Relaxin-2 (Serelaxin)

1. Обзор

Релаксин-2 — это пептидный гормон массой 6 кДа, относящийся к супемейству инсулина, впервые обнаруженный Фредериком Хисау в 1926 году, когда он заметил, что сыворотка беременных морских свинок вызывала расслабление лонного сочленения у девственных животных [24]. Гормон кодируется геном RLN2 на хромосоме 9p24.1 и синтезируется в виде предшественника препрорелаксина из 185 аминокислот, который подвергается протеолитическому расщеплению с образованием зрелого двухцепочечного гетеродимера, состоящего из А-цепи длиной 24 аминокислоты и В-цепи длиной 29 аминокислот, сшитых тремя дисульфидными связями (две межцепочечные и одна внутрицепочечная в А-цепи) [3]. Экзон I RLN2 кодирует сигнальный пептид, В-цепь и часть соединительного С-пептида, тогда как экзон II кодирует оставшуюся часть С-пептида и полную А-цепь. Удаление сигнального пептида и С-пептида прогормонконвертазами приводит к образованию зрелого, биологически активного гормона.

У людей релаксин-2 (также обозначаемый как H2-релаксин) является основной циркулирующей формой гормона, продуцируемой в основном желтым телом во время беременности и, в меньшей степени, плацентой, децидуальной оболочкой, простатой и предсердиями сердца [3][13]. Уровни циркулирующего релаксина-2 повышаются в первом триместре, достигают пика около 1 нг/мл к концу первого триместра и остаются повышенными на протяжении всей беременности. Пептид играет критическую роль в сердечно-сосудистых и почечных адаптациях матери к беременности, включая системную вазодилатацию, увеличение сердечного выброса, увеличение почечного плазмотока, увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и снижение плазменной осмоляльности [13][15].

Серелаксин (RLX030) — это рекомбинантная человеческая форма релаксина-2, разработанная Novartis в качестве внутривенной терапии острой сердечной недостаточности (ОСН). Препарат получил статус прорывной терапии FDA в 2013 году на основании многообещающих результатов исследований фазы II и фазы III (RELAX-AHF), показавших улучшение одышки и снижение на 37% сердечно-сосудистой смертности через 180 дней [1]. Однако более крупное подтверждающее исследование RELAX-AHF-2 (6545 пациентов) не достигло обоих первичных конечных точек в 2017 году, что привело к отказу FDA и EMA и прекращению программы [2]. Несмотря на эту клиническую неудачу, релаксин-2 остается активной областью исследований благодаря своим мощным антифибротическим свойствам в различных органных системах и как модель для понимания физиологии беременности.

Молекулярная масса

~6,0 кДа (зрелый гетеродимер)

Структура

Двухцепочечный гетеродимер (цепь А 24 а.а., цепь В 29 а.а.), связанный 3 дисульфидными связями

Ген

RLN2 (хромосома 9p24.1)

Первичный рецептор

RXFP1 (LGR7), G-белок-сопряженный рецептор с повторами, богатыми лейцином

Период полувыведения

~7-8 часов (внутривенная инфузия); ~10 минут (эндогенный клиренс)

Изученные пути введения

Непрерывная внутривенная инфузия (48 часов)

Клиническая доза

30 мкг/кг/сут в/в (исследования RELAX-AHF)

Статус FDA

Не одобрен; отклонен в 2014 г.; RELAX-AHF-2 не достиг цели в 2017 г.; разработка прекращена

2. Молекулярная структура

Релаксин-2 принимает характерную инсулиноподобную структурную укладку: две полипептидные цепи, расположенные антипараллельно и стабилизированные тремя дисульфидными связями [3]. А-цепь (24 аминокислоты: QLYSALANKCCHVGCTKRSLARFC) содержит внутрицепочечную дисульфидную связь между Cys10-Cys15 и участвует в двух межцепочечных дисульфидных связях, соединяющих ее с В-цепью (Cys11 А-цепи с Cys11 В-цепи и Cys24 А-цепи с Cys23 В-цепи). В-цепь (29 аминокислот: DSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWS) содержит домен, связывающий рецептор.

Критическим фармакофором для связывания с RXFP1 является «аргининовый кассет» В-цепи — консервативный мотив с паттерном RxxxRxxI, расположенный в центральном альфа-спирале В-цепи (Arg13, Arg17 и Ile20) [3]. Эти остатки взаимодействуют с отрицательно заряженными остатками (Asp231, Asp279, Glu233, Glu277) в повторах, богатых лейцином, 4-8 эктодомена RXFP1 [3]. Однако одного связывания недостаточно для активации рецептора; модуль LDLa (рецептор липопротеинов низкой плотности класса А) на N-конце RXFP1 необходим для преобразования связывания лиганда в внутриклеточную сигнализацию — уникальный механизм аутоингибирования, при котором модуль LDLa сдерживает базальную активность рецептора до тех пор, пока она не будет снята связыванием релаксина [3].

