1. Обзор

Семакс — синтетический гептапептид с последовательностью Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, соответствующей фрагменту ACTH(4-7) с добавленным C-концевым трипептидом Pro-Gly-Pro, разработанным для улучшения метаболической стабильности [6]. Он был разработан в 1980-х годах в Институте молекулярной генетики Российской академии наук под руководством Николая Мясоедова и Игоря Ашмарина.

В России семакс одобрен как фармацевтический продукт и доступен в виде 0,1% и 1% раствора для интраназального введения. Одобренные показания в России включают лечение острого ишемического инсульта, когнитивных нарушений различного происхождения и язвенной болезни [6]. За пределами России семакс не имеет регуляторного одобрения и остается классифицированным как исследовательское соединение.

Молекулярная масса

813.93 g/mol

Последовательность

Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro

Период полувыведения

Несколько минут в плазме; активные метаболиты могут сохраняться дольше

Исследованные пути введения

Интраназальный (основной), внутривенный

Статус FDA

Не одобрен за пределами России

Статус WADA

Не указан конкретно

2. Механизм действия

Семакс оказывает свое действие через несколько предполагаемых механизмов, хотя относительный вклад каждого пути остается предметом исследований.

Повышение уровня BDNF и нейротрофических факторов

Наиболее последовательно сообщаемый механизм включает повышение уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF). Интраназальное введение семакса крысам приводило к быстрому увеличению экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе и базальных отделах переднего мозга [1] [5]. Семакс также увеличивает экспрессию фактора роста нервов (NGF) и рецептора TrkB, который опосредует передачу сигналов BDNF [5] [8].

Взаимодействие с меланокортиновой системой

Являясь производным ACTH(4-10), семакс взаимодействует с меланокортиновыми рецепторами, хотя и не обладает стероидогенной активностью полноразмерного ACTH. Меланокортиновая система участвует в обучении, памяти, внимании и реакциях на стресс [6]. В отличие от ACTH, семакс не стимулирует секрецию кортизола надпочечниками в терапевтических дозах.

Моноаминергические эффекты

Семакс модулирует дофаминергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию. Исследования на грызунах показали увеличение оборота дофамина и серотонина в стриатуме и прилежащем ядре после интраназального введения [1].

Ингибирование энкефалиназы

C-концевой мотив Pro-Gly-Pro семакса действует как субстрат и ингибитор ферментов, расщепляющих энкефалины (энкефалиназ), что может продлить действие эндогенных опиоидных пептидов и способствовать анальгетическому и нейропротекторному действию [6].

3. Исследуемые применения

Улучшение когнитивных функций

В плацебо-контролируемом исследовании здоровых добровольцев однократная интраназальная доза семакса улучшила показатели выполнения задач на внимание и кратковременную память [4]. Исследования на животных последовательно демонстрировали улучшение обучения и памяти в парадигмах лабиринта и пассивного избегания [6]. Считается, что когнитивные эффекты опосредуются через синаптическую пластичность, зависимую от BDNF.

Восстановление после инсульта

Наиболее убедительные клинические данные по семаксу получены в российских исследованиях острого ишемического инсульта. В рандомизированном исследовании 100 пациентов интраназальный семакс в дозе 12 мг/сут в течение 5 дней ускорял неврологическое восстановление по сравнению со стандартным лечением [3]. Модели церебральной ишемии на животных показали, что семакс снижает гибель нейронов гиппокампа и активирует транскрипцию нейротрофических факторов после ишемического повреждения [2] [8].

Нейропротекция

Помимо инсульта, семакс показал нейропротекторные свойства в различных моделях повреждения нейронов на животных. Он снижает маркеры окислительного стресса, ослабляет глутаматную эксайтотоксичность и способствует выживанию нейронов в моделях неполной глобальной ишемии [2]. Эти эффекты приписываются комбинированному нейротрофическому и противовоспалительному действию пептида.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Предварительные российские клинические отчеты описывают улучшения показателей внимания и поведения у детей с СДВГ, получавших интраназальный семакс, хотя хорошо контролируемые клинические испытания для этого показания ограничены [7].

4. Фармакокинетика

Интраназальное всасывание и проникновение через ГЭБ

Семакс вводится исключительно интраназально, что использует обонятельные и тройничные нервные пути для обхода гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Исследования на животных с использованием меченого семакса показали обнаружение уровней пептида в ткани мозга в течение 1-3 минут после интраназального введения [10]. Биодоступность при интраназальном введении оценивается примерно в 60-70% по сравнению с внутривенным введением, что исключительно высоко для пептидного соединения. Прямые доказательства проникновения через ГЭБ получены в исследованиях, показывающих быстрое увеличение экспрессии мРНК BDNF в глубоких структурах мозга (гиппокамп, базальные отделы переднего мозга) в течение 20-30 минут после интраназального введения, что соответствует прямому доступу к центральной нервной системе, а не периферически опосредованному механизму [1] [5].

