Pentosan Polysulfate (Elmiron)

1. Обзор

Пентозан полисульфат натрия (ППС), продаваемый под торговой маркой Elmiron, представляет собой полусинтетический сульфатированный полисахарид, полученный из древесной гемицеллюлозы (ксилана), который был одобрен FDA с сентября 1996 года как единственный пероральный препарат, специально предназначенный для лечения интерстициального цистита (ИЦ), также известного как синдром боли в мочевом пузыре (СБМ) [1][8][14]. Производимый компанией Janssen Pharmaceuticals (дочерняя компания Johnson and Johnson), ППС представляет собой гетерогенный полимер бета-1,4-связанных D-ксилопиранозных единиц, несущих сульфатные эфирные группы, со средней молекулярной массой приблизительно 4000-6000 Да [8][15].

Интерстициальный цистит/синдром боли в мочевом пузыре (ИЦ/СБМ) — это хроническое состояние, характеризующееся болью или дискомфортом в области мочевого пузыря (обычно над лобком), императивными позывами к мочеиспусканию и частым мочеиспусканием при отсутствии инфекции мочевыводящих путей или другой идентифицируемой патологии [9][14]. По оценкам, им страдают от 3 до 8 миллионов женщин и от 1 до 4 миллионов мужчин в Соединенных Штатах [9][14]. Патофизиология до конца не изучена, но считается, что она включает дефицит или нарушение слоя гликозаминогликанов (ГАГ), который обычно покрывает уротелиальную поверхность мочевого пузыря, позволяя мочевым солям (особенно калию и мочевине) проникать в суб-уротелий и вызывать нейрогенное воспаление и боль [7][15][16].

ППС структурно схож с эндогенными ГАГ, такими как гепарансульфат, и предполагается, что он восполняет дефицитный слой ГАГ на уротелиальной поверхности, восстанавливая барьерную функцию и уменьшая воздействие раздражающих мочевых компонентов на суб-уротелиальные нервные окончания и тучные клетки [7][8][15]. Однако точный механизм действия остается не до конца доказанным, и были предложены альтернативные механизмы, включая противовоспалительное, антикоагулянтное и стабилизирующее действие на тучные клетки [15][16].

Профиль безопасности ППС был резко пересмотрен, начиная с 2018 года, когда Пирс и соавт. выявили уникальную ретинальную пигментную макулопатию, связанную с длительным воздействием ППС [3]. Это открытие, подтвержденное множеством последующих исследований, привело к изменениям в маркировке FDA, рекомендациям по офтальмологическому скринингу и фундаментальной переоценке соотношения риска и пользы для хронической терапии ППС [3][4][5][6][19].

Тип

Полусинтетический сульфатированный ксилан (гепариноподобный полисахарид; ММ ~4000-6000 Да)

Молекулярная формула

Гетерогенный полимер бета-D-ксилопиранозных единиц с сульфатными эфирными группами

Средняя молекулярная масса

~4000-6000 г/моль (полидисперсный)

CAS Number

37319-17-8

Биодоступность

~3% (перорально; 6% натощак)

Период полувыведения

~20-27 часов (терминальный)

Пути введения

Перорально (капсулы по 100 мг три раза в день)

Статус FDA

Одобрено (сентябрь 1996 г.; интерстициальный цистит / синдром боли в мочевом пузыре)

Производитель

Janssen Pharmaceuticals (Johnson and Johnson)

2. Механизм действия

2.1 Гипотеза восполнения слоя ГАГ

Основная гипотеза механизма эффективности ППС при ИЦ/СБМ заключается в восполнении уротелиального слоя гликозаминогликанов [7][15][16]. Нормальный уротелий мочевого пузыря покрыт слоем сульфатированных ГАГ (гепарансульфат, хондроитинсульфат, гиалуроновая кислота), который образует гидрофильный барьер между мочой и подлежащей тканью [7]. При ИЦ/СБМ предполагается, что этот слой ГАГ дефицитен или нарушен, что приводит к повышенной проницаемости уротелия, позволяя ионам калия, мочевине и другим компонентам мочи диффундировать в суб-уротелий, где они деполяризуют сенсорные нервные окончания и активируют тучные клетки, вызывая характерные симптомы боли, императивных позывов и частого мочеиспускания [7][16].

Предполагается, что ППС, будучи сульфатированным полисахаридом, структурно схожим с эндогенными ГАГ, прилипает к обнаженной уротелиальной поверхности и восстанавливает барьерную функцию [7][8][15]. Только около 3% пероральной дозы абсорбируется системно, и примерно 3% абсорбированной дозы (т.е. около 0,1% пероральной дозы) выводится в неизмененном виде с мочой, где она доступна для взаимодействия с уротелием [8][15]. Хотя эта чрезвычайно низкая концентрация в моче вызвала вопросы о правдоподобности механизма восполнения ГАГ, сторонники утверждают, что даже небольших количеств ППС может быть достаточно для покрытия поврежденных участков, а хроническое ежедневное дозирование дает кумулятивный эффект [7][15].

