1. Обзор и критическое раскрытие

RAD-140 (Тестолон; коды разработки RAD140, EP0062; МНН Восиласарм) НЕ является пептидом. Это нестероидное маломолекулярное селективное вещество, модулирующее андрогенные рецепторы (SARM), с молекулярной массой 393,83 Да и формулой C20H16ClN5O2. Оно содержит цианофенил-оксадиазольную головную группу и хлорметиларилпропанамидный каркас — химию, совершенно не связанную с пептидами, связанными амидными связями аминокислот. Этот профиль включен в PeptideInsight исключительно потому, что RAD-140 является заметным в смежных каналах торговли исследовательскими химикатами, бодибилдингом и "пептидным сообществом", где он часто продается вместе с настоящими пептидами, такими как BPC-157, TB-500 или секретогогами гормона роста. Читателям, ищущим пептиды, следует отметить, что это синтетическая малая молекула; его фармакология, риски и регуляторный статус не аналогичны каким-либо пептидным гормонам.

RAD-140 впервые был описан в терминах медицинской химии Миллером и его коллегами из Radius Health в публикации 2010 года в ACS Medicinal Chemistry Letters (собран в 2011 г.) [1]. Он был разработан как перорально биодоступный агонист андрогенных рецепторов (AR) с тканево-селективной активностью — мощное анаболическое действие на скелетные мышцы и кости, значительно сниженный агонизм на простату, семенные пузырьки и сальные ткани — в том же механистическом семействе, что и енобосарм (остарин, MK-2866) и LGD-4033 (лигандрол). Доклиническое профилирование установило Ki связывания примерно 7 нМ для человеческого AR, дозозависимую стимуляцию мышцы, поднимающей анус, начиная с 0,03 мг/кг у кастрированных крыс, и отчетливое отсутствие стимуляции простаты до 30 мг/кг у интактных самцов [1].

Последующая механистическая работа расширила применение RAD-140 за пределы опорно-двигательного аппарата. Jayaraman и коллеги (2014) продемонстрировали нейропротекцию культивируемых гиппокампальных нейронов, зависимую от MAPK/ERK, и защиту in vivo от вызванной кайном гибели клеток у гонадэктомированных крыс, позиционируя соединение как кандидатный каркас для исследований болезни Альцгеймера [2]. Yu и коллеги из Radius Health (2017) сообщили, что RAD-140 ингибировал рост AR+/ER+ ксенотрансплантатов рака молочной железы, полученных от пациентов, более эффективно, чем фулвестрант, с новым механизмом, сосредоточенным на опосредованном AR подавлении гена ESR1 [3]. Эти доклинические онкологические данные позволили провести первое клиническое испытание на людях Фазы 1 у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы ER+/HER2-, получивших интенсивное предварительное лечение, о чем сообщили Dalton и коллеги в Clinical Breast Cancer в 2022 году (NCT02692755) [4].

В октябре 2020 года Radius Health выделила онкологическую программу RAD-140 компании Ellipses Pharma, где она была переименована в EP0062, а затем в восиласарм; Ellipses продолжает клиническую разработку при AR+/ER+/HER2- распространенном раке молочной железы. Radius сохранила права на роялти. Сама Radius Health впоследствии была приобретена Gurnet Point Capital и Patient Square Capital в 2022 году в рамках сделки, не связанной с активом SARM.

Клинический сигнал, обусловливающий включение RAD-140 в этот справочник, — это расширяющаяся литература отчетов о случаях тяжелых нежелательных явлений у рекреационных пользователей — включая холестатическую лекарственную болезнь печени (Flores 2020 [5]; Barbara 2020 [6]; Mohideen 2022 [9]; Alhumaidan 2023 [10]) и острый миокардит или миоперикардит у молодых здоровых мужчин (Bedi 2022 [7]; Nasser 2024 [8]). Эти сигналы вызывают беспокойство именно потому, что демографическая группа пользователей, стимулирующая потребление RAD-140, молода, ранее здорова и физически активна. Соединение запрещено в любое время в соответствии с разделом S1.2 WADA (Другие анаболические агенты) и не одобрено ни одним регулирующим органом для каких-либо показаний.

