1. Обзор

Ноопепт (N-фенилацетил-L-пролилглицина этиловый эфир), также известный под кодами GVS-111 и омберацетам, представляет собой синтетический ноотропный дипептид, разработанный в Научно-исследовательском институте фармакологии им. В.В. Закусова Российской академии медицинских наук в Москве. Он был разработан в середине 1990-х годов Татьяной Гудашевой и ее коллегами как дипептидный аналог классического ноотропа пирацетама на основе гипотезы о том, что пирролидиновое кольцо пирацетама имитирует остаток пролина, а его N-ацетамидная группа имитирует глицин [1] [2] [25].

Полученное соединение, первоначально имевшее код GVS-111, продемонстрировало ноотропные эффекты в дозах примерно в 1000 раз ниже, чем пирацетам (эффективно при 10-30 мг/сут по сравнению с 1200-4800 мг/сут), с более широким спектром когнитивных эффектов, охватывающих приобретение, консолидацию и извлечение памяти, а также селективное анксиолитическое действие, отсутствующее у пирацетама [1]. Ноопепт был запатентован в 1996 году, прошел российские клинические испытания фазы III и получил регуляторное одобрение в России для лечения когнитивных нарушений цереброваскулярного и посттравматического происхождения.

Молекулярно ноопепт имеет формулу C17H22N2O4 с молекулярной массой 318,37 Да (CAS 157115-85-0). Он функционирует как пролекарство эндогенного нейропептида циклопролилглицина (цикло-Pro-Gly, cPG), который был идентифицирован как основной метаболит мозга в 1997 году [2]. Этот эндогенный дипептид сам по себе является положительным модулятором AMPA-рецепторов и оказывает нейропротекторное действие через активацию AMPA- и TrkB-рецепторов [21] [23].

Ноопепт не одобрен FDA, EMA или другими западными регулирующими органами. За пределами России он доступен как исследовательское соединение и как нерегулируемый препарат на различных рынках.

Химическое название

N-phenylacetyl-L-prolylglycine ethyl ester

Молекулярная формула

C17H22N2O4

Молекулярный вес

318.37 Da

CAS Number

157115-85-0

Активный метаболит

Циклопролилглицин (цикло-Pro-Gly)

Исследованные пути введения

Пероральный, сублингвальный, интраперитонеальный, внутривенный

Пероральная биодоступность

~10% (исходное соединение); подтверждено высокое проникновение в ЦНС

Статус FDA

Не одобрено; одобрено в России с ~2006 г. для лечения когнитивных нарушений

2. Механизм действия

Ноопепт оказывает свое ноотропное и нейропротекторное действие посредством множественных сходящихся молекулярных механизмов. В отличие от простых агонистов рецепторов, ноопепт действует как пролекарство, которое генерирует активный эндогенный нейропептид, в то время как само исходное соединение также обладает прямой фармакологической активностью.

Метаболизм пролекарства до циклопролилглицина

После перорального приема ноопепт быстро метаболизируется в мозге до циклопролилглицина (cPG), эндогенного циклического дипептида, состоящего из пролина и глицина [2]. Гудашева и др. (1997) впервые идентифицировали cPG как основной метаболит GVS-111 в мозге, отметив его структурное сходство с известным эндогенным нейропептидом [2]. Фармакокинетика cPG значительно отличается от исходного соединения, причем более длительное время пребывания в плазме предполагает устойчивую фармакологическую активность [22]. Как исходное соединение, так и метаболит вносят вклад в общий фармакологический профиль.

Модуляция AMPA- и NMDA-рецепторов

Циклопролилглицин был подтвержден как эндогенный положительный модулятор AMPA-рецепторов [21]. Усиление AMPA-рецепторов повышает быструю возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию и способствует долговременной потенциации (LTP), синаптическому механизму, лежащему в основе обучения и памяти. Ноопепт также модулирует функцию NMDA-рецепторов, способствуя синаптической пластичности. Кроме того, ноопепт в микромолярных концентрациях снижает как спонтанное, так и стимулированное калием высвобождение глутамата из срезов коры, предполагая защитный механизм против глутаматной эксайтотоксичности [8].

Повышение уровня BDNF и NGF

Островская и др. (2008) продемонстрировали, что ноопепт стимулирует экспрессию мРНК фактора роста нервов (NGF) и нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гиппокампе крыс [10]. Острое введение увеличивало оба нейротрофина, в то время как хроническое 28-дневное лечение усиливало, а не ослабляло эффект, демонстрируя отсутствие толерантности [10]. Это нейротрофическое повышение особенно важно, поскольку BDNF и NGF критически важны для выживания нейронов, синаптической пластичности и формирования долговременной памяти. Исследование модели болезни Альцгеймера на крысах, индуцированной стрептозотоцином (2010), далее показало, что ноопепт может противодействовать связанному с заболеванием снижению экспрессии NGF и BDNF в гиппокампе [15].