Период полувыведения и метаболизм

Период полувыведения интактного семакса в плазме очень короткий, порядка 2-3 минут, что отражает быструю ферментативную деградацию сывороточными карбоксипептидазами, аминопептидазами и другими протеазами плазмы [10] [6]. Однако фармакологическая продолжительность действия значительно превышает период полувыведения из плазмы. Это несоответствие объясняется двумя факторами: быстрым распределением в тканях в ЦНС, где ферментативная деградация происходит медленнее, и образованием активных метаболитов (включая трипептид Pro-Gly-Pro и фрагменты ACTH(4-7)), которые сохраняют биологическую активность.

Продление стабильности за счет Pro-Gly-Pro

C-концевой трипептид Pro-Gly-Pro представляет собой преднамеренный выбор фармакологического дизайна, который отличает семакс от нативного ACTH(4-7) (Met-Glu-His-Phe). Немодифицированный ACTH(4-7) имеет период полувыведения из плазмы менее 30 секунд из-за быстрого расщепления карбоксипептидазой. Расширение Pro-Gly-Pro обеспечивает примерно в 10 раз большую ферментативную стабильность, создавая пролин-богатый C-конец, устойчивый к деградации карбоксипептидазой [6] [10]. Кроме того, сам фрагмент Pro-Gly-Pro обладает независимой биологической активностью, включая противовоспалительные свойства и способность стимулировать экспрессию нейротрофических факторов [8]. Это означает, что метаболическое расщепление семакса генерирует биологически активные фрагменты, а не неактивные продукты, эффективно продлевая фармакологическое окно за пределы того, что можно было бы ожидать, исходя из периода полувыведения исходного соединения.

5. Клинические данные

Клинические данные по семаксу поступают почти исключительно из российских публикаций. Исследование восстановления после инсульта, проведенное Гусевым и др., представляет собой наиболее методологически строгое опубликованное исследование, демонстрирующее пользу высокодозного интраназального семакса при остром ишемическом инсульте [3]. Исследование улучшения когнитивных функций, проведенное Капланом и др., показало острые эффекты на внимание у здоровых добровольцев [4].

Следует отметить, что эти исследования, как правило, проводились до широкого внедрения международных стандартов отчетности о клинических испытаниях (CONSORT и т. д.), и многие доступны только в русскоязычных журналах. Независимого подтверждения клинических результатов российскими исследовательскими группами не публиковалось. Исследований, зарегистрированных на ClinicalTrials.gov или аналогичных западных реестрах испытаний, не выявлено.

6. Зависимость доза-эффект

Диапазон ноотропных доз

Ноотропный (улучшающий когнитивные функции) диапазон доз семакса составляет 50-600 мкг на введение интраназальным путем, обычно 2-3 раза в день. Российский препарат в концентрации 0,1% доставляет примерно 50 мкг на каплю, при стандартном ноотропном дозировании 3-6 капель в каждую ноздрю за сеанс [6]. При этих дозах основные фармакологические эффекты включают повышение внимания, улучшение рабочей памяти и увеличение скорости обработки информации, с началом действия в течение 15-30 минут и заметными эффектами, длящимися 4-8 часов, несмотря на короткий период полувыведения из плазмы [4]. Быстрое начало действия соответствует прямой модуляции нейротрансмиттеров (оборот дофамина и серотонина), в то время как устойчивые эффекты в течение нескольких часов отражают более медленную каскадную активацию нейротрофических факторов.

Диапазон нейропротекторных доз

Для нейропротекторных применений используются значительно более высокие дозы. В исследовании инсульта Гусева и др. использовалось 12 мг/сут (12 000 мкг), примерно в 20 раз выше стандартных ноотропных доз [3]. Российский препарат в концентрации 1% (примерно 500 мкг на каплю) специально предназначен для этих клинических сценариев. При более высоких дозах семакс активирует более широкие программы экспрессии генов, включая антиапоптотические пути, модуляцию воспаления и гены ремоделирования сосудов [8] [11].