Класс препарата

Нестероидный селективный модулятор андрогенных рецепторов (SARM)

NOT a peptide

Производное маломолекулярного арил-пропанамида; указано только для сообщества исследовательских химикатов

Химическое название

2-хлор-4-{[(1R,2S)-1-[5-(4-цианофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-гидроксипропил]амино}-3-метилбензонитрил

Молекулярная формула

C20H16ClN5O2

Молекулярная масса

393.83 Da

Путь введения

Перорально (биодоступный)

Мишень

Андрогенный рецептор (AR) — тканеспецифический агонист (мышцы/кости) с уменьшенной стимуляцией простаты

Период полувыведения в плазме

Приблизительно 60 часов у людей (данные фазы 1)

Разработчик

Radius Health (оригинатор, 2010-2020); передано Ellipses Pharma в октябре 2020 года как EP0062/vosilasarm

Статус FDA

Не одобрено. Фаза 1 завершена при метастатическом раке молочной железы ER+/HER2-; Фаза 3 отсутствует

Статус WADA

Запрещено в любое время (во время и вне соревнований) согласно S1.2 Другие анаболические агенты с 2008 года

Открытие

Miller и др., Radius Health, впервые описано в 2010/2011 (ACS Med Chem Lett)

2. Почему RAD-140 не является пептидом

Термин "пептид" относится к коротким полимерам альфа-аминокислот, связанным амидными (пептидными) связями, обычно от дипептидов до полипептидов из нескольких десятков остатков. Настоящие пептиды, перечисленные в этом справочнике (окситоцин, BPC-157, семаглутид, тимозин бета-4, GHRP-6 и т. д.), состоят из 2-100 аминокислотных остатков, обычно синтезируются методом твердофазного пептидного синтеза или рекомбинантной экспрессии и действуют через рецепторы, эволюционировавшие для распознавания пептидных лигандов (GPCR, рецепторные тирозинкиназы или внутриклеточные пептидные мишени).

RAD-140 не соответствует ни одному из этих критериев. Его каркас — арилпропанамид, содержащий:

• цианофенил-оксадиазольную головную группу
• центральный хиральный вторичный амин
• хлорметилбензонитриланилид
• подвешенный гидроксипропильный линкер

Он синтезируется с использованием обычной маломолекулярной медицинской химии. Он связывается с лигандосвязывающим доменом ядерного гормонального андрогенного рецептора в том же кармане, который вмещает тестостерон и дигидротестостерон (DHT). Его фармакология, метаболизм (преимущественно печеночное окисление, опосредованное CYP), распределение в тканях (высокий объем распределения, липофильное распределение в жировую и мышечную ткань) и пероральная биодоступность типичны для нестероидной малой молекулы, а не для пептида. Рекреационная неправильная классификация SARMs как "пептидов" является маркетинговым артефактом подпольной экономики исследовательских химикатов, а не отражением молекулярной реальности.

Это различие имеет практическое значение для читателей. Пептиды обычно быстро разрушаются в желудочно-кишечном тракте (отсюда распространенность инъекционных пептидных препаратов), имеют короткий период полувыведения (минуты-часы), не накапливаются и выводятся ферментативно до аминокислот. RAD-140, напротив, перорально активен, имеет период полувыведения около 60 часов, накапливается при ежедневном приеме (равновесное состояние достигается через 2-3 недели) и выводится путем печеночного метаболизма — свойства, которые лежат в основе как его удобства для пользователей, так и его способности к устойчивой активации андрогенных рецепторов с сопутствующим стрессом для печени и сердечно-сосудистой системы.

3. Фармакология и механизм действия

Связывание с андрогенным рецептором

RAD-140 связывается с лигандосвязывающим доменом человеческого андрогенного рецептора с Ki примерно 7 нМ, что сравнимо с DHT (Ki примерно 1-5 нМ) и превосходит тестостерон (Ki примерно 10 нМ) в конкурентных анализах связывания с тритированным R1881 (метилтриенолон) [1]. Связывание индуцирует каноническое конформационное изменение AR, диссоциацию белков-шаперонов теплового шока (HSP90), гомодимеризацию и ядерную транслокацию. В анализах репортерных генов транскрипционной активации AR RAD-140 действовал как полный агонист со значениями EC50 в низком наномолярном диапазоне [1].

Тканевая селективность: предполагаемая молекулярная основа

Отличительным свойством SARM является тканево-селективный агонизм AR — анаболический эффект на мышцы и кости, нейтральный или частичный агонист/антагонист на простату, семенные пузырьки и кожу. Для RAD-140 эта селективность подтверждается:

• Полный агонизм на вес мышцы, поднимающей анус, у кастрированных крыс при дозах 0,03-0,3 мг/кг по сравнению с позитивным контролем пропионатом тестостерона 1 мг/кг [1]
• Отсутствие стимуляции простаты и семенных пузырьков при применении RAD-140 (до 10 мг/кг) по сравнению с пропионатом тестостерона [1]
• При дозе 10 мг/кг частичный антагонизм роста семенных пузырьков, индуцированного пропионатом тестостерона, что предполагает конкурентное вытеснение более слабым агонистическим лигандом [1]
• У интактных самцов крыс стимуляция простаты выше контрольной не наблюдалась до 30 мг/кг — значительный разрыв с эффективной дозой для опорно-двигательного аппарата [1]

Предполагается, что молекулярная основа включает дифференциальный рекрутинг коактиваторов: RAD-140, как и другие нестероидные SARMs, стабилизирует конформацию AR, которая более эффективно рекрутирует транскрипционную аппаратуру, релевантную для мышц, чем аппаратуру, релевантную для простаты. Семейство коактиваторов SRC, белки p160 и тканеспецифические ландшафты хроматина вносят свой вклад [14][19]. Селективность относительна, а не абсолютна — при высоких дозах или у генетически чувствительных лиц могут вновь появиться опосредованные AR эффекты на простату, сальные железы и печень.

