Tesamorelin

Обзор

Тезаморелин (торговое наименование Egrifta; код разработки TH9507) представляет собой синтетический аналог человеческого гормона, высвобождающего гормон роста (ГРГ, также известный как фактор, высвобождающий гормон роста, или ГРФ), состоящий из 44 аминокислот. Он включает полную последовательность эндогенного ГРГ(1-44) с транс-3-гексеновой кислотой (гексеноильной) группой, ковалентно конъюгированной с N-концевым остатком тирозина [1][4][16]. Эта структурная модификация защищает пептид от быстрой ферментативной расщепления дипептидилпептидазой IV (ДПП-IV), которая в противном случае разрушает нативный ГРГ примерно за 7 минут в крови человека [4][16]. Молекулярная формула тезаморелина в виде свободного основания — C₂₂₁H₃₆₆N₇₂O₆₇S, с молекулярной массой приблизительно 5135,9 Да [4].

Тезаморелин был разработан компанией Theratechnologies Inc. (Монреаль, Канада) и получил одобрение FDA 10 ноября 2010 года (NDA 22-505) как первое и единственное средство, показанное для уменьшения избыточного абдоминального жира у ВИЧ-инфицированных пациентов с липодистрофией [4][5]. Он вводится в виде подкожной инъекции 2 мг один раз в день в область живота. С момента его одобрения исследовательский интерес расширился на такие области, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), печеночный стеатоз, состав скелетных мышц и когнитивные функции.

Молекулярная масса

~5 135,9 Да (свободное основание)

Молекулярная формула

C₂₂₁H₃₆₆N₇₂O₆₇S (свободное основание)

Структура

ГРГ(1-44) из 44 аминокислот с транс-3-гексеновой кислотой, конъюгированной с N-концевым Tyr

Период полувыведения

~26 мин (здоровые), ~38 мин (ВИЧ-пациенты) в состоянии равновесия

Биодоступность

Менее 4% (подкожно)

Одобрение FDA

10 ноября 2010 г. (NDA 22-505); липодистрофия, связанная с ВИЧ

Одобренная доза

2 мг подкожно один раз в день

Производитель

Theratechnologies Inc.

CAS Number

218949-48-5

Регуляторная история

• 10 ноября 2010 г.: FDA одобрило Egrifta (тезаморелин для инъекций) как новый молекулярный объект для уменьшения избыточного абдоминального жира у ВИЧ-инфицированных пациентов с липодистрофией (NDA 22-505, заявка 505(b)(1)) [4].
• 2019 г.: FDA одобрило Egrifta SV, переформулированную однофлаконовую форму выпуска, как более удобную альтернативу оригинальной двухфлаконовой форме.
• 2024 г.: FDA одобрило Egrifta WR (тезаморелин F8), стабильную при комнатной температуре форму выпуска, устраняющую необходимость в холодильном хранении [18].

Механизм действия

Тезаморелин действует как селективный агонист рецептора гормона, высвобождающего гормон роста (ГРГ-R), рецептора, сопряженного с G-белком, который экспрессируется преимущественно на соматотрофных клетках передней доли гипофиза [1][4][16].

Сигнализация рецептора ГРГ

При связывании с ГРГ-R тезаморелин активирует стимулирующую альфа-субъединицу Gs, что приводит к активации аденилатциклазы и увеличению внутриклеточной продукции циклического АМФ (цАМФ). Это запускает активацию протеинкиназы А (ПКА) и последующее фосфорилирование транскрипционного фактора CREB, который способствует как транскрипции гена гормона роста, так и высвобождению накопленного ГР из секреторных гранул [4][20]. В пробирке тезаморелин связывается с рецепторами ГРГ человека и стимулирует их с эффективностью, аналогичной эндогенному ГРГ [4].

Пульсирующее высвобождение ГР

Критическим фармакологическим преимуществом тезаморелина является то, что он стимулирует высвобождение ГР через физиологический нейроэндокринный путь, сохраняя естественный паттерн пульсирующей секреции. Гипоталамо-гипофизарная петля обратной связи, включая ингибирование, опосредованное соматостатином, остается интактной. Это контрастирует с прямым введением рекомбинантного ГР, которое приводит к устойчивым супрафизиологическим уровням ГР и обходит регуляторные механизмы обратной связи [5][20][21].