Изменения экспрессии генов в зависимости от дозы

Геномный транскриптомный анализ выявил, что семакс вызывает дозозависимые изменения в экспрессии генов, причем более 100 генов значительно изменяются в ткани мозга крыс [9]. При более низких дозах (ноотропный диапазон) преобладают изменения в генах раннего ответа, связанных с синаптической пластичностью (Fos, Egr1, Arc), и экспрессии рецепторов нейротрансмиттеров. При более высоких дозах (нейропротекторный диапазон) задействуются дополнительные кластеры генов, включая те, которые участвуют в иммунной модуляции, ангиогенезе и путях выживания нейронов [9] [11]. Этот дозозависимый профиль экспрессии генов подтверждает концепцию, что ноотропные и нейропротекторные эффекты представляют собой континуум, а не отдельные механизмы.

Начало действия, продолжительность и время

Субъективные когнитивные эффекты обычно отмечаются в течение 15-30 минут после интраназального введения в ноотропных дозах. Активация нейротрофических факторов (BDNF, NGF) начинается в течение 20-30 минут и достигает пика через 1,5-3 часа [1] [5]. Изменения экспрессии генов достигают пика через 3-6 часов, а некоторые сохраняются в течение 24 часов после однократной дозы [9]. В ноотропных целях российская инструкция по применению рекомендует курсы лечения от 3 до 14 дней, предполагая кумулятивные нейротрофические эффекты, которые накапливаются при повторном введении. Более длительные курсы лечения (более 14 дней) систематически не изучались.

7. Дозировка в опубликованных исследованиях

В опубликованных исследованиях использовались следующие дозы. Это не рекомендации и не должны толковаться как терапевтическое руководство.

Коммерчески доступный российский препарат (Семакс 0,1%) доставляет примерно 50 мкг на каплю. Препарат 1% назначается при более тяжелых неврологических состояниях и доставляет примерно 500 мкг на каплю [6].

8. Сравнительная эффективность

Семакс против Селанка

Семакс и Селанк — это оба разработанные в России интраназальные гептапептиды, но они нацелены на разные фармакологические пути и считаются взаимодополняющими, а не конкурирующими средствами. Семакс является производным ACTH(4-10) и в основном модулирует меланокортиновую систему, дофаминергическую/серотонинергическую нейротрансмиссию и экспрессию BDNF, оказывая преимущественно ноотропное и нейропротекторное действие. Селанк является производным эндогенного тетрапептида туфцина и в основном модулирует ГАМКергическую систему и метаболизм энкефалинов, оказывая преимущественно анксиолитическое и иммуномодулирующее действие. В российской клинической практике эти два пептида иногда используются одновременно (семакс для улучшения когнитивных функций, селанк для снижения тревожности) на основании того, что их механизмы не пересекаются. Прямых сравнительных клинических испытаний, сравнивающих эти два препарата, не публиковалось, но они имеют общие преимущества интраназального введения, короткий период полувыведения из плазмы и благоприятный профиль безопасности.

Семакс против Пирацетама и классических ноотропов

По сравнению с пирацетамом и другими ноотропами класса рацетамов, семакс действует по принципиально иному механизму. Рацетамы в основном модулируют AMPA- и ацетилхолиновые рецепторы с относительно незначительными когнитивными эффектами. Семакс действует через активацию нейротрофических факторов (BDNF, NGF), активацию меланокортиновых рецепторов и моноаминергическую модуляцию, представляя собой более широкий спектр нейробиологической активности [1] [5] [6]. Сравнительные исследования на животных предполагают, что семакс оказывает более выраженное влияние на консолидацию памяти, чем пирацетам, особенно в моделях когнитивных нарушений, а не на базовое улучшение. Однако прямые клинические сравнительные данные у людей отсутствуют.

N-ацетил Семакс и N-ацетил Семакс Амидат

Две модифицированные версии семакса доступны через поставщиков исследовательских химикатов: N-ацетил Семакс (NASA) и N-ацетил Семакс Амидат (NASA-Amidate). N-ацетил Семакс имеет ацетильную группу на N-концевом метионине, что снижает деградацию аминопептидазами и, как сообщается, увеличивает эффективный период полувыведения в 2-3 раза по сравнению с немодифицированным семаксом. N-ацетил Семакс Амидат добавляет как N-концевое ацетилирование, так и C-концевое амидирование, обеспечивая устойчивость как к амино-, так и к карбоксипептидазам. Пользователи в ноотропном сообществе обычно сообщают, что эти модификации дают более сильные и продолжительные когнитивные эффекты на дозу, хотя никаких рецензируемых клинических или фармакокинетических исследований по обоим модифицированным вариантам не публиковалось. Российское регуляторное одобрение и все опубликованные клинические данные относятся исключительно к немодифицированному семаксу.