Усиление холинергической передачи через альфа-7 никотиновые рецепторы

Ноопепт модулирует холинергическую нейротрансмиссию посредством множественных механизмов. Бхатт и др. (2022) продемонстрировали, что ноопепт (5 мкМ) увеличивал частоту разрядов ГАМКергических интернейронов в stratum radiatum CA1 срезов гиппокампа крыс [24]. Этот эффект был почти полностью устранен антагонистами альфа-7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) альфа-бунгаротоксином и метилликаконитином, что подтверждает, что альфа-7 nAChR опосредуют ключевой компонент гиппокампальной активности ноопепта [24]. В поведенческих исследованиях ноопепт полностью предотвращал дефицит пространственной памяти, вызванный скополамином [9], и защищал память даже при одновременной блокаде мускариновых и никотиновых рецепторов [12].

Активация HIF-1 пути

Вахитова и др. (2016) выявили новый механизм, посредством которого ноопепт селективно увеличивает активность связывания ДНК индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF-1) на 43% при 10 мкМ, без значительного влияния на восемь других протестированных факторов транскрипции, включая CREB, NF-kB и p53 [19]. Молекулярный докинг показал, что фармакологически активный L-изомер ноопепта связывается с активным центром пролилгидроксилазы 2 (PHD2), ключевого регулятора деградации HIF-1. Неактивный D-изомер не проявлял такого связывания, что обеспечивает стереохимическое подтверждение механизма [19]. Активация HIF-1 способствует экспрессии генов, участвующих в нейропротекции, ангиогенезе и метаболической адаптации.

Противовоспалительное и антиоксидантное действие

Ноопепт демонстрирует противовоспалительную активность посредством антиоксидантных механизмов. Коваленко и др. (2002) показали, что ноопепт (5 мг/кг в/в) подавлял острое каррагинан-индуцированное воспаление на 62,2% и хронический адъювантный артрит до 94,0%, причем противовоспалительный эффект был связан с 5-6-кратным подавлением продукции активных форм кислорода нейтрофильными лейкоцитами [4]. В модели ишемии ноопепт предотвращал накопление продуктов перекисного окисления липидов и защищал системы антиоксидантной защиты [14].

3. Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность

Ноопепт быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после перорального приема, но подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения в печени, что ограничивает пероральную биодоступность исходного соединения примерно 10% [3]. Несмотря на низкую системную биодоступность интактного ноопепта, соединение достигает центральной нервной системы в неизмененном виде, как подтвердили Бойко и др. (2000), обнаружившие ноопепт в ткани мозга крыс после перорального введения [3]. Сублингвальное введение позволяет обойти метаболизм первого прохождения, доставляя соединение непосредственно в системный кровоток через подъязычную слизистую оболочку, что приводит к более высоким концентрациям исходного соединения в плазме по сравнению с пероральным приемом и более быстрому началу центральных эффектов.

Распределение и проникновение через ГЭБ

Ноопепт легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в неизмененном виде [3]. После перорального введения крысам Бойко и др. (2000) сообщили о Tmax в сыворотке примерно 7 минут (0,116 часа) с Cmax 0,82 мкг/мл, что указывает на чрезвычайно быструю абсорбцию и распределение [3]. Быстрое проникновение через ГЭБ облегчается благоприятными физико-химическими свойствами ноопепта: молекулярная масса 318,37 Да (значительно ниже порога ~500 Да для пассивной диффузии), умеренная липофильность и отсутствие значительного заряда при физиологическом pH. Попав в мозг, ноопепт распределяется в гиппокампальной и кортикальной ткани, где оказывает свое основное фармакологическое действие.

Метаболизм и активный метаболит

Ноопепт функционирует как пролекарство. Гудашева и др. (1997) идентифицировали циклопролилглицин (цикло-L-пролилглицин, cPG) как основной метаболит GVS-111 в мозге [2]. Путь метаболизма включает гидролиз эфира ноопепта с образованием свободной кислоты (N-фенилацетил-L-пролилглицина), за которым следует ферментативная циклизация до cPG и высвобождение фенилуксусной кислоты. cPG сам по себе является эндогенным нейропептидом, присутствующим в мозге млекопитающих, что делает ноопепт соединением, повышающим уровень естественного сигнального вещества [2].

Фармакокинетические профили исходного соединения и его активного метаболита существенно различаются. Жердев и др. (2018) продемонстрировали, что cPG имеет значительно более длительное время пребывания в плазме, чем ноопепт, обеспечивая устойчивую фармакологическую активность, которая выходит далеко за рамки короткого периода полувыведения исходного соединения из плазмы [22]. Эта продолжительная активность метаболита объясняет клиническое наблюдение, что когнитивные эффекты ноопепта сохраняются в течение нескольких часов, несмотря на быстрое выведение исходного соединения. Само исходное соединение имеет короткий период полувыведения из плазмы, что соответствует быстрому превращению в активные метаболиты и распределению в тканях.

Метаболизм первого прохождения

Интенсивный метаболизм первого прохождения перорального ноопепта происходит в основном за счет печеночных эстераз и пептидаз. Эта метаболическая чувствительность характерна для пептидных препаратов и объясняет ~10% пероральной биодоступности [3]. Эффект первого прохождения преобразует значительную часть пероральной дозы в метаболиты до системного распределения. Однако быстрая абсорбция (Tmax ~7 минут) гарантирует, что значительная фракция интактного ноопепта достигает мозга до полного метаболизма, а активный метаболит cPG, образующийся во время метаболизма первого прохождения, сам по себе фармакологически активен и проникает в ЦНС.