Белок-предшественник (препрорелаксин-2) состоит из 185 аминокислот с молекулярной массой около 21 кДа, содержащий сигнальный пептид, В-цепь, С-пептид (соединительный пептид) и А-цепь, расположенные от N- к C-концу. Эта организация структурно аналогична проинсулину, отражая их общее эволюционное происхождение в супемействе инсулина, которое включает 10 членов у человека, включая инсулин, IGF-I, IGF-II, релаксин-1, релаксин-2, релаксин-3, INSL3, INSL4, INSL5 и INSL6 [3].

3. Механизм действия

Релаксин-2 оказывает свое биологическое действие в первую очередь через рецептор пептидов семейства релаксина 1 (RXFP1), ранее известный как LGR7 [3][5]. RXFP1 — это рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), содержащий повторы, богатые лейцином, с отличительной архитектурой: внеклеточный домен, содержащий 10 повторов, богатых лейцином (LRR), уникальный N-концевой модуль LDLa и семитрансмембранный домен. Он также активирует RXFP2 (LGR8, нативный рецептор для INSL3) с меньшей активностью [3].

3.1 цАМФ и внутриклеточная сигнализация

Активация RXFP1 приводит к двухфазному профилю цАМФ-сигнализации [3][5]. Начальная фаза (0-15 минут) включает сопряжение с Gs-альфа (стимуляция аденилатциклазы) и GoB-альфа (ингибирующее влияние). Вторая, устойчивая фаза рекрутирует Gi3-альфа белки, высвобождая G-бета-гамма субъединицы, которые активируют PI3-киназу, приводя к PKC-дзета-зависимой дальнейшей стимуляции аденилатциклазы и пролонгированному накоплению цАМФ. Этот сложный паттерн сигнализации отличает RXFP1 от большинства других GPCR.

3.2 Вазодилатация через путь NO/цГМФ

Релаксин-2 является мощным вазодилататором, действующим через продукцию эндотелиального NO [13][14]. Механизм включает сопряжение RXFP1 с Gi2 белком, который активирует PI3K-бета/гамма, приводя к фосфорилированию и активации эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [3]. Образующийся NO активирует растворимую гуанилатциклазу (sGC), увеличивая внутриклеточный цГМФ и вызывая расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Релаксин-2 также способствует устойчивой вазодилатации за счет повышения уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и активации артериальных желатиназ (MMP-2, MMP-9), которые генерируют эндотелин-1-32 из большого эндотелина, который преимущественно активирует эндотелиальный рецептор ETB/NO-вазодилататорный путь [13]. Кроме того, релаксин-2 ингибирует вазоконстрикторные действия ангиотензина II и эндотелина-1 [3][20].

3.3 Антифибротические действия

Релаксин-2 оказывает мощное антифибротическое действие посредством множества комплементарных механизмов [8]:

• Подавление TGF-бета/Smad: Релаксин ингибирует индуцированное TGF-бета1 фосфорилирование Smad2 и Smad3, блокируя дифференцировку миофибробластов и снижая экспрессию интерстициальных коллагенов (типы I, III, V) и коллагена базальной мембраны (тип IV) [8][22].
• Повышение уровня MMP: Увеличивает экспрессию и активность матриксных металлопротеиназ MMP-1 (коллагеназа-1), MMP-2 (желатиназа A), MMP-9 (желатиназа B) и MMP-13 (коллагеназа-3), способствуя деградации избыточного внеклеточного матрикса [8].
• Подавление TIMP: Снижает уровни тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP-1 и TIMP-2), далее смещая баланс в сторону деградации матрикса [8].
• Путь NO-sGC-цГМФ в фибробластах: Антифибротическое действие на почечные миофибробласты опосредуется NO-зависимым сигнальным каскадом sGC-цГМФ ниже по течению от RXFP1 [22].

3.4 Почечные гемодинамические эффекты

Релаксин-2 является мощным почечным вазодилататором [14][15]. Хроническое введение увеличивает почечный плазмоток на 20-40% и СКФ на 15-20% в моделях на животных, имитируя почечные гемодинамические изменения беременности. Эти эффекты полностью зависят от NO — ингибирование NOS полностью устраняет индуцированную релаксином почечную вазодилатацию [14]. Релаксин-2 также снижает плазменную осмоляльность и понижает порог осмотического давления для высвобождения аргинин-вазопрессина (АВП), способствуя расширению объема плазмы и относительному гипонатриемии, характерному для нормальной беременности [13].

4. Исследованные применения

Острая сердечная недостаточность

Уровень доказательности: Высокий (завершены РКИ фазы III)

Серелаксин был разработан в первую очередь как внутривенное лечение острой сердечной недостаточности, основываясь на его вазодилатирующих, органопротекторных и нейрогуморальных свойствах. В исследовании фазы II Pre-RELAX-AHF (172 пациента) доза 30 мкг/кг/день улучшала одышку через 6, 12 и 24 часа (40% против 23% в группе плацебо, P=0,044), сокращала продолжительность пребывания в больнице (10,2 против 12,0 дней) и показала тенденцию к снижению сердечно-сосудистой смерти/повторной госпитализации через 60 дней (2,6% против 17,2%, P=0,053) [16].