Неандрогенная активность

Помимо агонизма AR на опорно-двигательный аппарат, RAD-140 был охарактеризован в следующих областях:

• Центральная нервная система: Нейропротекция, зависимая от MAPK/ERK, в культивируемых гиппокампальных нейронах и в крысиных моделях кайновой лезии при пероральном введении 1 мг/кг [2]. Зависимость от ERK была подтверждена ингибированием ингибитором MEK U0126.
• Рак молочной железы: Опосредованное AR подавление транскрипции ESR1 (рецептора эстрогена альфа) в клеточных линиях рака молочной железы AR+/ER+ и ксенотрансплантатах, полученных от пациентов, ингибируя рост опухоли более эффективно, чем фулвестрант, и синергируя с палбоциклибом и эверолимусом [3].
• Метаболизм: В соответствии с общей фармакологией SARMs, хроническое введение RAD-140 имеет тенденцию подавлять холестерин ЛПВП и эндогенный тестостерон через обратную связь по оси гипоталамус-гипофиз-гонады (HPG) [14][20].

Фармакокинетика у людей

По данным испытания Фазы 1 и исследований микродоз для контроля допинга:

• Пероральная биодоступность: Высокая (оценивается более 50% на основе плазменной экспозиции при клинических дозах)
• Tmax: 1-2 часа
• Период полувыведения из плазмы: Примерно 60 часов — позволяет принимать один раз в день
• Накопление: Равновесное состояние достигается примерно через 2-3 недели ежедневного приема
• Метаболизм: Преимущественно печеночное окисление, опосредованное CYP; несколько гидроксилированных метаболитов фазы I идентифицированы группой Thevis в моче человека [13][16]
• Выведение: Преимущественно с мочой в виде конъюгированных метаболитов; исходный препарат также обнаруживается для целей контроля допинга

Длительный период полувыведения имеет клиническое значение: нежелательные явления, возникающие во время использования, часто требуют недель для разрешения после прекращения приема, а случаи гепатотоксичности в литературе обычно показывают отсроченное начало (4-12 недель цикла) с последующим длительным восстановлением (2-6 месяцев до нормализации печеночных ферментов и билирубина) [5][6][9][10][11].

4. Исследованные применения

Метастатический рак молочной железы ER+/AR+ — единственная реальная клиническая программа

Уровень доказательности: Низкий (Фаза 1 завершена; Фаза 3 отсутствует)

Единственной устойчивой клинической программой для RAD-140 был метастатический рак молочной железы AR+/ER+/HER2-. Доклиническое обоснование основано на наблюдении Yu и коллег в 2017 году, что RAD-140 активирует AR в моделях рака молочной железы AR+/ER+, одновременно подавляя экспрессию гена ESR1 — одновременно используя AR как антиэстрогенный сигнальный узел [3]. Доклиническая эффективность на ксенотрансплантатах превосходила фулвестрант и усиливалась в комбинации с палбоциклибом или эверолимусом.

Первое клиническое испытание Фазы 1 на людях (NCT02692755, спонсируемое Radius Health) включало 22 женщин в постменопаузе, получивших интенсивное предварительное лечение (21 AR+) в пероральных дозах 50 мг, 100 мг или 150 мг один раз в день [4]. Основные выводы, представленные Dalton и коллегами:

• Безопасность: Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением, были повышение АСТ (59,1%), повышение АЛТ (45,5%), гипербилирубинемия (27,3%), рвота, обезвоживание, снижение аппетита и снижение веса (по 27,3%). В когорте 150 мг наблюдалась дозолимитирующая гепатотоксичность.
• Рекомендуемая доза для Фазы 2: 100 мг один раз в день.
• Доказательства активности: Вовлечение мишени (например, изменения SHBG) и предварительные доказательства противоопухолевой активности подтвердили концепцию, хотя формальные оценки эффективности Фазы 2 для актива RAD-140 были ограничены.