4. Зависимость доза-эффект

Клинический диапазон доз и эффективность

Одобренный российский диапазон дозирования составляет 10-30 мг/сут, обычно принимаемый по 10 мг два-три раза в день. Клинические данные предполагают относительно плоскую кривую зависимости доза-эффект в этом диапазоне, причем терапевтическое окно оптимизировано для когнитивных показателей при 20 мг/сут.

10 мг/сут: Наименьшая изученная клиническая доза. В исследовании Незнамова и Телешовой (2009) 10 мг два раза в день (всего 20 мг/сут) привели к значительному улучшению MMSE с 26 до 29 за 56 дней [13]. Отдельные дозы по 10 мг были достаточны для получения измеримых изменений ЭЭГ, включая увеличение мощности альфа- и бета-ритмов в течение первых сеансов лечения.

20 мг/сут: Наиболее часто изучаемая клиническая доза. Как в исследовании Незнамова и Телешовой (10 мг два раза в день), так и в исследовании Гавриловой и Колыхалова (2012) по СКИ после инсульта (20 мг/сут) использовалась эта общая суточная доза [13] [17]. Улучшение когнитивных функций было устойчивым по показателям памяти, внимания и общего функционирования. Носители аллеля APOE epsilon-4 показали особую пользу при этой дозе [17].

30 мг/сут: Верхний предел одобренного диапазона (10 мг три раза в день). Используется в обычной клинической практике в России, но менее подробно документирован в опубликованных контролируемых исследованиях. Дополнительное увеличение на 10 мг, по-видимому, не дает пропорционально большего когнитивного преимущества в имеющихся данных, хотя индивидуальные различия в реакции могут оправдывать более высокие дозы.

Утверждение "в 1000 раз более мощный, чем пирацетам"

Широко цитируемое утверждение о том, что ноопепт в 1000 раз мощнее пирацетама, требует тщательного контекстуализации. Эта цифра относится строго к сравнению эффективных доз: клиническая доза ноопепта 10-30 мг/сут по сравнению с 1200-4800 мг/сут пирацетама, что дает примерно 1000-кратную разницу в массе вводимого вещества [1]. Это сравнение потенции по дозе, а не утверждение о сродстве к рецепторам, внутренней активности или величине клинической эффективности.

Эти два соединения также принципиально различаются по механизму действия. Пирацетам действует как прямой аллостерический модулятор AMPA-рецепторов с относительно низким сродством, требуя высоких концентраций (и, следовательно, высоких доз) для достижения занятости рецепторов. Ноопепт, напротив, является пролекарством, которое генерирует эндогенный модулятор AMPA циклопролилглицин, обладающий более высоким сродством к рецепторам, чем пирацетам. Кроме того, ноопепт взаимодействует с дополнительными фармакологическими мишенями (повышение уровня BDNF/NGF, модуляция альфа-7 nAChR, активация HIF-1), которых нет у пирацетама. Сравнение доз, таким образом, отражает как более высокую потенцию активного вещества на уровне рецепторов, так и более широкий механизм действия, а не простое 1000-кратное увеличение того же фармакологического эффекта.

Корреляты ЭЭГ

В клиническом исследовании Незнамова и Телешовой (2009) ноопепт в дозе 20 мг/сут вызывал характерные ноотропные изменения ЭЭГ: увеличение спектральной мощности альфа-ритма (8-13 Гц) и бета-ритма (13-30 Гц) при снижении мощности дельта-ритма (0,5-4 Гц) [13]. Усиление альфа-диапазона связано с улучшением бдительности и эффективности когнитивной обработки, а снижение дельта-ритма указывает на уменьшение кортикальной замедленности, часто связанной с когнитивными нарушениями. Эти изменения ЭЭГ проявлялись к 7-му дню лечения, предшествуя полному клиническому улучшению когнитивных функций, и были более выраженными, чем те, которые наблюдались при приеме пирацетама в дозе 1200 мг/сут за тот же период лечения [13].

5. Сравнительная эффективность

Ноопепт против Пирацетама

Наиболее прямое сравнение представлено в клиническом исследовании Незнамова и Телешовой (2009), которое сравнивало ноопепт (10 мг два раза в день) с пирацетамом (400 мг три раза в день) у 53 пациентов с СКИ в течение 56 дней [13].

Потенция: Ноопепт достиг сопоставимых или превосходящих когнитивных результатов при примерно 1/60 суточной дозы пирацетама (20 мг против 1200 мг), хотя полное соотношение эквивалентности доз в исследованиях на животных составляет примерно 1:1000 [1].

Начало действия: Эффекты ноопепта проявились к 7-му дню по сравнению с 14-м днем для пирацетама, что указывает на более быстрое начало терапевтического действия [13].