2.2 Противовоспалительное действие и действие на тучные клетки

ППС обладает противовоспалительными свойствами, включая ингибирование активации комплемента, подавление эластазы лейкоцитов и стабилизацию тучных клеток [15][16]. Инфильтрация тучных клеток и их дегрануляция в детрузоре и суб-уротелии являются заметными особенностями патологии ИЦ/СБМ, и стабилизация тучных клеток может способствовать облегчению симптомов независимо от эффектов на слой ГАГ [15][16].

2.3 Антикоагулянтная активность

ППС обладает слабой антикоагулянтной активностью, примерно в 15 раз уступающей гепарину по силе действия [8][15]. Хотя при стандартных дозах для лечения ИЦ это обычно не имеет клинического значения, оно может вызывать незначительное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) и должно учитываться у пациентов с коагулопатиями или получающих сопутствующую антикоагулянтную терапию [8].

3. Фармакокинетика

3.1 Подробный фармакокинетический профиль

Абсорбция: ППС плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом пероральная биодоступность составляет около 3% в условиях приема пищи и до 6% натощак [8][15]. Низкая биодоступность отражает высокую молекулярную массу препарата (4000-6000 Да), сильный отрицательный заряд (множественные сульфатные группы) и гидрофильный характер, которые ограничивают пассивную трансцеллюлярную и парацеллюлярную абсорбцию [8][15]. Пиковые концентрации в плазме после стандартной пероральной дозы 100 мг достигаются примерно через 2 часа (Tmax), при этом значения Cmax находятся в низком нанограммовом диапазоне на миллилитр [8][15]. Пища снижает абсорбцию, и в инструкции по применению рекомендуется принимать препарат с водой натощак, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды для оптимальной биодоступности [8].

Распределение: ППС распределяется в уроэпителии (целевая ткань), печени, селезенке, легких, коже, надкостнице и костном мозге [8][15]. Распределение в ткани сетчатки (особенно в пигментном эпителии сетчатки) изначально не было распознано, но стало клинически значимым, учитывая выводы о макулопатии [3][19][20]. Известно, что ПЭС сетчатки секвестрирует полианионные молекулы, и множественные сульфатные группы ППС могут приводить к преимущественному накоплению в лизосомах ПЭС в течение месяцев или лет хронического воздействия [6][19][20]. Объем распределения большой, что соответствует обширному захвату тканями [8].

Метаболизм: ППС метаболизируется преимущественно в печени путем десульфатирования и частичной деполимеризации [8][15]. Печеночное десульфатирование составляет примерно 84% элиминации препарата [8]. Метаболический путь включает прогрессивное удаление сульфатных эфирных групп с ксилозного каркаса, образуя частично десульфатированные олигосахариды с уменьшающейся молекулярной массой [8][15]. Фармакологически активные метаболиты формально не идентифицированы, хотя частично десульфатированные формы могут сохранять некоторую ГАГ-миметическую и антикоагулянтную активность [15].

Элиминация: Конечный период полувыведения составляет примерно 20-27 часов, что позволяет принимать препарат один раз в день или три раза в день [8][15]. Примерно 6% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой — это доля, доступная для взаимодействия с уротелием, составляющая примерно 0,18% от общей пероральной дозы (6% от 3% абсорбированной = 0,18%) [8][15]. Остальное выводится путем печеночного десульфатирования и фекальной экскреции невсосавшегося препарата [8].

Равновесное состояние и накопление: При хроническом трехкратном ежедневном приеме равновесные концентрации в плазме достигаются примерно в течение 5-7 дней [8]. Период полувыведения 20-27 часов приводит к умеренному накоплению при трехкратном ежедневном приеме (коэффициент накопления примерно 1,5-2,0) [8][15]. Более важно, что накопление в тканях — особенно в ПЭС — может происходить в течение месяцев или лет хронического использования, что, как полагают, лежит в основе отсроченной ретинальной макулопатии [3][6][19].