Исследование фазы III RELAX-AHF (1161 пациент) подтвердило облегчение одышки к 5-му дню как первичную конечную точку (VAS AUC, P=0,007) и показало снижение ухудшения сердечной недостаточности на 47% к 5-му дню (P=0,005) и снижение сердечно-сосудистой смертности через 180 дней на 37% как вторичную конечную точку (HR 0,63, 95% ДИ 0,42-0,93, P=0,019) [1]. Сигнал смертности был особенно примечателен, поскольку ни один предыдущий препарат для лечения ОСН не демонстрировал такого преимущества. Однако исследование не было рассчитано для оценки смертности, и Консультативный комитет по сердечно-сосудистым и почечным препаратам FDA единогласно проголосовал против одобрения в марте 2014 года, сославшись на то, что доказательства эффективности получены из одного исследования и что наблюдаемое снижение смертности может быть случайным результатом.

Окончательное исследование RELAX-AHF-2 включало 6545 пациентов из 542 центров в 34 странах и было специально рассчитано с двумя первичными конечными точками: сердечно-сосудистая смерть через 180 дней и ухудшение сердечной недостаточности на 5-й день [2]. Исследование не достигло обеих конечных точек: сердечно-сосудистая смерть произошла у 8,7% пациентов, получавших серелаксин, против 8,9% пациентов, получавших плацебо (HR 0,98, P=0,77), а ухудшение сердечной недостаточности произошло у 6,9% против 7,7% (HR 0,89, P=0,19). Эти негативные результаты окончательно показали, что серелаксин не улучшает клинические исходы при острой сердечной недостаточности при добавлении к стандартной терапии и соответствовали неудачам других внутривенных вазодилататоров при ОСН, включая несиритид (ASCEND-HF) и уларитид (TRUE-AHF) [2].

Антифибротическая терапия

Уровень доказательности: Умеренный (обширные доклинические; ранние клинические)

Релаксин-2 продемонстрировал мощное антифибротическое действие в различных органных системах в доклинических моделях [8]:

Сердечный фиброз: У трансгенных мышей с избыточной экспрессией TGF-бета1 серелаксин снижал сердечный фиброз более эффективно, чем ингибитор АПФ эналаприл, а комбинация снижала фиброз как минимум в 2 раза по сравнению с одним эналаприлом, причем эффекты релаксина были независимы от артериального давления [8][9]. У мышей с дефицитом релаксина развивается возрастное сердечное фиброз с диастолической дисфункцией, что демонстрирует его эндогенную защитную роль [19].

Почечный фиброз: Непрерывная инфузия релаксина смягчала прогрессирующий фиброз в экспериментальных моделях антигломерулярной базальной мембранной нефрит, односторонней обструкции мочеточника и снижения почечной массы [8]. Эффективность зависит от повышенных уровней TGF-бета1 в целевой ткани.

Легочный фиброз: У мышей с индуцированным блеомицином легочным фиброзом релаксин обращал вспять установленный паренхиматозный фиброз и снижал сократимость миофибробластов, предполагая терапевтический потенциал при идиопатическом легочном фиброзе [10].

Печеночный фиброз: Релаксин ингибирует активацию звездчатых клеток печени, снижает отложение и синтез коллагена, уменьшает секрецию TIMP и увеличивает экспрессию MMP-13 в моделях фиброза печени [11]. Недавние подходы генной терапии с использованием кольцевой РНК, кодирующей релаксин-2, достигли устойчивой продукции релаксина в печени со значительной антифибротической эффективностью, потенциально преодолевая ограничение короткого периода полувыведения.

Основной проблемой клинического применения является очень короткий эндогенный период полувыведения релаксина-2, составляющий примерно 10 минут, что требует непрерывной инфузии для терапевтических применений и ограничивает его использование при хронических фиброзных состояниях [8].

Физиология беременности и преэклампсия

Уровень доказательности: Умеренный (исследования на животных; человеческие наблюдательные)

Релаксин-2 необходим для сердечно-сосудистых и почечных адаптаций нормальной беременности [12][13][15]. Ключевые доказательства включают:

• Иммунонейтрализация релаксина во время беременности у крыс в середине срока полностью предотвращает системную и почечную вазодилатацию, увеличение общей артериальной податливости и гестационное повышение СКФ [15].
• У женщин с овариальной недостаточностью, забеременевших с помощью донорских яйцеклеток и ЭКО (у которых отсутствует желтое тело и неопределяемый уровень циркулирующего релаксина), наблюдается притупление повышения СКФ в первом триместре, что указывает на роль релаксина в инициации гестационной гиперфильтрации [12].
• Релаксин снижает плазменную осмоляльность и пороговое значение для высвобождения вазопрессина, способствуя физиологической гипонатриемии и расширению объема плазмы при беременности [13].

Отсутствие адаптаций, опосредованных релаксином, было предложено в качестве способствующего фактора преэклампсии, особенно нарушения почечной гемодинамики и эндотелиальной дисфункции, наблюдаемых при этом расстройстве [12].