После выделения программы компании Ellipses Pharma в октябре 2020 года программа была перезапущена как EP0062/восиласарм с измененным дозированием (10 мг дважды в день впоследствии было выбрано как оптимальная доза в дальнейших исследованиях фазы 1/2, представленных на ASCO 2025). Ellipses Pharma разрабатывает восиласарм при AR+/ER+/HER2- распространенном раке молочной железы. По состоянию на начало 2026 года ни одно испытание Фазы 3 не завершено, и препарат не получил одобрения регулирующих органов для каких-либо показаний.

Мышечная дистрофия и кахексия

Уровень доказательности: Только доклинический

Несмотря на то, что первоначальная концепция SARMs была сосредоточена на показаниях, связанных с мышечной дистрофией (кахексия при раке, возрастная саркопения, хроническая болезнь почек), RAD-140 не был продвинут в зарегистрированной клинической программе для этих показаний. Доклинические данные по мышцам убедительны [1][19], но поле SARMs в целом столкнулось с трансляционными неудачами — енобосарм (самый продвинутый SARM, ныне под контролем Veru) не достиг первичных конечных точек в испытаниях Фазы 3 по кахексии при раке. Ни одно испытание RAD-140 по мышечной дистрофии не было опубликовано.

Нейропротекция / Болезнь Альцгеймера

Уровень доказательности: Только доклинический

Отчет Jayaraman и коллег за 2014 год о нейропротекции, зависимой от MAPK/ERK, в гиппокампальных нейронах и in vivo в крысиных моделях кайновой лезии установил доказательство концепции AR-опосредованной нейропротекции [2]. Однако клинические испытания RAD-140 при болезни Альцгеймера или нейродегенеративных заболеваниях не были начаты.

Кости / Остеопороз

Уровень доказательности: Только доклинический

SARMs, как правило, сохраняют или увеличивают минеральную плотность костной ткани посредством AR-опосредованной активации остеобластов и снижения остеокластогенеза, опосредованного RANKL. RAD-140 увеличивал минеральную плотность костной ткани в моделях кастрированных крыс в дозах, вызывающих анаболизм опорно-двигательного аппарата [1][19]. Клинические испытания RAD-140 при остеопорозе не были начаты.

5. Сводка клинических данных

6. Дозировка

В следующей таблице приведены дозы, использованные в доклинических исследованиях, завершенном клиническом испытании Фазы 1 по онкологии, а также те, которые обычно сообщаются в отчетах о случаях рекреационного использования. Рекреационное использование RAD-140 не одобрено, незаконно в большинстве юрисдикций для потребления человеком, запрещено WADA и связано с серьезными нежелательными явлениями в опубликованных отчетах о случаях.

7. Сигналы безопасности — центральная проблема

Профиль безопасности, который вырисовывается из существующей литературы — нежелательные явления Фазы 1 плюс растущая серия отчетов о случаях у рекреационных пользователей — является самой важной причиной существования этой записи в справочнике.

Гепатотоксичность (лекарственное поражение печени)

В рецензируемой литературе отчетов о случаях последовательно выявляется сигнал холестатического лекарственного поражения печени (DILI):

• Flores et al. 2020 [5] сообщили о двух случаях DILI у молодых мужчин-бодибилдеров, использующих SARMs, один из которых включал комбинацию RAD-140 и LGD-4033. Клинический фенотип представлял собой холестатическую желтуху, развившуюся через несколько недель после начала цикла, с выраженной гипербилирубинемией. Hepatology Communications, март 2020 г.
• Barbara et al. 2020 [6] сообщили о 52-летнем мужчине, у которого развилось тяжелое холестатическое DILI после использования Alpha Bolic (RAD-140) и Alpha Elite (RAD-140 + LGD-4033). Оценка причинно-следственной связи сети по изучению лекарственных поражений печени (DILIN) составила 1 (вероятно); оценка тяжести — 3 (тяжелое поражение). Клиническое течение показало умеренное повышение трансаминаз с последующей выраженной гипербилирубинемией. Описан как третий случай DILI, связанного с RAD-140, в опубликованной литературе.
• Mohideen et al. 2022 [9] (Ochsner Journal) добавили еще один случай холестатического DILI, связанного с RAD-140.
• Alhumaidan et al. 2023 [10] сообщили о 24-летнем азиатском мужчине с 5-недельным воздействием RAD-140, который обратился с желтухой, зудом и биопсийно подтвержденным холестатическим поражением.
• Vignera et al. 2023 [11] предоставили еще один случай и систематический обзор, заключив, что RAD-140 и другие SARMs вызывают клинический фенотип DILI, напоминающий желтуху, вызванную 17-альфа-алкилированными анаболическими андрогенными стероидами.
• Leciejewska et al. 2023 [12] в фармаконадзорном анализе нежелательных явлений, связанных с SARM, выявили DILI как доминирующую категорию, причем RAD-140 и LGD-4033 были наиболее часто вовлечены.