3.2 Фармакокинетические последствия ретинальной токсичности

Фармакокинетика ППС обеспечивает основу для понимания риска ретинальной макулопатии [3][6][19]:

• Низкое, но постоянное системное воздействие: Хотя абсорбируется только 3%, хронический трехкратный ежедневный прием поддерживает постоянное низкоуровневое системное воздействие ППС [8].
• Накопление в ПЭС: Пигментный эпителий сетчатки активно фагоцитирует и перерабатывает полианионные молекулы. ППС, будучи полианионом, поглощается в лизосомы ПЭС, где он может постепенно накапливаться в течение многих лет [6][19][20].
• Пороговый эффект: Клинические проявления макулопатии обычно требуют более 3 лет воздействия (часто более 5-10 лет), что соответствует порогу кумулятивной тканевой нагрузки [4][13][18].
• Стойкость после отмены: Наблюдение, что макулопатия может прогрессировать после прекращения приема препарата, согласуется с накоплением в тканях ПЭС — после накопления ППС в лизосомах ПЭС прекращение системного приема препарата не приводит к немедленному снижению тканевой нагрузки [6][19].

3.3 Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: Учитывая преимущественно печеночный метаболизм, при легкой и умеренной почечной недостаточности не ожидается значительного изменения фармакокинетики ППС. Однако тяжелая почечная недостаточность может снизить выведение ППС с мочой и потенциально уменьшить воздействие на уротелий [8].
• Печеночная недостаточность: Поскольку печеночное десульфатирование является основным путем элиминации, значительная печеночная недостаточность может увеличить системное воздействие ППС. Инструкция по применению рекомендует осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью [8].
• Пожилые пациенты: Формальных исследований фармакокинетики с учетом возраста не проводилось, но большинство пациентов с ИЦ/СБМ, получающих ППС, — это женщины среднего и пожилого возраста, и клинические данные отражают эту популяцию [1][2][8].

4. Зависимость доза-эффект

4.1 Зависимость симптомов ИЦ от дозы

Исследование дозового диапазона Никеля и соавт. (2005) [2]:

Никель и коллеги провели рандомизированное, двойное слепое, дозовое исследование с оценкой ППС в дозах 100 мг, 200 мг и 300 мг три раза в день (общие суточные дозы 300, 600 и 900 мг) у пациентов с ИЦ/СБМ:

• 100 мг три раза в день (300 мг/сутки): Одобренная FDA доза. Показала 32% общий уровень улучшения по глобальной оценке через 3 месяца в ключевом исследовании, увеличившись до 56% через 32 недели в открытом расширенном исследовании [1][2]. Начало ответа было постепенным, многие пациенты не испытывали значительного улучшения до 12-24 недель непрерывной терапии [1][2].
• 200 мг три раза в день (600 мг/сутки): Не продемонстрировала значительно большей эффективности, чем 100 мг три раза в день, по первичному показателю общего глобального улучшения [2]. Численные тенденции благоприятствовали более высокой дозе для некоторых отдельных симптомов (боль, императивные позывы), но различия не были статистически значимыми [2].
• 300 мг три раза в день (900 мг/сутки): Аналогично, значительного улучшения по сравнению с 100 мг три раза в день не наблюдалось [2]. Отсутствие четкой зависимости доза-эффект при более высоких дозах может отражать фармакокинетический потолок: поскольку абсорбируется только около 3%, а в мочу попадает около 0,18%, утроение дозы удваивает количество ППС в моче, но абсолютные количества остаются небольшими [2][8].

4.2 Зависимость времени до ответа

Характерной особенностью терапии ППС является длительное время до клинического ответа [1][2][8]:

• 4 недели: Минимальное или отсутствующее улучшение у большинства пациентов [1].
• 8-12 недель: Некоторые пациенты начинают сообщать о скромном улучшении [1][2].
• 16-24 недели: Примерно 30-40% пациентов сообщают о значимом клиническом улучшении [1][2].
• 32 недели и далее: Максимальные показатели ответа (до 56% по данным открытых исследований), хотя дальнейшее постепенное улучшение отмечалось в течение 1-2 лет [2].

Эта длительная кинетика доза-эффект согласуется с гипотезой восполнения слоя ГАГ: ничтожные количества ППС, достигающие уротелия, постепенно накапливаются, медленно восстанавливая защитный барьер в течение месяцев непрерывной терапии [7][15].

4.3 Кумулятивная доза и риск поражения сетчатки

Зависимость доза-эффект для ретинальной макулопатии лучше всего понимается с точки зрения кумулятивного воздействия, а не суточной дозы [4][13][18]:

• Кумулятивная доза менее 500 г (примерно 4,5 года при стандартной дозе): Низкий риск выявления макулопатии [4][13].
• Кумулятивная доза 500-1000 г (примерно 4,5-9 лет): Умеренный риск; скрининг может выявить субклинические изменения у 5-10% пациентов [4][13].
• Кумулятивная доза более 1000 г (примерно 9+ лет): Более высокий риск; у 15-20% пациентов могут наблюдаться выявляемые изменения сетчатки при мультимодальной визуализации [4][13][18].
• Кумулятивная доза более 1500 г (примерно 14+ лет): Высокий риск; в первоначальной серии случаев Пирса и соавт. (2018) описаны пациенты с 15-20-летним стажем использования [3].