5. История клинических испытаний и регуляторная хронология

| Год | Событие | |------|-------| | 1926 | Фредерик Хисау обнаруживает релаксин в сыворотке беременных морских свинок [24] | | 2001 | BAS Medical (позже Corthera) начинает клиническую разработку рекомбинантного человеческого релаксина-2 | | 2009 | Novartis приобретает Corthera за 120 миллионов долларов, получая права на серелаксин | | 2009 | Исследование фазы I у 16 стабильных пациентов с СН демонстрирует безопасность и гемодинамические улучшения [21] | | 2009 | Исследование фазы II Pre-RELAX-AHF определяет 30 мкг/кг/день как оптимальную дозу [16] | | 2013 | Публикация результатов фазы III RELAX-AHF в The Lancet, показывающих облегчение одышки и снижение смертности на 37% [1] | | 2013 | FDA предоставляет статус прорывной терапии | | 2014 | Консультативный комитет FDA единогласно голосует против одобрения (10-0) | | 2014 | FDA выдает письмо с полным ответом; EMA также отказывает в одобрении | | 2017 | Исследование RELAX-AHF-2 не достигает обеих первичных конечных точек | | 2019 | Публикация результатов RELAX-AHF-2 в NEJM, подтверждающая негативный исход [2] | | 2020 | Novartis прекращает программу клинической разработки серелаксина |

6. Сравнение с другими методами лечения острой сердечной недостаточности

Серелаксин отличался своим мультимодальным механизмом действия, отличающим его от существующих методов лечения ОСН [8][20]:

По сравнению с диуретиками (фуросемид): Петлевые диуретики остаются краеугольным камнем терапии ОСН при перегрузке объемом, но обеспечивают симптоматическое облегчение застоя без доказанного снижения смертности. Серелаксин предлагал комплементарный вазодилатирующий и органопротекторный механизм, а не удаление жидкости.

По сравнению с несиритидом (Natrecor): Несиритид, рекомбинантный пептид B-типа натрийуретический, был наиболее прямым сравнением как внутривенный вазодилататор для ОСН. Исследование ASCEND-HF (7141 пациент) показало, что несиритид не снижает смертность и не улучшает функцию почек. И несиритид, и серелаксин в конечном итоге не смогли продемонстрировать преимущества в снижении смертности в крупных подтверждающих исследованиях, ставя под сомнение стратегию внутривенной вазодилататорной терапии при ОСН.

По сравнению с ингибиторами АПФ (эналаприл): В доклинических моделях сердечного фиброза серелаксин продемонстрировал превосходящую антифибротическую эффективность по сравнению с эналаприлом, причем эффекты были независимы от снижения артериального давления [8]. В отличие от ингибиторов АПФ, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, серелаксин нацелен на путь RXFP1/NO/цГМФ. При хронической СН исследование PARADIGM-HF установило сакубитрил/валсартан Novartis (Entresto) как превосходящую альтернативу эналаприлу, в конечном итоге ставшую основной кардиологической франшизой Novartis после неудачи серелаксина.

По сравнению с уларитидом (TRUE-AHF): Уларитид, синтетический натрийуретический пептид, также не прошел исследование фазы III при ОСН (TRUE-AHF, 2152 пациента), подтверждая тенденцию, что внутривенные вазодилататоры, начатые во время госпитализации по поводу ОСН, не переводят острые гемодинамические улучшения в снижение смертности.

7. Сводка клинических данных

8. Дозировка в исследованиях

В следующей таблице приведены дозы, использованные в опубликованных исследованиях. Это не терапевтические рекомендации. Серелаксин не одобрен для использования человеком, и его клиническая разработка прекращена.

9. Безопасность и побочные эффекты

Серелаксин продемонстрировал благоприятный профиль безопасности в клинических испытаниях, без значительных проблем безопасности, выявленных даже в крупном исследовании RELAX-AHF-2 [1][2][18].

Гемодинамические эффекты: Наиболее последовательным фармакологическим эффектом было умеренное снижение систолического артериального давления на 4-6 мм рт. ст. во время инфузии, которое в целом хорошо переносилось. В RELAX-AHF 12% пациентов, получавших серелаксин, нуждались в лечении для снижения артериального давления по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. Клиническая доза 30 мкг/кг/день была специально выбрана для баланса эффективности и приемлемых эффектов на артериальное давление — более высокие дозы (100-250 мкг/кг/день) в исследованиях фазы II были связаны с повышенной гипотензией [16].

Почечные эффекты: Серелаксин показал почечно-защитные свойства в клинических испытаниях. В RELAX-AHF пациенты, получавшие плацебо, имели значительно больше нарушений функции почек, чем пациенты, получавшие серелаксин (P=0,03) [1]. Однако в исследованиях фазы II самая высокая группа дозирования (250 мкг/кг/день) показала незначительную тенденцию к стойкому нарушению функции почек (P=0,19) [16]. Фармакокинетические исследования у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе показали, что корректировка дозы не требуется [18].