Клиническая картина удивительно последовательна: ранее здоровые мужчины (обычно в возрасте 20-55 лет), 4-12 недель перорального приема RAD-140 (часто 10-30 мг/день, иногда в комбинации с LGD-4033), начало желтухи, гипербилирубинемия (пиковый общий билирубин часто более 20 мг/дл), умеренное повышение трансаминаз и длительное восстановление, занимающее 2-6 месяцев. Биопсия печени при проведении показывает холестатическое поражение с желчными пробками и легким воспалением, иногда прогрессирующее до холангиопении. Кортикостероидная терапия использовалась в нескольких отчетах с переменным ответом.

Острый миокардит и кардиомиопатия

Сигнал сердечной безопасности более поздний, но особенно тревожный из-за молодой, здоровой демографической группы:

• Bedi et al. 2022 [7] сообщили о 32-летнем мужчине-бодибилдере, использующем RAD-140 в течение примерно 3 месяцев, который обратился с одышкой при нагрузке. Лабораторные показатели: тропонин I 77,1 нг/мл, BNP 1288 пг/мл, СОЭ 75 мм/ч, СРБ 147,22 мг/л. После исключения инфекционных, ишемических и аутоиммунных причин, и при наличии соответствующих данных МРТ сердца, был поставлен предполагаемый диагноз острого миокардита, вызванного RAD-140. У пациента не было исходных сердечных заболеваний (история примечательна только диабетом 1 типа).
• Nasser et al. 2024 [8] сообщили о 16-летнем юноше, у которого развился миоперикардит в течение нескольких дней после однократного первого приема RAD-140. Это один из самых поразительных сигналов в литературе — острое воспаление сердца после однократной дозы у подростка, от источника рекреационных исследовательских химикатов.

Механизм неясен, но, вероятно, включает прямое опосредованное AR стресс кардиомиоцитов, нецелевую иммунную активацию или их комбинацию. Использование анаболических андрогенных стероидов является хорошо установленной причиной кардиомиопатии [17]; сердечный сигнал SARM, по-видимому, является качественно схожим явлением, несмотря на заявления о тканевой селективности SARMs.

Подавление оси гипоталамус-гипофиз-гонады (HPG)

Как и другие экзогенные агонисты AR, RAD-140 подавляет выработку эндогенного тестостерона посредством гипоталамо-гипофизарной обратной связи — в рекреационных случаях использования по 10-20 мг/день сообщалось об измеренном снижении ЛГ, ФСГ и тестостерона на 50-80% от исходного уровня [14][15][20]. Сроки восстановления после прекращения приема варьируются от недель до месяцев. Протоколы постцикловой терапии (PCT), используемые в сообществе бодибилдинга (например, тамоксифен, кломифен), не имеют данных о безопасности или эффективности из контролируемых клинических испытаний в этом контексте.

Липидные эффекты

SARMs, как правило, подавляют холестерин ЛПВП посредством печеночных эффектов, опосредованных AR, на ApoA1 и метаболизм липопротеинов. В испытании Фазы 1 по раку молочной железы изменения липидного профиля были среди отмеченных изменений, связанных с лечением [4]. Рекреационные пользователи сообщали о снижении ЛПВП на 30-50% во время циклов, с восстановлением в течение недель-месяцев после прекращения приема.

Другие сообщенные нежелательные эффекты

• Атрофия яичек из-за подавления HPG
• Акне и выпадение волос (дозозависимые, нецелевые андрогенные эффекты на кожу/волосы)
• Нарушения зрения (периодически сообщаемые, механизм неясен, отличается от хорошо документированных эффектов с андарином/S4)
• Головная боль, тошнота, усталость
• Изменения настроения, агрессия (непоследовательно сообщаемые)

Загрязнение и неправильная маркировка добавок

Анализ добавок SARM в 2020 году показал, что менее 50% продуктов содержали заявленное соединение; примерно 39% содержали другие неразрешенные препараты (стероиды, гормоны роста). Отдельный анализ 20 пищевых добавок показал, что только шесть соответствовали своей маркировке [18]. Пользователи, покупающие "RAD-140" онлайн, могут употреблять LGD-4033, анаболические стероиды или другие соединения — добавляя вариативность к любым попыткам интерпретировать личный опыт или связать отчеты о случаях с конкретным соединением.

8. Почему сигнал безопасности важнее обычного

Сигналы безопасности лекарств всегда зависят от контекста. Для RAD-140 несколько факторов усугубляют беспокойство:

1. Демографическая группа пользователей молода и здорова. В отличие от пациентов с раком или кахексией в регулируемых испытаниях, рекреационные пользователи RAD-140 — это, как правило, мужчины в возрасте 18-40 лет без исходных заболеваний. Нежелательные явления такого масштаба (тяжелое холестатическое DILI, острый миокардит) у этой демографической группы качественно отличаются от аналогичных явлений у пожилых, сопутствующих пациентов: относительный риск полностью обусловлен воздействием препарата.