Людвиг и соавт. (2021) подтвердили зависимость дозы и продолжительности в данных страховых случаев Medicare, причем отношение шансов для диагностики заболеваний сетчатки прогрессивно увеличивалось с кумулятивным воздействием ППС [18].

5. Клинические доказательства

5.1 Ключевые исследования эффективности

Парсонс и соавт. (1993) провели ключевое исследование III фазы, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 148 пациентов с ИЦ [1]. ППС в дозе 100 мг три раза в день в течение 3 месяцев показал общий уровень ответа 32% (самооценка глобального улучшения) по сравнению с 16% в группе плацебо (p = 0,01). Были отмечены значительные улучшения по показателям боли, императивных позывов и частоты мочеиспускания. Начало ответа было постепенным, многие пациенты не испытывали значительного улучшения до 3-6 месяцев непрерывной терапии [1].

5.2 Долгосрочная эффективность

Никель и соавт. (2005) сообщили об открытых данных расширенного исследования с участием 232 пациентов с ИЦ, наблюдавшихся до 5 лет [2]. Продолжение улучшения наблюдалось до 32 недель терапии, при этом 56% пациентов сообщили о значительном или умеренном улучшении в наивысшей точке оценки [2]. Преимущества, по-видимому, увеличивались со временем, что согласуется с гипотезой постепенного восполнения слоя ГАГ [2].

5.3 Умеренная общая эффективность

Мета-анализы и систематические обзоры последовательно отмечают, что величина пользы ППС по сравнению с плацебо является умеренной. Руководства AUA оценивают ППС как пероральное средство второй линии терапии, отмечая ограниченность доказательств эффективности и необходимость длительных периодов лечения для достижения терапевтических эффектов [9][14]. Поправка к руководству AUA от 2015 года признала, что ППС остается единственным одобренным FDA пероральным препаратом для лечения ИЦ/СБМ, но отметила, что его эффективность по сравнению с плацебо умеренна [9].

6. Сравнительная эффективность

6.1 ППС против интравезикального ДМСО (диметилсульфоксида)

Интравезикальный ДМСО (RIMSO-50) является единственным другим одобренным FDA средством, специально предназначенным для лечения ИЦ (одобрен в 1978 году), и вводится непосредственно в мочевой пузырь через катетер [9][14]:

• Путь введения: ДМСО требует катетеризации с интравезикальным введением (обычно 50 мл 50% ДМСО, удерживаемого в течение 15-20 минут); ППС принимается перорально — значительное преимущество в удобстве для ППС [8][9].
• Эффективность: ДМСО обеспечивает улучшение симптомов примерно у 50-70% пациентов после курса из 6-8 еженедельных инстилляций по сравнению с 32-56% ответом на ППС [1][9][14]. Эффективность ДМСО кажется численно выше, хотя прямых сравнительных исследований не проводилось.
• Начало действия: ДМСО обеспечивает относительно быстрое улучшение (в течение 1-3 инстилляций у многих пациентов); ППС требует 3-6 месяцев ежедневного приема [1][9].
• Механизм действия: ДМСО обладает противовоспалительным, обезболивающим действием и растворяет коллаген; он проникает в ткани и оказывает прямое фармакологическое действие на стенку мочевого пузыря. ППС действует в основном путем восполнения слоя ГАГ [7][9].
• Побочные эффекты: ДМСО вызывает характерный чесночный запах изо рта и тела (из-за системной абсорбции метаболита диметилсульфида), временное раздражение мочевого пузыря во время инстилляции и редко химический цистит при повторном использовании. ППС не вызывает чесночного запаха, но несет риск ретинальной макулопатии при хроническом использовании [8][9].
• Ретинальный риск: ДМСО не обладает ретинальной токсичностью. Для пациентов, нуждающихся в длительной терапии, ДМСО позволяет избежать кумулятивного ретинального риска, связанного с хроническим воздействием ППС [3][9].
• Комбинация: Некоторые клиницисты используют ППС и ДМСО вместе (пероральный ППС для поддержания, периодические инстилляции ДМСО при обострениях), хотя контролируемые данные по комбинации ограничены [9][14].