Устойчивость к ДПП-IV

Транс-3-гексеноильная модификация N-концевого тирозина выполняет специфическую защитную функцию. Нативный ГРГ(1-44) быстро расщепляется между положениями 2 и 3 ДПП-IV, образуя неактивный метаболит с периодом полувыведения в циркуляции примерно 7 минут. Гексеноильное покрытие стерически затрудняет доступ ДПП-IV, продлевая эффективный период полувыведения и позволяя вводить подкожную инъекцию один раз в день [4][16].

Последующие эффекты: ось ГР и ИФР-1

Стимулируемое тезаморелином высвобождение ГР действует на множество тканей-мишеней. В печени ГР активирует рецептор ГР и сигнальный путь JAK2-STAT5, стимулируя продукцию инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). ИФР-1 опосредует многие последующие метаболические эффекты, включая липолиз, поглощение глюкозы и клеточный рост [1][4]. В ключевом исследовании уровни ИФР-1 увеличились на 81% в группе тезаморелина по сравнению с 5% снижением в группе плацебо (P менее 0,001) [1].

Фармакокинетика

После подкожного введения дозы 2 мг пиковые концентрации тезаморелина в плазме достигаются примерно в течение 9 минут (медиана Tmax ~0,15 часа). Абсолютная биодоступность составляет менее 4%. Период полувыведения после однократной дозы составляет примерно 8-11 минут у здоровых добровольцев, но при достижении равновесного состояния (после 14 дней ежедневного введения) средний период полувыведения увеличивается примерно до 26 минут у здоровых добровольцев и до 38 минут у ВИЧ-инфицированных пациентов, что, вероятно, отражает измененную кинетику распределения и клиренса в целевой популяции [4].

Исследуемые применения

Липодистрофия, связанная с ВИЧ (одобренное показание FDA)

Основное одобренное клиническое применение тезаморелина — это уменьшение избыточного висцерального абдоминального жира (ВАЖ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с липодистрофией, распространенным метаболическим осложнением антиретровирусной терапии (АРТ). Липодистрофия проявляется селективным накоплением висцерального жира с периферическим истощением жира или без него и связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемией, резистентностью к инсулину и снижением качества жизни [1][2][3][4][5].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

Новые исследования продемонстрировали значительное влияние тезаморелина на содержание жира в печени у ВИЧ-инфицированных пациентов. Это представляет собой важную область текущих исследований, учитывая высокую распространенность НАЖБП в популяции ВИЧ [8][11][13][14].

Состав мышц

Помимо уменьшения висцерального жира, тезаморелин улучшает качество скелетных мышц за счет уменьшения инфильтрации внутримышечного жира и увеличения площади обезжиренной мышечной массы, что опосредуется через ось ГР-ИФР-1 [12][15].

Когнитивная функция

Связь между сигнализацией ГРГ, уровнями ИФР-1 и нейрокогнитивной функцией побудила к исследованию влияния тезаморелина на когнитивные функции как у пожилых людей с легкими когнитивными нарушениями, так и у ВИЧ-инфицированных пациентов с нейрокогнитивными дефицитами [7][19].

Сводка клинических данных

Ключевые исследования при липодистрофии, связанной с ВИЧ

Falutz et al. 2007 — исследование III фазы в NEJM [1]: Это знаковое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 412 ВИЧ-инфицированных пациентов (86% мужчин) с избыточным абдоминальным жиром. Участники получали тезаморелин 2 мг или плацебо путем ежедневных подкожных инъекций в течение 26 недель. Висцеральная жировая ткань (ВАЖ), измеренная с помощью КТ, уменьшилась на 15,2% в группе тезаморелина по сравнению с увеличением на 5,0% в группе плацебо (P менее 0,001). Триглицериды снизились на 50 мг/дл в группе тезаморелина по сравнению с увеличением на 9 мг/дл при приеме плацебо, а соотношение общего холестерина к ЛПВП улучшилось (снижение на 0,31 против увеличения на 0,21; P менее 0,001 для обоих). ИФР-1 увеличился на 81,0% при приеме тезаморелина по сравнению с 5,0% снижением при приеме плацебо (P менее 0,001). Подкожная жировая ткань не претерпела значительных изменений, демонстрируя селективное воздействие тезаморелина на висцеральный жир.