2. Дозы, используемые в рекреационных целях, аналогичны или превышают диапазон, ограничивающий дозу в испытании Фазы 1. Dalton и коллеги обнаружили дозолимитирующую гепатотоксичность при 150 мг/день и выбрали 100 мг/день в качестве рекомендуемой дозы для Фазы 2 у пациенток с раком молочной железы [4]. Рекреационные пользователи обычно принимают 10-30 мг/день, что ниже в абсолютных миллиграммах, но сопоставимо по экспозиции с учетом соображений состава тела и отсутствия сопутствующего онкологического заболевания. Случаи тяжелого DILI и миокардита у рекреационных пользователей возникают при дозах ниже MTD Фазы 1.

3. Длительный период полувыведения (примерно 60 часов) означает накопление и длительный период выведения. Как только возникает нежелательное явление, разрешение требует недель постепенного снижения дозы препарата плюс месяцы восстановления печени или сердца.

4. Цепочка поставок не регулируется. Продукты, продаваемые как RAD-140 онлайн, могут быть неправильно маркированы, загрязнены другими SARMs, анаболическими андрогенными стероидами или неизвестными соединениями. Любой "личный опыт" безопасности RAD-140 в рекреационных условиях является, в лучшем случае, косвенным.

5. За пределами рака молочной железы нет клинической программы. Нет базы данных по безопасности Фазы 3. Рецензируемые данные по безопасности состоят из испытания Фазы 1 у 22 пациентов с раком, получивших интенсивное предварительное лечение, плюс растущая серия отчетов о случаях нежелательных явлений у рекреационных пользователей. Это чрезвычайно скудный профиль безопасности.

6. Сердечный сигнал вызывает особую озабоченность. Миокардит и кардиомиопатия у молодых здоровых мужчин несут значительный риск смертности и могут привести к необратимой систолической дисфункции. Случай миоперикардита у 16-летнего подростка после однократной дозы, описанный Nasser et al. в 2024 году [8], является тем идиосинкратическим сигналом, который, если он воспроизводим, дисквалифицировал бы любую программу терапевтической разработки.

9. Регуляторный статус и статус WADA

• FDA: RAD-140 не одобрен. Он не является законным ингредиентом пищевых добавок в соответствии с DSHEA; FDA выпустило предупреждения против использования SARMs, включая RAD-140, в продуктах для бодибилдинга.
• EMA: Не одобрен.
• WADA: Запрещен в любое время (во время и вне соревнований) в соответствии с разделом S1.2 (Другие анаболические агенты) с 2008 года. RAD-140 является вторым наиболее часто обнаруживаемым SARM в допинг-контрольных пробах после LGD-4033 [16]. Мочевое обнаружение методом LC-HRMS/MS с использованием исходного препарата и гидроксилированных метаболитов было всесторонне охарактеризовано [13].
• Великобритания: SARMs, включая RAD-140, являются нелицензированными лекарственными средствами; продажа для потребления человеком запрещена в соответствии с Правилами обращения с лекарственными средствами для человека. Продажа и хранение ограничены.
• Австралия: RAD-140 относится к Списку 4 (только по рецепту); импорт без рецепта является незаконным.
• Риск загрязнения для спортсменов: Даже небольшие количества загрязнения RAD-140 в легитимных добавках могут привести к положительным результатам допинг-контроля. Спортсменам настоятельно рекомендуется избегать добавок, не прошедших независимую сертификацию.

10. История разработки и корпоративный контекст

• 2 декабря 2010 г.: Миллер и коллеги из Radius Health раскрыли RAD140 в ACS Medicinal Chemistry Letters (дата сбора февраль 2011 г.) [1].
• 2014 г.: Jayaraman и коллеги опубликовали статью о нейропротекции [2].
• 2017 г.: Yu и коллеги опубликовали статью о PDX рака молочной железы AR+/ER+ в Clinical Cancer Research [3]. Radius Health перевела RAD140 в онкологическую разработку.
• Декабрь 2019 г.: Результаты Фазы 1 по раку молочной железы представлены на Сан-Антониоском симпозиуме по раку молочной железы (SABCS) в виде тезисов P5-11-01.
• 1 октября 2020 г.: Radius Health объявляет о выделении программы RAD-140 компании Ellipses Pharma, передавая права на разработку в обмен на поэтапные платежи и роялти. Программа переименована в EP0062.
• 2022 г.: Dalton и коллеги публикуют первое клиническое испытание на людях Фазы 1 в Clinical Breast Cancer [4].
• 2022 г.: Radius Health приобретается Gurnet Point Capital и Patient Square Capital (сделка не связана с программой SARM).
• 2023-2025 гг.: Ellipses Pharma продвигает восиласарм (EP0062) при AR+/ER+/HER2- распространенном раке молочной железы. Данные последующего наблюдения Фазы 1, представленные на ASCO 2025, описывают 10 мг дважды в день как выбранную дозу для дальнейшей разработки.
• По состоянию на начало 2026 г.: Ни одно испытание Фазы 3 не завершено; нет одобрения регулирующих органов для каких-либо показаний.