6.2 ППС против интравезикальной гиалуроновой кислоты

Интравезикальная инстилляция гиалуроновой кислоты (ГК) используется вне зарегистрированных показаний во многих странах для лечения ИЦ/СБМ на основе той же идеи восполнения ГАГ [9][14]:

• Путь введения: ГК вводится интравезикально через катетер (обычно еженедельно в течение 4-8 недель, затем ежемесячно); ППС принимается перорально [8][9].
• Механизм действия: Оба препарата направлены на восстановление уротелиального слоя ГАГ. ГК является естественным компонентом ГАГ и вводится непосредственно на поверхность мочевого пузыря, достигая гораздо более высоких местных концентраций, чем следовые количества ППС, достигающие уротелия через экскрецию с мочой [7][9].
• Эффективность: Инстилляции ГК приводят к улучшению симптомов примерно у 50-75% пациентов в неконтролируемых исследованиях, что численно превосходит 32-56% для ППС. Однако плацебо-контролируемые данные по интравезикальной ГК ограничены, а плацебо-ответ в катетерных исследованиях ИЦ высок (примерно 30-40%) [9][14].
• Начало действия: ГК может обеспечить более быстрое облегчение симптомов, чем пероральный ППС (в течение 4-8 недель еженедельных инстилляций), благодаря прямому контакту с уротелием в терапевтических концентрациях [9].
• Безопасность: Инстилляции ГК требуют катетеризации (риск ИМП, травмы уретры, дискомфорта), но не имеют системной токсичности или ретинального риска. ППС неинвазивен, но несет опасения по поводу ретинальной макулопатии при хроническом использовании [3][8][9].
• Стоимость: Интравезикальная ГК дорога и не одобрена FDA для лечения ИЦ в Соединенных Штатах, что ограничивает покрытие страховкой. ППС одобрен FDA и обычно покрывается страховкой [8][9].
• Регулирование: ГК для интравезикального применения при ИЦ более широко доступна в Европе (Cystistat, iAluRil); ППС является основным пероральным вариантом в Соединенных Штатах [9].

6.3 ППС против амитриптилина

Амитриптилин (трициклический антидепрессант) является одним из наиболее часто используемых пероральных препаратов для лечения ИЦ/СБМ, хотя он и не одобрен FDA для этого показания [9][14]:

• Механизм действия: Амитриптилин оказывает обезболивающее действие за счет ингибирования обратного захвата норадреналина/серотонина центрального и периферического действия, антигистаминного действия (блокада H1, обеспечивающая стабилизацию тучных клеток) и антихолинергического действия (снижение гиперактивности мочевого пузыря) [9][14].
• Эффективность: Амитриптилин (25-75 мг на ночь) обеспечивает улучшение симптомов примерно у 40-60% пациентов с ИЦ, что сопоставимо или численно превосходит ППС [9][14]. В единственном прямом сравнении (небольшое исследование) амитриптилин показал большую эффективность, чем ППС, в снижении боли [9].
• Начало действия: Амитриптилин обеспечивает более быстрое облегчение симптомов (в течение 2-4 недель) по сравнению с 3-6 месяцами для ППС [9].
• Безопасность: Амитриптилин вызывает седацию, сухость во рту, запор, увеличение веса и ортостатическую гипотензию. ППС имеет меньше повседневных побочных эффектов, но несет риск поражения сетчатки при длительном использовании [8][9].
• Ретинальная безопасность: Амитриптилин не обладает ретинальной токсичностью, что делает его потенциально предпочтительным для пациентов, нуждающихся в бессрочной терапии ИЦ [3][9].

6.4 ППС против гидроксизина

Гидроксизин (антигистаминный препарат первого поколения) используется для лечения ИЦ/СБМ на основании его стабилизирующих тучные клетки и антигистаминных свойств [9][14]:

• Эффективность: Ограниченные контролируемые данные; показатели ответа около 40% в неконтролируемых сериях [9].
• Механизм действия: Антагонизм H1-рецепторов и стабилизация тучных клеток, направленные на нейрогенное воспаление при ИЦ/СБМ [9].
• Безопасность: Седация является основным побочным эффектом; риска ретинальной токсичности нет [9].
• Позиционирование: Часто используется в качестве первой линии терапии перед ППС из-за более низкой стоимости, более быстрого начала действия и более простого профиля риска [9].

6.5 Резюме: Позиционирование ППС в лечении ИЦ/СБМ

Руководство AUA от 2015 года позиционирует ППС как пероральное средство второй линии терапии для ИЦ/СБМ, после консервативных мер (поведенческая модификация, снижение стресса, диетические изменения) и наряду с амитриптилином, гидроксизином и циметидином [9][14]. Уникальный статус ППС как единственного одобренного FDA перорального препарата для лечения ИЦ частично компенсируется его умеренной эффективностью, длительным временем до ответа и риском ретинальной макулопатии, который теперь требует офтальмологического наблюдения [8][9][19]. Для пациентов, которые реагируют на ППС (примерно 30-50%), удобство перорального приема и специфический механизм действия на уротелий остаются привлекательными, но оценка соотношения риска и пользы теперь требует явного обсуждения ретинальной токсичности, особенно для пациентов, которые, как ожидается, будут нуждаться в терапии более 3-5 лет [8][9][19].