Печеночные эффекты: Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени показали приемлемую безопасность без необходимости корректировки дозы.

Лекарственные взаимодействия: О лекарственных взаимодействиях серелаксина не сообщалось, хотя пациенты, получающие внутривенные препараты для лечения сердечной недостаточности, в целом исключались из исследований [1][2].

Ключевые соображения по безопасности:

• Риск гипотензии: Противопоказан пациентам с систолическим артериальным давлением <125 мм рт. ст. Все основные исследования требовали минимального систолического артериального давления 125 мм рт. ст. для включения.
• Короткое терапевтическое окно: 48-часовая внутривенная инфузия требует госпитализации и постоянного мониторинга.
• Отсутствие данных о долгосрочной безопасности: Как острая внутривенная терапия, данные о хроническом воздействии ограничены доклиническими исследованиями.
• Беременность: Хотя релаксин-2 является естественным гормоном беременности, экзогенное введение во время беременности не изучалось, и его безопасность у беременных неизвестна.
• Иммуногенность: Как рекомбинантный белок, существует теоретический риск образования антител, хотя это не было клинически значимым результатом в исследованиях.

10. Фармакокинетика

Серелаксин — это рекомбинантный белковый препарат, вводимый исключительно путем непрерывной внутривенной инфузии, причем фармакокинетика отражает его пептидную природу и почечное выведение [18][21].

Абсорбция и введение:

• Серелаксин не обладает пероральной биодоступностью из-за протеолиза в желудочно-кишечном тракте, что требует внутривенного введения.
• Непрерывная инфузия необходима, поскольку эндогенный пептид имеет очень короткий период полувыведения около 10 минут из-за быстрой ферментативной деградации и почечного клиренса.
• Рекомбинантная форма достигает устойчивых терапевтических уровней только посредством инфузии с постоянной скоростью 30 мкг/кг/день.

Распределение:

• Объем распределения соответствует внеклеточному жидкостному компартменту, что указывает на ограниченное проникновение в ткани за пределы сосудистого русла.
• Серелаксин не проникает значительно через гематоэнцефалический барьер.
• Связывание с белками не является основным фактором распределения.

Метаболизм и выведение:

• Терминальный период полувыведения: 7-8 часов после прекращения инфузии, значительно дольше, чем ~10-минутный эндогенный клиренс, вероятно, отражая более медленное рассеивание из тканевых компартментов.
• Время достижения равновесного состояния: 12-24 часа после начала непрерывной инфузии.
• Плазменные концентрации, пропорциональные дозе, при дозах до 200 мкг/кг/день.
• Линейный клиренс при дозах 100 мкг/кг/день или ниже; нелинейная (насыщаемая) кинетика проявляется при более высоких дозах.
• Основное выведение происходит путем комбинации рецептор-опосредованного эндоцитоза, ферментативной деградации тканевыми пептидазами и почечной фильтрации.

Особые группы пациентов:

• Почечная недостаточность: Клинически значимых фармакокинетических изменений у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl 15-29 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа, не наблюдалось. Корректировка дозы не требуется [18].
• Печеночная недостаточность: Фармакокинетика приемлема, корректировка дозы не требуется.
• Масса тела: Дозировка основана на массе тела (мкг/кг/день), обеспечивая пропорциональное воздействие в зависимости от размера тела.

Фармакокинетические ограничения: Короткий эндогенный период полувыведения (~10 минут) представляет собой главное препятствие для хронического терапевтического применения, особенно для антифибротических показаний, которые потребуют устойчивого воздействия в течение недель или месяцев. Это ограничение стимулировало исследования ПЭГилированных вариантов, Fc-слитых конструкций, одноцепочечных аналогов и подходов генной терапии (кольцевая РНК, кодирующая релаксин-2) для достижения длительного действия [23].

11. Зависимость доза-эффект

Определение дозы фазы II (Pre-RELAX-AHF): Исследование фазы II Pre-RELAX-AHF оценивало четыре уровня доз (10, 30, 100 и 250 мкг/кг/день), вводимых в виде 24-часовых непрерывных внутривенных инфузий [16]:

• 10 мкг/кг/день: Минимальные гемодинамические эффекты; недостаточно для облегчения симптомов.
• 30 мкг/кг/день: Оптимальное терапевтическое окно — улучшение одышки через 6, 12 и 24 часа (40% против 23% плацебо, P=0,044), сокращение пребывания в больнице и тенденция к снижению сердечно-сосудистой смерти/повторной госпитализации через 60 дней (2,6% против 17,2%, P=0,053) [16].
• 100 мкг/кг/день: Более выраженные гемодинамические эффекты, но повышенная частота гипотензии; неблагоприятное соотношение польза/риск.
• 250 мкг/кг/день: Связано со значительной гипотензией и незначительной тенденцией к стойкому нарушению функции почек (P=0,19); дозолимитирующая токсичность.