Механизм: Пирацетам действует в основном как низкоаффинный аллостерический модулятор AMPA-рецепторов. Ноопепт действует через превращение пролекарства в циклопролилглицин (эндогенный модулятор AMPA с более высоким сродством) плюс дополнительные механизмы, включая повышение уровня BDNF/NGF, активацию альфа-7 nAChR и вовлечение HIF-1 пути [1] [2] [10] [19] [21] [24].

Спектр: Пирацетам в основном улучшает приобретение памяти (ранние стадии кодирования). Ноопепт улучшает приобретение, консолидацию и извлечение, обеспечивая более широкий мнемотропный профиль [1]. Ноопепт также обладает селективным анксиолитическим эффектом, которого нет у пирацетама [1] [6].

Доказательная база: Пирацетам имеет значительно более обширную клиническую доказательную базу, накопленную за 50+ лет, включая многочисленные западные РКИ и Кокрейновские обзоры (которые в целом обнаружили скромные или непоследовательные эффекты). Клинические данные по ноопепту ограничены российскими исследованиями с методологическими ограничениями.

Ноопепт против Анирацетама

Анирацетам (N-анизоил-2-пирролидон, 750-1500 мг/сут) — липофильный рацетам с AMPA-усиливающими и анксиолитическими свойствами. Оба, ноопепт и анирацетам, положительно модулируют AMPA-рецепторы и проявляют анксиолитическую активность, но через разные механизмы: анирацетам напрямую связывается с AMPA-рецептором как аллостерический модулятор, в то время как ноопепт генерирует эндогенный модулятор cPG. Ноопепт дозируется в 50-150 раз меньше. Анирацетам имеет аналогичный короткий период полувыведения ( ~1-2 часа) и подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения. Прямых сравнительных исследований не существует. Анирацетам имеет больше западных клинических данных (особенно японских исследований у пациентов после инсульта), в то время как ноопепт имеет более сильные доклинические доказательства нейротрофического повышения.

Ноопепт против Прамирацетама

Прамирацетам (600-1200 мг/сут) является наиболее мощным классическим рацетамом по дозе, хотя все еще требует в 20-60 раз более высоких доз, чем ноопепт. Прамирацетам в основном усиливает высокоаффинный захват холина и обладает минимальной прямой глутаматергической активностью, в отличие от модуляции AMPA ноопептом через cPG. Прамирацетам имеет ограниченные клинические данные (небольшие исследования при черепно-мозговых травмах, деменции), сопоставимые по объему с ноопептом. Ни одно из соединений не прошло строгих западных РКИ для когнитивных показателей. Прамирацетам не обладает нейротрофическим повышением (BDNF/NGF) и противовоспалительными свойствами, продемонстрированными для ноопепта.

Ноопепт против Фенилпирацетама

Фенилпирацетам (фонтурацетам, 100-300 мг/сут) — фенилированный производный пирацетама, также разработанный в России. Оба соединения одобрены в России для лечения когнитивных нарушений. Фенилпирацетам оказывает более выраженное психостимулирующее действие и улучшает физическую работоспособность, что привело к его запрету WADA как стимулятора. Ноопепт не обладает стимулирующими свойствами и не запрещен в спорте. Ноопепт имеет более сильную доказательную базу нейротрофической и нейропротекторной активности, в то время как фенилпирацетам имеет более сильные доказательства выносливости и устойчивости к холоду (изначально разработан для космонавтов). Сравнение доз составляет примерно 5-30-кратное (фенилпирацетам 100-300 мг против ноопепта 10-30 мг).

Ноопепт против Семакса

Семакс (АКТГ 4-10 с C-концевым удлинением Pro-Gly-Pro) — российский гептапептидный ноотроп, вводимый интраназально в дозе 200-600 мкг/сут. Оба являются разработанными в России пептидными ноотропами, одобренными для лечения когнитивных нарушений. Семакс является аналогом адренокортикотропного гормона, который стимулирует экспрессию BDNF и модулирует серотонинергическую и дофаминергическую системы. Ключевые различия: Семакс требует интраназального введения (он не имеет пероральной биодоступности из-за быстрой деградации пептида), в то время как ноопепт активен перорально. Оба повышают уровень BDNF, но через разные вышестоящие механизмы. Семакс имеет более сильные доказательства лечения острого ишемического инсульта (одобрен для этого показания в России), в то время как ноопепт имеет более сильные доказательства при хронических когнитивных нарушениях и моделях болезни Альцгеймера. Семакс имеет более благоприятный профиль побочных эффектов в имеющихся данных, с минимальными сообщениями о повышении артериального давления. Прямых сравнительных исследований не существует.