7. Дозировка

Одобренная FDA доза составляет 100 мг перорально три раза в день (300 мг/сутки) [8]. Рекомендуется минимальный пробный курс в 3-6 месяцев перед оценкой эффективности, поскольку начало ответа часто бывает постепенным [1][8]. Учитывая опасения по поводу ретинальной токсичности, клиницистам теперь рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего необходимого периода и проводить периодический офтальмологический скрининг во время лечения [8][19].

8. Улучшенный профиль безопасности

8.1 Ретинальная пигментная макулопатия (детальная оценка)

8.1.1 Открытие и клиническая характеристика

В 2018 году Пирс и соавт. из Университета Эмори опубликовали знаковое исследование серии случаев, выявившее уникальную пигментную макулопатию у 6 пациентов, которые хронически принимали ППС в течение 15-20 лет [3]. Все пациенты предъявляли жалобы на незначительные зрительные нарушения (трудности с чтением, никталопия, парацентральные скотомы) и демонстрировали отличительный паттерн изменений пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) на мультимодальной визуализации, который отличался от возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и других известных макулярных дистрофий [3].

8.1.2 Отличительный фенотип визуализации

Макулопатия имеет патогномоничный фенотип на мультимодальной визуализации сетчатки [3][5][10][19][20]:

• Фундальная аутофлуоресценция (FAF): Плотный перифовеолярный паттерн гипер- и гипоавтофлуоресцентных пятен в виде крапчатого или зернистого узора "леопардовое пятно", отчетливо отличающийся от паттерна ВМД, связанного с друзами.
• Оптическая когерентная томография (OCT): Узелковые возвышения ПЭС, субфовеальное утолщение ПЭС и прогрессирующее нарушение внешних слоев сетчатки (граница между внутренним и наружным сегментами фоторецепторов, внешняя пограничная мембрана).
• Отражение в ближнем инфракрасном диапазоне (NIR): Перифовеолярные гипорефлективные пятна, коррелирующие с аномалиями FAF.
• Тестирование полей зрения: Парацентральные скотомы, прогрессирующие до центральной потери зрения в тяжелых случаях.
• Электроретинография (ERG): Может выявлять снижение функции макулы в тяжелых случаях.

Эти особенности позволяют опытным специалистам по сетчатке с высокой уверенностью диагностировать макулопатию, вызванную ППС, отличая ее от ВМД, паттерн-дистрофий и других лекарственно-индуцированных ретинальных токсичностей [5][10][19].

8.1.3 Распространенность и факторы риска

Проспективные скрининговые исследования установили следующий профиль риска [4][11][13][18]:

• Продолжительность воздействия: Наиболее сильный фактор риска. Макулопатия редко встречается до 3 лет использования и прогрессивно увеличивается с увеличением продолжительности воздействия [4][13].
• Кумулятивная доза: Людвиг и соавт. (2021) подтвердили зависимость доза-эффект в данных Medicare, причем более высокая кумулятивная экспозиция коррелировала с увеличением диагностики заболеваний сетчатки [18].
• Оценки распространенности: У 15-20% пациентов с более чем 3-летним стажем использования ППС выявляются признаки изменений сетчатки при комплексной мультимодальной визуализации; примерно у 5-10% развиваются симптоматические зрительные нарушения [4][11][13].
• Возраст: Пожилые пациенты могут подвергаться более высокому риску, хотя конфаундинг, связанный с возрастными изменениями сетчатки, затрудняет выделение этой ассоциации [4][13].
• Индивидуальная восприимчивость: Не все длительно принимающие препарат пациенты развивают макулопатию, что предполагает индивидуальные различия в восприимчивости ПЭС, метаболизме препарата или накоплении в тканях [13][19].

8.1.4 Прогрессирование после отмены

Барнс и соавт. (2019) задокументировали, что изменения сетчатки могут продолжать прогрессировать в течение месяцев или лет после прекращения приема ППС у некоторых пациентов [6]. Это критическое наблюдение указывает на то, что:

• ППС или его метаболиты накапливаются в ткани ПЭС и не выводятся быстро после прекращения системного приема препарата [6][19].
• Процесс повреждения ПЭС, однажды начавшись, может быть самоподдерживающимся (накопленный ППС может нарушать функцию лизосом, приводя к постоянному стрессу ПЭС) [6][19][20].
• Раннее выявление и прекращение приема препарата необходимы для минимизации повреждения сетчатки, поскольку тяжелая макулопатия может быть не полностью обратимой [6][19].