Гемодинамическая зависимость от дозы:

• Снижение систолического артериального давления: 4-6 мм рт. ст. при 30 мкг/кг/день, увеличиваясь до 8-12 мм рт. ст. при 100 мкг/кг/день.
• Надир артериального давления обычно наблюдается в течение первых 12 часов инфузии, стабилизируясь по мере приближения к равновесному состоянию.
• В RELAX-AHF 12% пациентов, получавших серелаксин, нуждались в лечении для снижения артериального давления по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо, при дозе 30 мкг/кг/день [1].

Почечные гемодинамические эффекты (зависимость от дозы):

• При 30 мкг/кг/день: умеренное увеличение почечного плазмотока и СКФ в клинических исследованиях.
• В доклинических моделях непрерывная инфузия 0,5 мг/кг/день (подкожная мини-помпа) увеличивает почечный плазмоток на 20-40% и СКФ на 15-20% [14].

Антифибротическая зависимость от дозы (доклиническая):

• В моделях сердечного фиброза у грызунов: подкожная инфузия 0,5 мг/кг/день в течение 2-8 недель приводила к дозозависимому снижению отложения коллагена, с максимальной антифибротической эффективностью при дозах, недостаточных для значительных гемодинамических эффектов [8][9].
• Антифибротическая эффективная доза ниже, чем вазодилатирующая доза, что предполагает возможность селективной антифибротической терапии, если удастся обеспечить устойчивую доставку.

Оценка безопасности фазы I:

• Dschietzig и др. (2009) оценивали дозы от 10 до 960 мкг/кг/день у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью [21].
• При дозах выше 480 мкг/кг/день значительная симптоматическая гипотензия была дозолимитирующей.
• Терапевтический индекс между гемодинамическим преимуществом и дозолимитирующей гипотензией относительно узок (примерно 3-кратный).

11. Сравнительная эффективность

Серелаксин против несиритида (рекомбинантный BNP)

| Параметр | Серелаксин | Несиритид | |-----------|-----------|------------| | Класс | Рекомбинантный релаксин-2 (агонист RXFP1) | Рекомбинантный пептид B-типа натрийуретический (агонист NPR-A) | | Введение | 30 мкг/кг/день ВВ x 48 ч | 2 мкг/кг болюс + 0,01 мкг/кг/мин инфузия | | Основной механизм | NO/цГМФ вазодилатация + антифибротический + органопротекция | Натрийуретический, вазодилатирующий через цГМФ | | Облегчение одышки | Значительное (RELAX-AHF VAS AUC, P=0,007) | Умеренное улучшение (ASCEND-HF, P=0,03 только по Лайкерту) | | Преимущество в снижении смертности | RELAX-AHF: снижение сердечно-сосудистой смертности на 37% (вторичная); RELAX-AHF-2: без преимуществ (HR 0,98) | ASCEND-HF (n=7141): без снижения смертности (HR 0,94, P=0,59) | | Ухудшение СН | RELAX-AHF: снижение на 47%; RELAX-AHF-2: без значительного преимущества | ASCEND-HF: без значительного снижения | | Почечные эффекты | Почечно-защитный (снижение биомаркеров повреждения почек) | Опасения по поводу ухудшения функции почек (ранние исследования) | | Органопротекция | Мультиорганная (снижение биомаркеров сердца, печени, почек) | Отсутствие доказанной органопротекции | | Ключевое ограничение | Неудача подтверждающего исследования (RELAX-AHF-2) | Отсутствие преимуществ перед стандартной терапией (ASCEND-HF) | | Текущий статус | Разработка прекращена | Редко используется; отнесена к нишевой роли |

Оба препарата иллюстрируют повторяющуюся неудачу стратегий внутривенной вазодилатации при острой сердечной недостаточности в переводе острых гемодинамических улучшений на жесткие клинические конечные точки.

Серелаксин против эналаприла (ингибитор АПФ) при сердечном фиброзе

| Параметр | Серелаксин | Эналаприл | |-----------|-----------|-----------| | Механизм | Антифибротический путь RXFP1/NO/цГМФ | Блокада РААС (ингибирование АПФ) | | Снижение фиброза | Превосходит в трансгенных мышах с TGF-бета1 | Умеренное снижение в той же модели | | Комбинированный эффект | Серелаксин + эналаприл снижали фиброз более чем в 2 раза по сравнению с одним эналаприлом [8] | Стандарт лечения фиброза СН | | Зависимость от артериального давления | Антифибротические эффекты независимы от снижения АД | Требует снижения АД для полного эффекта | | Возможность хронического применения | Ограничена коротким периодом полувыведения | Стандартная хроническая терапия |

Серелаксин против уларитида (TRUE-AHF)

Уларитид, синтетический натрийуретический пептид, также не прошел исследование фазы III при ОСН (TRUE-AHF, 2152 пациента), подтверждая вывод о том, что внутривенные вазодилататоры, начатые во время госпитализации по поводу ОСН, не переводят острые гемодинамические улучшения в снижение смертности. Ни серелаксин, ни уларитид не показали превосходства над стандартным лечением на основе диуретиков.