Обратите внимание на важное различие: восиласарм (EP0062) от Ellipses Pharma — это RAD-140. Это НЕ то же самое, что RAD1901 (элацестрант) от Radius Health, который является селективным деградатором эстрогеновых рецепторов (SERD) с совершенно другим химическим каркасом, механизмом и путем разработки. Элацестрант был одобрен FDA в январе 2023 года для лечения ER+/HER2-, ESR1-мутированного распространенного рака молочной железы под торговой маркой Orserdu и продается компанией Menarini Stemline. Эти два соединения иногда путают во вторичной литературе, поскольку оба имели коды разработки "Radius".

11. Сравнение с родственными SARMs и анаболическими андрогенными стероидами

RAD-140 против Остарина (MK-2866, енобосарм)

• Статус разработки: Енобосарм достиг Фазы 3 при кахексии при раке (испытания POWER, не достиг первичных конечных точек) и в настоящее время разрабатывается Veru при раке молочной железы AR+/ER+/HER2- (Фаза 3 ARTEST). RAD-140 отстает от енобосарма по клинической стадии.
• Селективность: Енобосарм был более тщательно охарактеризован у людей; оба демонстрируют тканевую селективность с анаболизмом опорно-двигательного аппарата. RAD-140 может иметь более длительный период полувыведения и несколько большую потенцию.
• Безопасность: Оба были вовлечены в отчеты о случаях DILI. Енобосарм имеет большую базу данных по безопасности у людей.

RAD-140 против LGD-4033 (лигандрол)

• Оба являются нестероидными агонистами AR, часто комбинируются при рекреационном использовании.
• LGD-4033 имеет несколько более короткий период полувыведения (примерно 24-36 часов) и также запрещен WADA.
• Случай Barbara 2020 [6] и серия Flores 2020 [5] включали комбинации RAD-140 и LGD-4033, что затрудняет атрибуцию к одному соединению — хотя оба соединения по отдельности имеют сигналы DILI в отчетах о случаях.

RAD-140 против анаболических андрогенных стероидов (тестостерон, нандролон, оксандролон)

• AAS являются стероидными агонистами AR (модифицированными от каркаса тестостерона). RAD-140 является нестероидным.
• AAS часто подвергаются ароматизации до эстрогенов (вызывая гинекомастию) или 5-альфа-редукции до DHT (вызывая стимуляцию простаты). RAD-140 не ароматизируется и не подвергается 5-альфа-редукции.
• Рекреационный маркетинг SARMs подчеркивал эти механистические различия как доказательство улучшенной безопасности. Появляющаяся литература отчетов о случаях не подтверждает явного более безопасного профиля для печени или сердца при рекреационных дозах RAD-140 по сравнению с 17-альфа-алкилированными пероральными стероидами [11][17].

12. Связанные соединения

See also: Ostarine (MK-2866), LGD-4033 (Ligandrol), GW-501516 (Cardarine), SR9009 (Stenabolic)