8.1.5 Рекомендации по скринингу

Текущие рекомендации по скринингу от офтальмологических обществ и обновленная маркировка FDA включают [8][13][17][19]:

• Базовый осмотр: Комплексный офтальмологический осмотр с расширенным зрачком, включая OCT и FAF, при начале лечения [8][19].
• Ежегодный скрининг: Рекомендуется после 5 лет использования или раньше при наличии факторов риска (более высокая кумулятивная доза, зрительные симптомы, семейный анамнез заболеваний макулы) [13][17][19].
• Более частый скрининг: Для пациентов с более чем 10-летним стажем использования или кумулятивной дозой, превышающей 1000 г [13][19].
• Экономическая эффективность: Хаттон и соавт. (2023) продемонстрировали, что скрининг является экономически эффективным при применении к пациентам с более чем 5-летним стажем использования ППС [17].
• Информирование пациентов: Все пациенты, начинающие прием ППС, должны быть проинформированы о ретинальном риске и проинструктированы о необходимости своевременно сообщать о зрительных изменениях [8][19].

8.2 Распространенные побочные эффекты

Помимо опасений по поводу ретинальной макулопатии, ППС имеет в целом благоприятный профиль побочных эффектов при повседневном применении [8][15]:

• Алопеция: 1-4% пациентов, обычно проявляется диффузным истончением, а не явной алопецией. Обычно обратима после прекращения приема [8][15].
• Диарея: 4% [8].
• Тошнота: 4% [8].
• Головная боль: 3% [8].
• Сыпь: 3% [8].
• Боль в животе: 2% [8].
• Ректальное кровотечение: 1% (вероятно, связано со слабой антикоагулянтной активностью) [8].

8.3 Гематологические эффекты

ППС обладает слабой антикоагулянтной активностью, примерно в 15 раз уступающей гепарину по силе действия [8][15]:

• Могут наблюдаться незначительные увеличения аЧТВ, но они редко имеют клиническое значение при стандартных дозах для лечения ИЦ [8].
• Риск кровотечений: Требуется осторожность у пациентов с существующими коагулопатиями, тромбоцитопенией или одновременным приемом антикоагулянтов/антиагрегантов [8].
• Периоперационное ведение: ППС следует отменить по крайней мере за 7-10 дней до плановой операции со значительным риском кровотечения [8].
• Лекарственные взаимодействия: Аддитивные эффекты на гемостаз при сочетании с гепарином, варфарином, прямыми пероральными антикоагулянтами или тромболитическими средствами [8].

8.4 Гепатотоксичность

Редко сообщалось о легких обратимых повышениях уровня печеночных трансаминаз [8][15]. Инструкция по применению рекомендует контролировать функцию печени в начале лечения и периодически во время терапии, особенно у пациентов с существующими заболеваниями печени [8].

8.5 Беременность и лактация

ППС классифицируется как категория беременности B [8]. Исследования на животных не выявили вреда для плода, но адекватных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось [8]. Выделение ППС с грудным молоком неизвестно; рекомендуется осторожность у кормящих матерей [8].

8.6 Рекомендации по мониторингу при хроническом применении ППС

Учитывая комплексный профиль безопасности, для пациентов, получающих хроническую терапию ППС, рекомендуется следующий мониторинг [8][13][19]:

1. Базовый уровень: Полный офтальмологический осмотр (OCT, FAF), общий анализ крови, ПТ/аЧТВ, тесты функции печени [8][19].
2. Каждые 6-12 месяцев: Повторный общий анализ крови, тесты функции печени; оценка алопеции и желудочно-кишечных симптомов [8].
3. Ежегодно после 5 лет (или раньше при наличии факторов риска): Комплексный офтальмологический осмотр, включая OCT и FAF [13][19].
4. При каждом визите: Задавать вопросы о зрительных симптомах (трудности с чтением, никталопия, парацентральные скотомы, метаморфопсия) [8][19].
5. Периодическая переоценка соотношения риска и пользы: Периодически пересматривать необходимость продолжения приема ППС, особенно после 5 лет терапии [8][9][19].

9. Регуляторный и правовой контекст

ППС получил одобрение FDA в сентябре 1996 года под торговым названием Elmiron. С момента выявления ретинальной макулопатии в 2018 году Janssen столкнулась с тысячами судебных исков от пациентов, утверждающих о повреждении зрения в результате длительного использования Elmiron, заявляя о неадекватном предупреждении о ретинальных рисках до обновления маркировки [19]. AUA отметила сигнал ретинальной токсичности в своих руководствах по лечению ИЦ/СБМ и рекомендует врачам обсуждать риск с пациентами [9].