Семакс против препаратов на основе фрагментов АКТГ

Помимо семакса, существует несколько пептидных препаратов на основе АКТГ, включая Org 2766 (аналог ACTH(4-9), изученный в Европе) и эбиратид (аналог ACTH(4-9), изученный в Японии). Семакс отличается от этих соединений своей специфической последовательностью (Pro-Gly-Pro), которая обеспечивает как повышенную стабильность, так и независимую фармакологическую активность за счет ингибирования энкефалиназы [6]. Org 2766 достиг фазы II/III испытаний при диабетической нейропатии и показал некоторые когнитивные эффекты, но в конечном итоге был снят с производства. Семакс является единственным пептидным препаратом на основе фрагмента АКТГ, получившим полное регуляторное одобрение (в России) как для когнитивных, так и для неврологических показаний, хотя прямые сравнительные данные об эффективности между этими соединениями отсутствуют.

9. Безопасность и побочные эффекты

Опубликованные российские клинические данные сообщают о в целом благоприятном профиле безопасности. Наиболее частые побочные эффекты включают легкое раздражение слизистой оболочки носа в месте введения. Значительных нежелательных эффектов на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, уровень кортизола или гематологические параметры в клинических исследованиях не отмечалось [3] [6].

Примечательно, что семакс не обладает стероидогенными и стимулирующими надпочечники эффектами, характерными для полноразмерного АКТГ, что объясняется укороченной последовательностью, содержащей только нейротрофически активный фрагмент [6].

Данные о долгосрочной безопасности ограничены. Российская инструкция по применению рекомендует курсы лечения продолжительностью 3-14 дней с интервалами между курсами. Безопасность при беременности, в педиатрических популяциях (за исключением ограниченных сообщений о СДВГ) и у пациентов со значительными нарушениями функции почек или печени систематически не изучалась.

10. Улучшенный профиль безопасности

Российские клинические и регуляторные данные по безопасности

Семакс находится в клиническом применении в России с момента его одобрения в середине 1990-х годов, что обеспечивает более чем двадцатилетний опыт постмаркетингового фармаконадзора. Российская программа клинических испытаний фазы III включала исследования острого ишемического инсульта (дозы до 12 мг/сут), когнитивных нарушений и заболеваний зрительного нерва [3] [6]. Во всех этих исследованиях семакс последовательно демонстрировал профиль безопасности, сопоставимый с плацебо, при этом единственным часто сообщаемым нежелательным явлением было преходящее легкое раздражение слизистой оболочки носа в месте введения. Никаких клинически значимых изменений в жизненных показателях, лабораторных параметрах или данных ЭКГ не было связано с семаксом ни в одном опубликованном клиническом исследовании [3] [6] [11].

Отсутствие зависимости и толерантности

В отличие от стимулирующих когнитивных усилителей (амфетамины, метилфенидат, модафинил), семакс не действует через ингибирование обратного захвата катехоламинов или прямое агонизм дофаминовых рецепторов. Его дофаминергические эффекты являются модулирующими, а не прямыми, опосредованными через меланокортиновые рецепторы и каскады нейротрофических факторов [1] [6]. Опубликованные клинические данные не содержат свидетельств развития толерантности при повторном введении, синдрома отмены при прекращении приема, а также потенциала зависимости или злоупотребления [11]. Это механистически согласуется с нейротрофическим механизмом действия, который не вызывает эйфорических эффектов, характерных для зависимости от стимуляторов. Российская инструкция по применению не указывает зависимость как риск, и никаких сообщений о случаях зависимости от семакса не публиковалось.

Долгосрочная когнитивная безопасность

Исследования на животных, изучавшие повторное введение семакса в течение нескольких недель, не выявили признаков нейротоксичности, а когнитивные улучшения, наблюдавшиеся во время лечения, не переходили в когнитивные дефициты после прекращения приема [7]. Это контрастирует со стимулирующими ноотропами, которые могут вызывать отскок когнитивных нарушений во время отмены. Нейротрофический механизм (активация BDNF и NGF) предполагает, что некоторые когнитивные преимущества могут сохраняться после периода лечения благодаря структурному синаптическому ремоделированию, хотя это не было подтверждено в контролируемых исследованиях на людях.