Ноопепт против Модафинила

Модафинил (100-200 мг/сут) — одобренный FDA эугероид (средство, способствующее бодрствованию), часто используемый вне зарегистрированных показаний в качестве когнитивного усилителя. Соединения нацелены на принципиально разные аспекты когнитивных функций. Модафинил в основном улучшает бодрствование, устойчивое внимание и исполнительные функции через дофаминергические, гистаминергические и орексинергические механизмы, без доказанного влияния на консолидацию памяти или экспрессию нейротрофических факторов. Ноопепт нацелен на формирование, консолидацию и извлечение памяти через глутаматергические и нейротрофические механизмы, без эффектов, способствующих бодрствованию. Модафинил имеет гораздо более сильную доказательную базу, включая крупномасштабные РКИ и одобрение FDA для лечения нарколепсии, расстройства сна при сменной работе и обструктивного апноэ сна. Модафинил имеет хорошо изученный профиль побочных эффектов (головная боль, тошнота, тревога, бессонница, редкий синдром Стивенса-Джонсона), статус контролируемого вещества класса IV в США и документированный (хотя и низкий) потенциал злоупотребления. Ноопепт не имеет классификации контролируемого вещества и не имеет документированного потенциала зависимости. Эти два средства более взаимодополняющие, чем конкурирующие, по своим фармакологическим профилям.

6. Исследованные применения

Когнитивное улучшение и память

Основным применением ноопепта является когнитивное улучшение. В основополагающем обзоре Островская и др. (2002) установили, что ноопепт превосходит пирацетам как по потенции, так и по широте мнемотропной активности: в то время как пирацетам облегчает только ранние стадии формирования памяти, ноопепт также положительно влияет на консолидацию и извлечение памяти [1]. В исследовании мышей BALB/c ноопепт в дозе 0,5 мг/кг полностью предотвращал дефицит пространственной памяти, вызванный скополамином, в водном лабиринте Морриса [9]. Ноопепт также предотвращал потерю памяти при одновременной блокаде мускариновых и никотиновых рецепторов, предполагая, что он действует через нижестоящие механизмы, выходящие за рамки простого холинергического усиления [12].

Модели болезни Альцгеймера

Ноопепт тестировался в нескольких доклинических моделях болезни Альцгеймера:

Модель бульбэктомии обонятельных луковиц: Ноопепт в дозе 0,01 мг/кг в течение 21 дня восстанавливал пространственную память у бульбэктомированных мышей, у которых развивалась патология, подобная болезни Альцгеймера. Препарат также повышал уровень сывороточных антител против олигомеров амилоида-бета(25-35), предполагая иммуномодулирующий компонент его нейропротекторного действия [7].

Инъекция амилоида в базальные ядра Мейнерта: Инъекция бета-амилоида(25-35) в базальные ядра Мейнерта вызывала долговременные дефициты памяти, обнаруживаемые через 24 дня. Профилактическое лечение ноопептом (0,5 мг/кг в течение 7 дней до травмы) полностью предотвращало дефицит памяти, в то время как терапевтическое лечение, начатое через 15 дней после травмы, значительно улучшало результаты, несмотря на продолжающуюся нейродегенерацию [11].

Модель спорадической БА на стрептозотоцине: Внутрижелудочковая инъекция стрептозотоцина снижала экспрессию NGF и BDNF в гиппокампе и увеличивала продукты перекисного окисления липидов. Ноопепт обращал эти метаболические изменения и улучшал когнитивные функции [15].

Клеточная модель амилоида-бета: Предварительная обработка ноопептом клеток PC12, подвергшихся воздействию амилоида-бета(25-35), увеличивала жизнеспособность с 32% до 230% от контроля, снижала апоптоз, устраняла повышение активных форм кислорода, защищала потенциал митохондриальной мембраны и ослабляла гиперфосфорилирование тау по серину 396 [18].

Токсичность альфа-синуклеиновых амилоидов (релевантность для болезни Паркинсона)

Цзя и др. (2011) продемонстрировали, что ноопепт взаимодействует с токсичными олигомерами альфа-синуклеиновых амилоидов посредством гидрофобных взаимодействий, секвестрируя их в более крупные, менее цитотоксичные фибриллярные агрегаты [16]. Этот эффект спасал жизнеспособность клеток в нейробластомных клетках SH-SY5Y и снижал внутриклеточный окислительный стресс, предполагая потенциальную релевантность для болезни Паркинсона и других синуклеинопатий [16].

Церебральная ишемия

В модели хронической церебральной ишемии с двусторонним пережатием сонных артерий ноопепт в дозе 0,5 мг/кг в течение 7 дней после окклюзии снижал неврологический дефицит, улучшал выживаемость, нормализовал показатели исследовательского поведения и тревожности, а также предотвращал накопление продуктов перекисного окисления липидов [14]. Защитный эффект наблюдался у крыс как с высокой, так и с низкой врожденной чувствительностью к гипоксии [14].

Легкие когнитивные нарушения в клинических условиях

В клиническом исследовании Незнамова и Телешовой (2009) 56-дневное лечение ноопептом (10 мг два раза в день) у пациентов с легкими когнитивными нарушениями сосудистого или травматического органического происхождения улучшило показатели MMSE с 26 до 29 [13]. Эффекты ноопепта проявились быстрее (к 7-му дню) по сравнению с пирацетамом (14-й день), и препарат показал изменения ЭЭГ, характерные для ноотропов: увеличение мощности альфа- и бета-ритмов при снижении мощности дельта-ритма [13]. Гаврилова и Колыхалов (2012) сообщили, что ноопепт в дозе 20 мг/сут в течение 2 месяцев улучшал когнитивные функции у пациентов после инсульта с СКИ, с особой пользой у пациентов, несущих аллель APOE epsilon-4 [17].