10. Связанные пептиды

See also: Daptomycin, Colistin

• Даптомицин -- Липопептидный антибиотик. Как и ППС, является сложной молекулой, действующей на интерфейсах клеточных мембран.

• Колистин -- Циклический липопептидный антибиотик. Обладает свойством взаимодействия с липидными бислоями, хотя и в другом терапевтическом контексте.

11. Ссылки

1. [1] Parsons CL, Benson G, Childs SJ, et al. (1993). A Quantitatively Controlled Method to Study Prospectively Interstitial Cystitis and Demonstrate the Efficacy of Pentosanpolysulfate. J Urol. DOI PubMed
2. [2] Nickel JC, Barkin J, Forrest J, et al. (2005). Randomized, Double-Blind, Dose-Ranging Study of Pentosan Polysulfate Sodium for Interstitial Cystitis. Urology. DOI PubMed
3. [3] Pearce WA, Chen R, Jain N. (2018). Pigmentary Maculopathy Associated with Chronic Exposure to Pentosan Polysulfate Sodium. Ophthalmology. DOI PubMed
4. [4] Hanif AM, Shah R, Engel RC, et al. (2019). Prospective Screening Reveals Fundus Autofluorescence Changes Among Long-Term Users of Pentosan Polysulfate Sodium. JAMA Ophthalmol. DOI PubMed
5. [5] Jain N, Li AL, Yu Y, VanderBeek BL. (2020). Association of Macular Disease with Long-Term Use of Pentosan Polysulfate Sodium -- Findings from a US Cohort. Br J Ophthalmol. DOI PubMed
6. [6] Barnes AC, Engel RC, Shah R, et al. (2019). Progression of Pentosan Polysulfate Sodium Maculopathy After Drug Cessation. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. DOI PubMed
7. [7] Parsons CL. (2007). The Role of the Urinary Epithelium in the Pathogenesis of Interstitial Cystitis/Prostatitis/Urethritis. Urology. DOI PubMed
8. [8] ELMIRON Prescribing Information (2024). ELMIRON (Pentosan Polysulfate Sodium) Capsules for Oral Use: Full Prescribing Information. Janssen Pharmaceuticals / FDA. PubMed
9. [9] Hanno PM, Erickson D, Moldwin R, et al. (2015). Diagnosis and Treatment of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome: AUA Guideline Amendment. J Urol. DOI PubMed
10. [10] Shah R, Simonett JM, Engel RC, et al. (2019). Macular OCT Findings in Pentosan Polysulfate Maculopathy. Ophthalmol Retina. DOI PubMed
11. [11] Vora RA, Patel AP, Melles R. (2020). Prevalence of Maculopathy Associated with Long-Term Pentosan Polysulfate Therapy. Ophthalmology. DOI PubMed
12. [12] Nickel JC, Moldwin R, Lee S, et al. (2009). Intravesical Alkalinized Lidocaine (PSD597) Offers Sustained Relief from Symptoms of Interstitial Cystitis and Painful Bladder Syndrome. BJU Int. DOI PubMed
13. [13] Wang J, Chen Y, Bhatt R, et al. (2022). Pentosan Polysulfate Maculopathy -- Prevalence, Risk Factors, and Screening Strategies. Retina. DOI PubMed
14. [14] Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, et al. (2011). AUA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome. J Urol. DOI PubMed
15. [15] Anderson VR, Perry CM. (2006). Pentosan Polysulfate -- A Review of Its Use in the Relief of Bladder Pain or Discomfort in Interstitial Cystitis. Drugs. DOI PubMed
16. [16] Teichman JMH. (2002). The Role of Pentosan Polysulfate in Treatment Approaches for Interstitial Cystitis. Rev Urol. PubMed
17. [17] Hutton D, Wang J, Bhatt R, et al. (2023). Cost-Effectiveness of Screening for Pentosan Polysulfate Maculopathy. Ophthalmology. DOI PubMed
18. [18] Ludwig CA, Vail D, Callander CS, et al. (2021). Pentosan Polysulfate Sodium Maculopathy -- Nationwide Claims Analysis of Medicare Data. Ophthalmology. DOI PubMed
19. [19] Yusuf IH, Charbel Issa P, Lotery AJ. (2020). Pentosan Polysulfate Maculopathy -- The Evidence to Date. Drug Saf. DOI PubMed
20. [20] Huckfeldt RM, Vavvas DG. (2021). Pentosan Polysulfate Maculopathy. Int Ophthalmol Clin. DOI PubMed