина / 20 мкг ликсисенатида). Это постепенное увеличение дозы ликсисенатида минимизирует побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота 9,6% в LixiLan-O против 24% при монотерапии ликсисенатидом), обеспечивая при этом прогрессивный постпрандиальный контроль [7].

Связь потери веса с дозой. Потеря веса при применении ликсисенатида скромная (-2,0 кг против -1,6 кг в группе плацебо в GetGoal-Mono), значительно меньше, чем при применении длительно действующих GLP-1 RA. Ограниченное подавление аппетита в состоянии натощак (препарат выводится к утру) вероятно, объясняет эту разницу [2].

9. Сравнительная эффективность

Ликсисенатид против экзенатида дважды в день. GetGoal-X (n=634) продемонстрировал не меньшую эффективность по HbA1c (-0,79% против -0,96%) с лучшей переносимостью со стороны ЖКТ (тошнота 24,5% против 35,1%) и преимуществом однократного ежедневного введения. Оба являются короткодействующими GLP-1 RA с аналогичными постпрандиальными механизмами. Ликсисенатид предлагает удобство однократного ежедневного введения по сравнению с двукратным введением экзенатида [9].

Ликсисенатид против длительно действующих GLP-1 RA (лираглутид, семаглутид, дулаглутид). Длительно действующие препараты обеспечивают большее общее снижение HbA1c (обычно от -1,0% до -1,8%), большее улучшение уровня глюкозы натощак, большую потерю веса и продемонстрировали снижение MACE (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND). Ликсисенатид обеспечивает превосходный контроль постпрандиальной глюкозы во время приема пищи благодаря стойкому замедлению опорожнения желудка. Прямых сравнительных исследований с семаглутидом не проводилось, но перекрестные сравнения исследований последовательно показывают значительно большую эффективность длительно действующих препаратов по HbA1c и весу [16][18].

iGlarLixi против IDegLira (Xultophy). Оба являются фиксированными комбинациями базального инсулина и GLP-1 RA. iGlarLixi сочетает короткодействующий GLP-1 RA (с постпрандиальной направленностью) с гларгином, в то время как IDegLira сочетает длительно действующий GLP-1 RA (лираглутид, непрерывное действие) с деглудеком. Прямых сравнительных исследований не проводилось. IDegLira может обеспечивать большее общее снижение HbA1c благодаря непрерывной стимуляции GLP-1R, в то время как iGlarLixi обеспечивает более целенаправленный постпрандиальный контроль [12][18].

iGlarLixi против смешанного инсулина. Исследование SoliMix (n=895) продемонстрировало превосходство iGlarLixi над смешанным инсулином (70/30 или 75/25) по снижению HbA1c (-1,3% против -0,9%; p < 0,001), значительно меньшее увеличение веса (-0,5 кг против +2,1 кг) и более низкую частоту гипогликемии (20% против 40%). iGlarLixi теперь позиционируется как предпочтительная альтернатива интенсификации терапии смешанным инсулином в руководствах [19].

iGlarLixi против базально-болюсной инсулинотерапии. GetGoal-Duo 2 сравнивал базальный инсулин плюс ликсисенатид с базально-плюс или базально-болюсной терапией глулизином. Ликсисенатид обеспечивал аналогичное снижение HbA1c, как и базально-плюс (одна инъекция перед едой), с меньшей гипогликемией и увеличением веса, хотя базально-болюсная терапия (три инъекции перед едой) достигла численно лучшего HbA1c [15].

10. Улучшенный профиль безопасности

Сердечно-сосудистая безопасность. ELIXA (n=6068, популяция после ОКС) подтвердил отсутствие избыточного сердечно-сосудистого риска: HR 1,02 (95% ДИ 0,89–1,17) для комбинированной конечной точки MACE, без избыточной госпитализации по поводу сердечной недостаточности (HR 0,96). ELIXA было первым завершенным исследованием CVOT GLP-1 RA. В отличие от LEADER, SUSTAIN-6 и REWIND, ELIXA не продемонстрировал сердечно-сосудистой пользы, что может отражать более короткую продолжительность стимуляции GLP-1R, популяцию высокого риска после ОКС или более короткую продолжительность исследования [6][16].

Переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота (20-27%), рвота (6-10%) и диарея (7-11%) являются наиболее частыми нежелательными явлениями. Одноэтапное титрование (10 мкг в течение 14 дней, затем 20 мкг) значительно улучшает переносимость. В iGlarLixi тошнота снижается примерно до 10% благодаря постепенному увеличению дозы ликсисенатида [7][20].

Риск панкреатита. Избыточной частоты панкреатита в ELIXA не наблюдалось (0,2% в обеих группах). Применяется стандартное предупреждение класса GLP-1 RA. Пациентов следует информировать о необходимости сообщать о стойких сильных болях в животе [6][20].

Безопасность С-клеток щитовидной железы. Имеет предупреждение в рамке, основанное на эффекте класса у грызунов. Случаев МРЩЖ в клинических испытаниях не было. Противопоказан пациентам с личным/семейным анамнезом МРЩЖ или МЭН 2 типа [20].