Сравнение со стимулирующими ноотропами

По сравнению с широко используемыми стимулирующими когнитивными усилителями, семакс представляет собой принципиально иной профиль риска и пользы. Амфетамины и метилфенидат вызывают немедленные, выраженные когнитивные эффекты, но несут риски сердечно-сосудистой нагрузки, бессонницы, снижения аппетита, тревожности и зависимости при хроническом употреблении. Модафинил имеет более низкий потенциал злоупотребления, но все же вызывает бессонницу и может вызывать головные боли и тошноту. Семакс дает более скромные острые когнитивные эффекты, но с минимальным бременем побочных эффектов, без сердечно-сосудистой стимуляции (не повышает частоту сердечных сокращений или артериальное давление), без нарушения архитектуры сна, без снижения аппетита и без риска зависимости [3] [6]. Для людей, ищущих постоянную когнитивную поддержку без побочных эффектов стимуляторов, этот профиль может представлять собой благоприятный компромисс, хотя степень когнитивного улучшения, вероятно, меньше, чем у рецептурных стимуляторов.

11. Регуляторный статус

Семакс одобрен в России как фармацевтический продукт под торговым наименованием Семакс. Одобренные формы включают 0,1% раствор для назального применения (для когнитивных нарушений и общей нейропротекции) и 1% раствор для назального применения (при остром инсульте и тяжелых неврологических состояниях) [6]. В российской фармакологической классификации он относится к ноотропным и нейропротекторным средствам.

За пределами России семакс не одобрен FDA, EMA, Health Canada или любым другим крупным западным регулирующим органом. В большинстве юрисдикций он не классифицируется как контролируемое вещество, но доступен в основном через поставщиков исследовательских химикатов. Отсутствие западного регуляторного надзора означает, что стандарты качества производства коммерчески доступного семакса исследовательского класса не гарантируются.

12. Связанные пептиды

See also: Epithalon, Selank, Noopept

13. Ссылки

1. [1] Eremin KO, Kudrin VS, Saransaari P, Oja SS, Grivennikov IA, Myasoedov NF, Rayevsky KS (2005). Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochem Res. DOI PubMed
2. [2] Levitskaya NG, Sebentsova EA, Andreeva LA, Alfeeva LY, Kamenskii AA, Myasoedov NF (2004). The neuroprotective effects of semax in conditions of incomplete global ischemia in Mongolian gerbils. Neurosci Behav Physiol. DOI PubMed
3. [3] Gusev EI, Skvortsova VI, Chukanova EI (2005). Semax in prevention of disease progress and development of exacerbations in patients with cerebrovascular insufficiency. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. PubMed
4. [4] Kaplan AY, Kochetova AG, Nezavibathko VN, Rzhevskaya AK, Ashmarin IP (1996). Synthetic ACTH analogue semax displays nootropic-like activity in humans. Neurosci Res Commun. PubMed
5. [5] Dolotov OV, Karpenko EA, Inozemtseva LS, Seredenina TS, Levitskaya NG, Rozyczka J, Dubynina EV, Novosadova EV, Andreeva LA, Alfeeva LY, Grivennikov IA, Myasoedov NF, Engele J (2006). Semax, an analogue of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Res. DOI PubMed
6. [6] Ashmarin IP, Nezavibathko VN, Levitskaya NG, Koshelev VB, Kamenskii AA (1997). Design and investigation of an ACTH(4-10) analogue lacking D-amino acids and hydrophobic radicals. Neurosci Res Commun. PubMed
7. [7] Glazova NYu, Merchieva SA, Sebentsova EA, Manchenko DM, Andreeva LA, Dergunova LV, Levitskaya NG, Limborska SA, Myasoedov NF (2021). Semax, synthetic ACTH(4-10) analogue, attenuates behavioural and neurochemical alterations following early-life fluvoxamine exposure in white rats. Neuropeptides. DOI PubMed
8. [8] Dmitrieva VG, Povarova OV, Skvortsova VI, Limborska SA, Myasoedov NF, Dergunova LV (2010). Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia. Cell Mol Neurobiol. DOI PubMed
9. [9] Dergunova LV, Filippenkov IB, Stavchansky VV, Denisova AE, Yuzhakov VV, Mozerov SA, Gudasheva TA, Myasoedov NF, Limborska SA (2018). Genome-wide transcriptome analysis using RNA-Seq reveals a large number of differentially expressed genes in the Semax-treated rat brain. Neurochem Res. DOI PubMed
10. [10] Sudarkina OYu, Bhargava P, Bhatt DL (2017). Pharmacokinetics and metabolic fate of intranasally administered Semax. Bull Exp Biol Med. PubMed
11. [11] Medvedeva EV, Dmitrieva VG, Povarova OV, Limborska SA, Skvortsova VI, Myasoedov NF, Dergunova LV (2013). The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia. Dokl Biol Sci. DOI PubMed