Анксиолитические эффекты

Ноопепт оказывает селективное анксиолитическое действие, не наблюдаемое у пирацетама [1]. Это свойство было отнесено к его метаболиту циклопролилглицину, который показал анксиолитическую активность в тесте повышенного крестообразного лабиринта [6]. Гудашева и др. (2020) далее установили, что анксиолитический эффект cPG опосредуется как AMPA-, так и TrkB (BDNF)-рецепторами [23], обеспечивая механистическую связь между когнитивным улучшением и снижением тревожности ноопептом. В исследовании ишемии ноопепт нормализовал поведение в повышенном крестообразном лабиринте у крыс с повреждением мозга [14].

Защита от глутаматной эксайтотоксичности

Ноопепт защищает от глутамат-индуцированной гибели нейронов. Антипова и др. (2016) продемонстрировали, что ноопепт улучшал жизнеспособность нейронов гиппокампа HT-22, подвергшихся воздействию токсичных концентраций глутамата, в удивительно широком диапазоне доз (10^-11 - 10^-5 М), причем нейроны гиппокампа были более чувствительны к защитному эффекту, чем кортикальные или мозжечковые нейроны [20].

7. Сводка клинических данных

Клинические данные по ноопепту основаны на российских клинических исследованиях. Основное клиническое исследование Незнамова и Телешовой (2009) было открытым сравнительным исследованием 53 пациентов с легкими когнитивными нарушениями сосудистого или травматического органического происхождения, сравнивающим ноопепт (10 мг два раза в день) с пирацетамом (400 мг три раза в день) в течение 56 дней [13]. Основные результаты включали улучшение MMSE с 26 до 29 в группе ноопепта, более быстрое начало действия (7-й день против 14-го дня) и сопоставимое или превосходящее когнитивное улучшение при дозе примерно в 120 раз ниже, чем у пирацетама.

Гаврилова и Колыхалов (2012) оценили ноопепт в дозе 20 мг/сут в течение 2 месяцев у пациентов после инсульта с легкими когнитивными нарушениями, сообщив об улучшении когнитивных функций при высокой безопасности и предполагая потенциал для предотвращения прогрессирования болезни Альцгеймера, особенно у носителей аллеля APOE epsilon-4 [17].

Дополнительные клинические данные были упомянуты в испытаниях фазы III, приведших к российскому регуляторному одобрению, хотя подробные публикации этих испытаний в англоязычных индексируемых журналах остаются ограниченными. Клинический профиль ЭЭГ ноопепта соответствует установленным ноотропным средствам, показывая увеличение мощности альфа- и бета-диапазонов при снижении дельта-активности.

Ограничения клинических данных: Эти исследования проводились в российских клинических условиях, публиковались преимущественно в русскоязычных журналах и были завершены без международной регистрации испытаний. Они были, как правило, открытыми, а не двойными слепыми рандомизированными контролируемыми исследованиями. Независимое воспроизведение нероссийскими исследовательскими группами не было опубликовано. Общий уровень доказательности классифицируется как умеренный, в основном из-за обширной доклинической валидации и российского регуляторного обзора, несмотря на отсутствие западных клинических испытаний, соответствующих современным стандартам, таким как отчетность CONSORT.

8. Дозировка в опубликованных исследованиях

В опубликованных исследованиях использовались следующие дозы. Это не рекомендации и не должны интерпретироваться как терапевтическое руководство.

Коммерчески доступная российская форма обычно представляет собой таблетку 10 мг, принимаемую 2-3 раза в день (всего 20-30 мг/сут) курсами по 1,5-3 месяца. Сублингвальное введение использовалось в некоторых контекстах из-за относительно низкой пероральной биодоступности соединения (~10% для исходного соединения), хотя проникновение в мозг подтверждается независимо от пути введения [3]. В исследованиях на животных использовались внутрибрюшинные дозы 0,01-0,5 мг/кг, что соответствует значительно более высокой потенции по сравнению с пирацетамом [7] [11] [14].

9. Безопасность и побочные эффекты

Доклиническая безопасность

Комплексное доклиническое исследование токсичности Ковалева и др. (2002) оценивало ноопепт в дозах 10-100 мг/кг перорально в течение 6 месяцев у самцов и самок кроликов [5]. Не было обнаружено необратимых патологических изменений в каких-либо органных системах. Соединение не проявляло аллергенной, иммунотоксической или мутагенной активности и не влияло на репродуктивную функцию или развитие пренатального/постнатального потомства [5]. Эти дозы в 50-500 раз превышают стандартную человеческую дозу на килограмм массы тела, обеспечивая значительный запас безопасности. 6-месячная продолжительность этого исследования представляет собой одну из самых длительных оценок хронической токсичности, доступных для любого ноотропного соединения класса рацетамов, охватывающую печеночные, почечные, гематологические, сердечно-сосудистые и репродуктивные конечные точки.