13. Улучшенный профиль безопасности

Комплексная оценка безопасности в клинических испытаниях

Профиль безопасности серелаксина был охарактеризован у более чем 8000 пациентов в клинических испытаниях, включая исследование RELAX-AHF-2 с 6545 пациентами, что делает его одним из наиболее тщательно изученных с точки зрения безопасности исследуемых препаратов для лечения ОСН [1][2][18].

Сердечно-сосудистая безопасность:

• Гипотензия: Наиболее значимая клиническая проблема. Снижение систолического АД на 4-6 мм рт. ст. происходит при дозе 30 мкг/кг/день. В RELAX-AHF 12% против 8% (плацебо) нуждались во вмешательстве для снижения АД. Пациенты с исходным СБД 125-140 мм рт. ст. требуют тщательного наблюдения. Все исследования требовали минимального СБД 125 мм рт. ст. для включения [1][16].
• Аритмия: Значительного увеличения аритмий не наблюдалось в RELAX-AHF или RELAX-AHF-2. Сигнал удлинения интервала QTc не выявлен.
• Тропонин: Серелаксин снижал уровни высокочувствительного тропонина по сравнению с плацебо в RELAX-AHF, предполагая кардиопротекцию, а не повреждение.

Почечная безопасность:

• Почечно-защитный эффект в RELAX-AHF (P=0,03 для меньшего нарушения функции почек по сравнению с плацебо) [1].
• При самой высокой дозе фазы II (250 мкг/кг/день) наблюдалась незначительная тенденция к нарушению функции почек, что установило этот порог как дозолимитирующий [16].
• Корректировка дозы не требовалась при тяжелой почечной недостаточности или терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе [18].
• Следует контролировать уровень креатинина в сыворотке во время и после инфузии.

Печеночная безопасность:

• Сигнал гепатотоксичности в каких-либо исследованиях отсутствовал.
• Серелаксин снижал биомаркеры повреждения печени в RELAX-AHF, что соответствует гепатопротекторным свойствам.
• Корректировка дозы при печеночной недостаточности не требовалась.

Иммуногенность:

• Как рекомбинантный человеческий белок, существует теоретический риск образования антител к препарату.
• Клинически значимых данных по иммуногенности не сообщалось в ходе исследований, хотя 48-часовая продолжительность инфузии ограничивает оценку иммуногенности при повторном введении.

Лекарственные взаимодействия:

• Формальные исследования лекарственных взаимодействий не выявили значительных проблем.
• Пациенты, получающие сопутствующие вазодилататоры или антигипертензивные препараты, могут иметь аддитивные гипотензивные эффекты.
• Внутривенные препараты для лечения сердечной недостаточности в основном исключались из протоколов исследований [1][2].

Противопоказания и меры предосторожности:

• Противопоказан при систолическом артериальном давлении ниже 125 мм рт. ст.
• Требует непрерывного гемодинамического мониторинга во время 48-часовой инфузии.
• Не изучался во время беременности (несмотря на то, что является гормоном беременности, безопасность экзогенного введения неизвестна).
• Не изучался у пациентов с острым коронарным синдромом как основная причина сердечной недостаточности.
• Следует прекратить прием при клинически значимой гипотензии, не отвечающей на введение жидкости.

14. Будущие направления

Несмотря на неудачу серелаксина при острой сердечной недостаточности, биология релаксина-2 продолжает стимулировать терапевтические исследования [23]:

Длительно действующие агонисты RXFP1: Короткий период полувыведения релаксина-2 является основным препятствием для лечения хронических состояний, таких как фиброз органов. Исследователи разрабатывают одноцепочечные аналоги релаксина, ПЭГилированные варианты и Fc-слитые конструкции для продления действия. Низкомолекулярные агонисты RXFP1, выявленные посредством высокопроизводительного скрининга, представляют собой другой подход к достижению пероральной биодоступности [25].

Подходы генной терапии: Кольцевая РНК, кодирующая релаксин-2, продемонстрировала устойчивую экспрессию в печени и антифибротическую эффективность в доклинических моделях фиброза печени, предлагая потенциальную стратегию для хронического лечения без повторных инфузий.

Альтернативные показания: Антифибротические свойства релаксина-2 продолжают исследоваться при идиопатическом легочном фиброзе, хронической болезни почек, циррозе печени и склеродермии. Сердечно-сосудистые эффекты исследуются при легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ).

Ингаляционные формы: Завершены доклинические исследования безопасности ингаляционного серелаксина у крыс и обезьян для изучения прямого введения в легкие при показаниях к легочному фиброзу.