Гипогликемия. Глюкозозависимый механизм обеспечивает внутреннюю защиту. Риск низок при монотерапии или в сочетании с метформином. Риск возрастает при применении с сульфонилмочевиной (рассмотреть снижение дозы) или инсулином (хотя исследования комбинации с базальным инсулином показали сопоставимую гипогликемию с одним инсулином) [4][7].

Иммуногенность. Антитела к ликсисенатиду развиваются примерно у 70% пациентов (отражая каркас экзендина-4 с гомологией около 53% к человеческому GLP-1). Большинство имеют низкий титр без клинического значения. Примерно у 2,4% развиваются антитела с более высоким титром, которые могут ослаблять эффективность [20].

Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется при легкой недостаточности. Осторожность при умеренной недостаточности (eGFR 30-59). Не рекомендуется при тяжелой недостаточности (eGFR менее 15) или терминальной почечной недостаточности. Желудочно-кишечные нежелательные явления могут способствовать острому повреждению почек, связанному с дегидратацией, особенно у пациентов с существующим ХБП [20].

Лекарственные взаимодействия. Задержка опорожнения желудка может повлиять на всасывание сопутствующих пероральных препаратов. Лекарства, требующие быстрого всасывания в ЖКТ, следует принимать как минимум за 1 час до или через 11 часов после ликсисенатида. Пероральные контрацептивы следует принимать за 1 час до ликсисенатида или во время вечернего приема пищи [20].

11. Связанные пептиды

See also: Exenatide (Byetta / Bydureon), Liraglutide (Victoza / Saxenda), Semaglutide (Ozempic / Wegovy), Insulin Glargine (Lantus / Toujeo), Dulaglutide (Trulicity)

12. Ссылки

1. [1] Christensen M, Knop FK, Vilsboll T, et al. (2011). Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Investig Drugs. DOI PubMed
2. [2] Fonseca VA, Alvarado-Ruiz R, Raccah D, et al. (2012). Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy (GetGoal-Mono). Diabetes Care. DOI PubMed
3. [3] Rosenstock J, Hanefeld M, Shamanna P, et al. (2013). Beneficial effects of once-daily lixisenatide on overall and postprandial glycemic levels without significant excess of hypoglycemia in type 2 diabetes inadequately controlled on a sulfonylurea with or without metformin (GetGoal-S). J Diabetes Complications. DOI PubMed
4. [4] Riddle MC, Aronson R, Home P, et al. (2013). Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled by established basal insulin -- a 24-week, randomized, placebo-controlled comparison (GetGoal-L). Diabetes Care. DOI PubMed
5. [5] Riddle MC, Forst T, Aronson R, et al. (2014). Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continuously titrated basal insulin glargine (GetGoal-Duo 1). Diabetes Care. DOI PubMed
6. [6] Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. (2015). Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome (ELIXA). N Engl J Med. DOI PubMed
7. [7] Rosenstock J, Aronson R, Grunberger G, et al. (2016). Benefits of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide, versus insulin glargine and lixisenatide monocomponents in type 2 diabetes inadequately controlled on oral agents (LixiLan-O). Diabetes Care. DOI PubMed
8. [8] Aroda VR, Rosenstock J, Wysham C, et al. (2016). Efficacy and safety of LixiLan, a titratable fixed-ratio combination of insulin glargine plus lixisenatide in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin and metformin (LixiLan-L). Diabetes Care. DOI PubMed
9. [9] Rosenstock J, Raccah D, Koranyi L, et al. (2013). Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin (GetGoal-X). Diabetes Care. DOI PubMed
10. [10] Lorenz M, Pfeiffer C, Steinstrasser A, et al. (2013). Effects of lixisenatide once daily on gastric emptying in type 2 diabetes -- relationship to postprandial glycemia. Regul Pept. DOI PubMed
11. [11] Meier JJ. (2012). GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. DOI PubMed
12. [12] Nauck MA, Meier JJ. (2018). Incretin hormones -- their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
13. [13] Blonde L, Rosenstock J, Del Prato S, et al. (2019). Switching to iGlarLixi versus continuing daily or weekly GLP-1 RA in type 2 diabetes inadequately controlled by GLP-1 RA and oral antihyperglycemic therapy (LixiLan-G). Diabetes Care. DOI PubMed
14. [14] Eng J. (1992). Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. J Biol Chem. DOI PubMed
15. [15] Rosenstock J, Guerci B, Hanefeld M, et al. (2016). Prandial options to advance basal insulin glargine therapy -- testing lixisenatide plus basal insulin versus insulin glulisine either as basal-plus or basal-bolus in type 2 diabetes (GetGoal Duo-2). Diabetes Care. DOI PubMed
16. [16] Kristensen SL, Rorth R, Jhund PS, et al. (2019). Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes -- a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. DOI PubMed
17. [17] Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, et al. (2018). Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5) -- implications for the role of short- and long-acting GLP-1 RAs. Diabetes Care. DOI PubMed
18. [18] Trujillo JM, Nuffer W, Smith BA. (2021). GLP-1 receptor agonists -- an updated review of head-to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metab. DOI PubMed
19. [19] Wysham CH, Campos C, Engel SS, et al. (2020). iGlarLixi (insulin glargine/lixisenatide fixed-ratio combination) versus premixed insulin in adults with type 2 diabetes (SoliMix). Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
20. [20] Sanofi. (2023). Adlyxin (lixisenatide injection) -- FDA prescribing information. FDA Label. PubMed