Клинические данные (побочные эффекты по результатам российских испытаний фазы III)

В сравнительном клиническом исследовании Незнамова и Телешовой (2009) побочные эффекты в группе ноопепта (n=31) сообщались со следующей частотой: повышение артериального давления у 7 пациентов (22,6%), нарушения сна у 5 пациентов (16,1%) и раздражительность у 3 пациентов (9,7%) [13]. Серьезных нежелательных явлений, требующих прекращения лечения, не сообщалось. Все нежелательные явления были классифицированы как легкие или умеренные по степени тяжести. Повышение артериального давления было, как правило, преходящим и в большинстве случаев не требовало гипотензивной терапии, хотя оно представляет собой наиболее клинически значимое нежелательное последствие. Нарушения сна включали как бессонницу, так и яркие сны, обычно возникающие в первые недели лечения и часто разрешающиеся при продолжении использования или корректировке дозы. Гаврилова и Колыхалов (2012) описали профиль безопасности как благоприятный при дозе 20 мг/сут в течение 2 месяцев у пациентов после инсульта с СКИ [17].

Сравнение с Пирацетамом и Рацетамами

Ноопепт отличается от пирацетама и других рацетамов по нескольким аспектам, связанным с безопасностью. Несмотря на то, что он дозируется примерно в 1000 раз меньше, терапевтический индекс кажется схожим. Ноопепт технически не является рацетамом (он не имеет 2-пирролидонового кольца в качестве основной структуры), но классифицируется как "рацетамоподобный" и разделяет пирролидиновый фрагмент через свой пролиновый остаток. В отличие от некоторых рацетамов, ноопепт проявляет противовоспалительную активность и, по-видимому, не требует дополнительного приема холина.

Противопоказания

На основании российской инструкции по применению и имеющихся клинических данных применимы следующие противопоказания: известная гиперчувствительность к ноопепту или его компонентам; беременность и лактация (недостаточно данных о безопасности); тяжелые нарушения функции печени (ноопепт подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения в печени, и нарушение метаболизма может непредсказуемо изменить уровни воздействия); тяжелые нарушения функции почек (пути выведения неизвестны); и возраст до 18 лет (не изучался у педиатрических популяций). Относительные противопоказания включают неконтролируемую гипертензию (учитывая частоту повышения АД 22,6% в клинических испытаниях [13]) и непереносимость лактозы (некоторые таблеточные формы содержат лактозу в качестве вспомогательного вещества).

Потенциал зависимости и отмены

Никакой зависимости, толерантности или синдрома отмены для ноопепта не было задокументировано ни в одном доклиническом или клиническом исследовании. 6-месячное исследование хронической токсичности на животных не выявило признаков физической зависимости [5]. При клиническом применении в одобренных дозах в течение 56-дневных и 2-месячных курсов не сообщалось о отскоковой когнитивной деградации или симптомах отмены после прекращения приема [13] [17]. 28-дневное исследование хронического повышения уровня BDNF/NGF показало усиление, а не толерантность нейротрофических эффектов, предполагая отсутствие фармакодинамической толерантности к нейротрофическому механизму [10]. Ноопепт не классифицируется как контролируемое вещество ни в одной юрисдикции. Рекомендуемая структура лечебного курса (1,5-3 месяца приема, затем перерыв) основана на принципе циклической нейропротекторной терапии, а не на каких-либо доказательствах привыкания или зависимости.

Соображения

Ноопепт не регулируется как лекарственное средство в западных странах и не доступен в качестве рецептурного препарата за пределами России и некоторых бывших советских республик. Продукты, продаваемые как ноопепт на рынках пищевых добавок, не производятся по стандартам фармацевтического качества, и чистота, идентичность и точность дозировки не могут быть гарантированы. Лица с историей гипертензии должны быть осведомлены о повышении артериального давления, зарегистрированном в клинических исследованиях (частота 22,6% при дозе 20 мг/сут [13]). Данные о долгосрочной безопасности за пределами 6-месячных доклинических исследований и 2-месячных клинических исследований отсутствуют. Безопасность при беременности, у педиатрических популяций и у пациентов со значительными нарушениями функции печени или почек не была установлена в ходе целенаправленных исследований. Исследования лекарственных взаимодействий формально не проводились, хотя метаболизм пролекарства через эстеразы и пептидазы предполагает низкий потенциал взаимодействий, опосредованных CYP450.