15. Связанные пептиды

See also: Angiotensin-(1-7), Oxytocin, Insulin Glargine

16. Ссылки

1. [1] Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, Felker GM, Filippatos G, Greenberg BH, et al. (2013). Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. DOI PubMed
2. [2] Metra M, Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, Felker GM, Filippatos G, et al. (2019). Effects of Serelaxin in Patients with Acute Heart Failure. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
3. [3] Bathgate RAD, Halls ML, van der Westhuizen ET, Callander GE, Kocan M, Summers RJ. (2013). Relaxin family peptides and their receptors. Physiological Reviews. DOI PubMed
4. [4] Hossain MA, Kocan M, Yao ST, Royce SG, Nair VB, Siwek C, et al. (2016). A single-chain derivative of the relaxin hormone is a functionally selective agonist of the G protein-coupled receptor, RXFP1. Chemical Science. DOI PubMed
5. [5] Halls ML, Bathgate RAD, Sutton SW, Dschietzig TB, Summers RJ. (2015). International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCV. Recent advances in the understanding of the pharmacology and biological roles of relaxin family peptide receptors 1-4. Pharmacological Reviews. DOI PubMed
6. [6] Kocan M, Sarwar M, Hossain MA, Wade JD, Summers RJ. (2014). Signalling profiles of H3 relaxin, H2 relaxin and R3(BDelta23-27)R/I5 acting at the relaxin family peptide receptor 3 (RXFP3). British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
7. [7] Pini A, Shemesh R, Samuel CS, Bathgate RAD, Zauberman A, Hermesh C, et al. (2010). Prevention of bleomycin-induced lung fibrosis in mice by a novel antifibrotic peptide with relaxin-like activity. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. DOI PubMed
8. [8] Samuel CS, Royce SG, Hewitson TD, Denton KM, Cooney TE, Bennett RG. (2017). Anti-fibrotic actions of relaxin. British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
9. [9] Samuel CS, Hewitson TD, Zhang Y, Kelly DJ. (2008). Relaxin ameliorates fibrosis in experimental diabetic cardiomyopathy. Endocrinology. DOI PubMed
10. [10] Lam M, Royce SG, Samuel CS, Bourke JE. (2012). Relaxin regulates myofibroblast contractility and protects against lung fibrosis. American Journal of Pathology. DOI PubMed
11. [11] Bennett RG, Heimann DG, Singh S, Simpson RL, Tuma DJ. (2014). Relaxin decreases the severity of established hepatic fibrosis in mice. Liver International. DOI PubMed
12. [12] Conrad KP, Davison JM. (2014). The renal circulation in normal pregnancy and preeclampsia - is there a place for relaxin?. American Journal of Physiology-Renal Physiology. DOI PubMed
13. [13] Conrad KP. (2011). Maternal vasodilation in pregnancy - the emerging role of relaxin. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. DOI PubMed
14. [14] Danielson LA, Sherwood OD, Conrad KP. (1999). Relaxin is a potent renal vasodilator in conscious rats. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
15. [15] Smith MC, Danielson LA, Conrad KP. (2001). Relaxin is essential for renal vasodilation during pregnancy in conscious rats. Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
16. [16] Teerlink JR, Metra M, Felker GM, Ponikowski P, Voors AA, Weatherley BD, et al. (2009). Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF) - a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. The Lancet. DOI PubMed
17. [17] Voors AA, Davison BA, Teerlink JR, Felker GM, Cotter G, Filippatos G, et al. (2014). Diuretic response in patients with acute decompensated heart failure - characteristics and clinical outcome. European Journal of Heart Failure. DOI PubMed
18. [18] Dahlke M, Halabi A, Engeli S, Sander-Struckmeier S, Lecomte J, Boettcher M. (2016). Pharmacokinetics of serelaxin in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease requiring hemodialysis. Journal of Clinical Pharmacology. DOI PubMed
19. [19] Du XJ, Samuel CS, Gao XM, Zhao L, Parry LJ, Tregear GW. (2003). Increased myocardial collagen and ventricular diastolic dysfunction in relaxin deficient mice - a gender-specific phenotype. Cardiovascular Research. DOI PubMed
20. [20] Sarwar M, Samuel CS, Bathgate RAD, Stewart DR, Summers RJ. (2015). Serelaxin-mediated signal transduction in human vascular cells. British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
21. [21] Dschietzig TB, Teichman S, Unemori E, Wood S, Boehmer J, Richter C, et al. (2009). Intravenous recombinant human relaxin in compensated heart failure - a safety, tolerability, and pharmacodynamic trial. Journal of Cardiac Failure. DOI PubMed
22. [22] Chow BSM, Kocan M, Bosnyak S, Sarwar M, Wigg B, Jones ES, et al. (2016). The anti-fibrotic actions of relaxin are mediated through a NO-sGC-cGMP-dependent pathway in renal myofibroblasts in vitro and enhanced by the NO donor, diethylamine NONOate. Frontiers in Pharmacology. DOI PubMed
23. [23] Erlandsson Harris A, Engstrom M, Gullbo J, et al. (2023). Cardiovascular effects of relaxin-2 - therapeutic potential and future perspectives. Clinical Research in Cardiology. DOI PubMed
24. [24] Hisaw FL. (1926). Experimental relaxation of the pubic ligament of the guinea pig. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. DOI
25. [25] Xiao J, Huang Z, Chen CZ, Agoulnik IU, Bhatt P, Gurber TL, et al. (2013). Identification and optimization of small-molecule agonists of the human relaxin hormone receptor RXFP1. Nature Communications. DOI PubMed