13. Ссылки

1. [1] Miller CP, Shomali M, Lyttle CR, OʼDea LS, Herendeen H, Gallacher K, Paquin D, Compton DR, Sahoo B, Kerrigan SA, Burge MS, Nickels M, Green JL, Katzenellenbogen JA, Tchesnokov A, Hattersley G. (2011). Design, Synthesis, and Preclinical Characterization of the Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) RAD140. ACS Medicinal Chemistry Letters. DOI PubMed
2. [2] Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, Pike CJ. (2014). Selective androgen receptor modulator RAD140 is neuroprotective in cultured neurons and kainate-lesioned male rats. Endocrinology. DOI PubMed
3. [3] Yu Z, He S, Wang D, Patel HK, Miller CP, Brown JL, Hattersley G, Saeh JC. (2017). Selective Androgen Receptor Modulator RAD140 Inhibits the Growth of Androgen/Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Models with a Distinct Mechanism of Action. Clinical Cancer Research. DOI PubMed
4. [4] Dalton JT, Taylor RP, Mohler ML, Steiner MS. (2022). A First-in-Human Phase 1 Study of a Novel Selective Androgen Receptor Modulator (SARM), RAD140, in ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clinical Breast Cancer. DOI PubMed
5. [5] Flores JE, Chitturi S, Walker S. (2020). Drug-Induced Liver Injury by Selective Androgenic Receptor Modulators. Hepatology Communications. DOI PubMed
6. [6] Barbara M, Dhingra S, Mindikoglu AL. (2020). Drug-Induced Liver Injury Associated With Alpha Bolic (RAD-140) and Alpha Elite (RAD-140 and LGD-4033). ACG Case Reports Journal. DOI PubMed
7. [7] Bedi H, Hammond C, Sanders D, Yang HM, Yoshida EM. (2022). Acute Myocarditis From the Use of Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) RAD-140 (Testolone). Cureus. DOI PubMed
8. [8] Nasser N, Ahmed I, Lowe DL. (2024). Myopericarditis Following Use of Selective Androgen Receptor Modifier RAD-140. JACC Case Reports. DOI PubMed
9. [9] Mohideen H, Hussain H, Dahiya DS, Wehbe H. (2022). RAD-140 Drug-Induced Liver Injury. Ochsner Journal. DOI PubMed
10. [10] Alhumaidan N, Shamoon Y, Edem B, Saidi W, Castro-Sierra F. (2023). Idiosyncratic drug-induced liver injury related to use of novel selective androgen receptor modulator RAD140 (Testalone): a case report. Journal of Medical Case Reports. DOI PubMed
11. [11] Vignera S, Mazzoli S, Cannarella R, Iolascon G, Pellegrino R, Calogero AE. (2023). Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs)-Induced Liver Injury: A Case Report and Review of Literature. Cureus. DOI PubMed
12. [12] Leciejewska N, Pruszynska-Oszmalek E, Nogowski L, Kolodziejski PA. (2023). Selective androgen receptor modulator use and related adverse events including drug-induced liver injury: Analysis of suspected cases. European Journal of Clinical Pharmacology. DOI PubMed
13. [13] Thevis M, Piper T, Dib J, Lagojda A, Kuehne D, Thomas A. (2022). Human In Vivo Metabolism and Elimination Behavior of Micro-Dosed Selective Androgen Receptor Modulator RAD140 for Doping Control Purposes. Metabolites. DOI PubMed
14. [14] Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz LI, Pastuszak AW. (2019). Selective Androgen Receptor Modulators: Current Knowledge and Clinical Applications. Sexual Medicine Reviews. DOI PubMed
15. [15] Christiansen AR, Lipshultz LI, Hotaling JM, Pastuszak AW. (2020). Selective androgen receptor modulators: the future of androgen therapy?. Translational Andrology and Urology. DOI PubMed
16. [16] Thevis M, Schanzer W. (2018). Detection of SARMs in doping control analysis. Molecular and Cellular Endocrinology. DOI PubMed
17. [17] Bond P, Smit DL, de Ronde W. (2022). Anabolic-androgenic steroids: How do they work and what are the risks?. Frontiers in Endocrinology. DOI PubMed
18. [18] Hilkens L, Cruyff M, Woertman L, Benjamins J, Evers C. (2021). Social Media, Body Image and Resistance Training: Creating the Perfect Me with Dietary Supplements, Anabolic Steroids and SARMs. Sports Medicine - Open. DOI PubMed
19. [19] Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. (2018). Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Molecular and Cellular Endocrinology. DOI PubMed
20. [20] Machek SB, Cardaci TD, Wilburn DT, Willoughby DS. (2020). Considerations, possible contraindications, and potential mechanisms for deleterious effect in recreational and athletic use of selective androgen receptor modulators (SARMs) in lieu of anabolic androgenic steroids: A narrative review. Steroids. DOI PubMed

14. Суть простыми словами

RAD-140 не является пептидом. Это маломолекулярный нестероидный SARM, разработанный Radius Health, в настоящее время принадлежащий Ellipses Pharma как EP0062/восиласарм, с единственным завершенным испытанием Фазы 1 при метастатическом раке молочной железы и без одобрения регулирующих органов. Его профиль безопасности в популяции рекреационных пользователей характеризуется паттерном тяжелого холестатического лекарственного поражения печени и острого миокардита у молодых, ранее здоровых мужчин. Он запрещен WADA в любое время и является неодобренным веществом, продажа которого для использования человеком незаконна в большинстве юрисдикций. Исследователи, которые видят это соединение, продаваемое вместе с настоящими пептидами, должны понимать, что его фармакология, регуляторный статус и проблемы безопасности категорически отличаются от таковых у пептидных исследовательских химикатов. Клинически значимые риски — печеночная недостаточность, миокардит, подавление оси HPG — были задокументированы при рекреационных дозах ниже диапазона, ограничивающего дозу в Фазе 1.