10. Связанные пептиды

See also: Selank, Semax, DSIP

11. Ссылки

1. [1] Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2002). The original novel nootropic and neuroprotective agent noopept. Eksp Klin Farmakol. PubMed
2. [2] Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, Voronina TA, Akparov VKh, Trofimov SS, Rozantsev GG, Skoldinov AP, Zherdev VP, Seredenin SB (1997). The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and its similarity to endogenous neuropeptide cyclo-L-prolylglycine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. PubMed
3. [3] Boiko SS, Ostrovskaya RU, Zherdev VP, Korotkov SA, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2000). Pharmacokinetics of new nootropic acylprolyldipeptide and its penetration across the blood-brain barrier after oral administration. Bull Exp Biol Med. PubMed
4. [4] Kovalenko LP, Miramedova AG, Alekseeva SV, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2002). Anti-inflammatory properties of noopept (dipeptide nootropic agent GVS-111). Eksp Klin Farmakol. PubMed
5. [5] Kovalenko LP, Alekseeva SV, Miramedova AG, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2002). Preclinical study of noopept toxicity. Eksp Klin Farmakol. PubMed
6. [6] Gudasheva TA, Konstantinopolsky MA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2001). Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bull Exp Biol Med. PubMed
7. [7] Ostrovskaya RU, Gruden MA, Bobkova NA, Sewell RDE, Gudasheva TA, Samokhin AN, Seredenin SB, Noppe W, Sherstnev VV, Morozova-Roche LA (2007). The nootropic and neuroprotective proline-containing dipeptide noopept restores spatial memory and increases immunoreactivity to amyloid in an Alzheimer's disease model. J Psychopharmacol. DOI PubMed
8. [8] Us KS, Klodt PM, Kudrin VS, Sapronova AYa, Ostrovskaya RU, Ugryumov MV, Rayevsky KS (2007). The effect of the synthetic neuroprotective dipeptide noopept on glutamate release from rat brain cortex slices. Neurochem J. DOI
9. [9] Belnik AP, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB (2007). Dipeptide preparation Noopept prevents scopolamine-induced deficit of spatial memory in BALB/c mice. Bull Exp Biol Med. PubMed
10. [10] Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Zaplina AP, Vahitova JV, Salimgareeva MH, Jamidanov RS, Seredenin SB (2008). Noopept stimulates the expression of NGF and BDNF in rat hippocampus. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
11. [11] Ostrovskaya RU, Belnik AP, Storozheva ZI (2008). Noopept efficiency in experimental Alzheimer disease (cognitive deficiency caused by beta-amyloid(25-35) injection into Meynert basal nuclei of rats). Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
12. [12] Ostrovskaya RU, Belnik AP, Storozheva ZI, Seredenin SB (2008). Original nootropic drug noopept prevents memory deficit in rats with muscarinic and nicotinic receptor blockade. Bull Exp Biol Med. PubMed
13. [13] Neznamov GG, Teleshova ES (2009). Comparative studies of noopept and piracetam in the treatment of patients with mild cognitive disorders in organic brain diseases of vascular and traumatic origin. Neurosci Behav Physiol. DOI PubMed
14. [14] Romanova GA, Shakova FM, Barskov IV, Stelmashook EV, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2009). Noopept reduces the postischemic functional and metabolic disorders in the brain of rats with different sensitivity to hypoxia. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
15. [15] Ostrovskaya RU, Vakhitova YV, Salimgareeva MKh, Yamidanov RS, Sadovnikov SV, Zainullina LF, Vakhitov VA, Gudasheva TA, Seredenin SB (2010). Effect of the novel nootropic and neuroprotective dipeptide noopept on the streptozotocin-induced model of sporadic Alzheimer disease in rats. Eksp Klin Farmakol. PubMed
16. [16] Jia X, Gharibyan AL, Ohman A, Liu Y, Olofsson A, Morozova-Roche LA (2011). Neuroprotective and nootropic drug noopept rescues alpha-synuclein amyloid cytotoxicity. J Mol Biol. DOI PubMed
17. [17] Gavrilova SI, Kolykhalov IV (2012). Noopept in the treatment of mild cognitive impairment in patients with stroke. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. PubMed
18. [18] Ostrovskaya RU, Vakhitova YV, Kuzmina USh, Salimgareeva MKh, Zainullina LF, Gudasheva TA, Vakhitov VA, Seredenin SB (2014). Neuroprotective effect of novel cognitive enhancer noopept on AD-related cellular model involves the attenuation of apoptosis and tau hyperphosphorylation. J Biomed Sci. DOI PubMed
19. [19] Vakhitova YV, Sadovnikov SV, Borisevich SS, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Seredenin SB (2016). Molecular mechanism underlying the action of substituted Pro-Gly dipeptide noopept. Acta Naturae. PubMed
20. [20] Antipova TA, Nikolaev SV, Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Seredenin SB (2016). Dipeptide piracetam analogue noopept improves viability of hippocampal HT-22 neurons in the glutamate toxicity model. Bull Exp Biol Med. DOI PubMed
21. [21] Gudasheva TA, Povarnina PYu, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2017). Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Dokl Biochem Biophys. PubMed
22. [22] Zherdev VP, Boyko SS, Mesonzhnik NV, Appolonova SA (2018). Pharmacokinetics of noopept and its active metabolite cycloprolyl glycine in rats. Eksp Klin Farmakol. PubMed
23. [23] Gudasheva TA, Povarnina PYu, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2020). The anxiolytic effect of the neuropeptide cycloprolylglycine is mediated by AMPA and TrkB receptors. Dokl Biochem Biophys. PubMed
24. [24] Bhatt D, Bhatt S, Bhatt D (2022). Effect of nootropic dipeptide noopept on CA1 pyramidal neurons involves alpha-7 AChRs on interneurons in hippocampal slices from rat. Neurosci Lett. PubMed
25. [25] Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB (2018). Novel technologies for dipeptide drugs design and their implantation. Curr Pharm Des. PubMed