Falutz et al. 2010 — подтверждающее исследование III фазы с расширенным наблюдением за безопасностью [2]: В этом втором ключевом исследовании 404 ВИЧ-инфицированных пациента с избыточным абдоминальным жиром были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения тезаморелина 2 мг или плацебо ежедневно в течение 6-месячного периода оценки эффективности, за которым последовал 6-месячный период расширения. К 26-й неделе ВАЖ уменьшился на 10,9% (-21 см²) при приеме тезаморелина по сравнению с 0,6% (-1 см²) при приеме плацебо. В период расширения пациенты, продолжавшие прием тезаморелина, достигли снижения ВАЖ примерно на 18% к 52-й неделе. Однако у пациентов, переведенных с тезаморелина на плацебо на 26-й неделе, наблюдалось повторное накопление ВАЖ до уровней, близких к исходным, что указывает на необходимость хронической терапии для поддержания снижения висцерального жира. Тезаморелин также улучшил оценку пациентами своего образа тела. Безопасность была сопоставима между группами, без значительных нарушений метаболизма глюкозы.

Falutz et al. 2010 — объединенный анализ обоих исследований III фазы [3]: Этот всесторонний объединенный анализ объединил данные обоих ключевых исследований, включавших 806 ВИЧ-пациентов, получавших АРТ, рандомизированных 2:1 для получения тезаморелина (n=543) или плацебо (n=263). К 26-й неделе тезаморелин снизил ВАЖ на 15,4% (-24 +/- 41 против +2 +/- 35 см²; P менее 0,001). Триглицериды значительно снизились (-37 +/- 139 против +6 +/- 112 мг/дл; P менее 0,001). Улучшились показатели образа тела, дистресса из-за внешнего вида живота, а также оценки профиля живота пациентами и врачами. К 52-й неделе снижение ВАЖ, окружности талии, триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП сохранялось у пациентов, продолжавших прием тезаморелина. Снижение ВАЖ на 8% или более наблюдалось у 69% пациентов, получавших тезаморелин, по сравнению с 33% пациентов, получавших плацебо.

Исследования метаболизма и ответа на лечение

Glesby et al. 2012 [6]: Анализ пациентов, получавших тезаморелин, показал, что у тех, кто достиг клинически значимого снижения висцерального жира («ответчики»), наблюдались значительно большие улучшения уровня триглицеридов по сравнению с неответчиками, что указывает на тесную связь метаболических преимуществ тезаморелина с величиной снижения ВАЖ.

Falutz et al. 2015 — предикторы лечения [9]: Этот пост-хок анализ двух исследований III фазы изучал предикторы ответа на лечение. Уровни ИФР-1 увеличились значительно больше у ответчиков, чем у неответчиков, к 26-й неделе. Анализ предоставил руководство по выявлению пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от терапии тезаморелином.

НАЖБП и эффекты на печень

Stanley et al. 2014 — исследование JAMA [8]: Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в Массачусетской больнице общего профиля с участием 50 ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин, получавших АРТ, с накоплением абдоминального жира. После 6 месяцев ежедневного приема тезаморелина 2 мг ВАЖ был значительно снижен, а дополнительным наблюдением стало умеренное, но значимое снижение доли жира в печени, измеренное с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Это было первое исследование, продемонстрировавшее гепатопротекторные эффекты тезаморелина.

Fourman et al. 2017 — печеночные ферменты [11]: Используя данные двух исследований III фазы (806 пациентов), этот анализ показал, что клинически значимое снижение ВАЖ при приеме тезаморелина было связано с улучшением печеночных ферментов. Среди пациентов с повышенными исходными трансаминазами у ответчиков по ВАЖ наблюдалось большее снижение АЛТ (-8,9 +/- 22,6 против +1,4 +/- 34,7 Ед/л; P = 0,004) и АСТ (-3,8 +/- 12,9 против +0,4 +/- 22,4 Ед/л; P = 0,04) по сравнению с неответчиками в течение 26 недель.

Stanley et al. 2019 — исследование Lancet HIV NAFLD [13]: Это более крупное рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование с участием 54 ВИЧ-инфицированных пациентов с НАЖБП (доля жира в печени 5% или более по данным МР-спектроскопии). Через 12 месяцев тезаморелин (n=26) снизил долю жира в печени с абсолютным размером эффекта -4,1%, что соответствует относительному снижению на 37% по сравнению с плацебо (n=28). Кроме того, тезаморелин предотвращал прогрессирование фиброза: у 35% участников, получавших плацебо, наблюдалось прогрессирование фиброза по данным биопсии печени через 12 месяцев, по сравнению только с 4% участников, получавших тезаморелин (P = 0,009). Это исследование установило тезаморелин как потенциальное терапевтическое средство, изменяющее течение заболевания при НАЖБП, связанной с ВИЧ.

Fourman et al. 2020 — печеночная транскриптомика [14]: Используя парные образцы биопсии печени из исследования Stanley 2019, это исследование провело анализ экспрессии генов в печени. Тезаморелин увеличивал экспрессию наборов генов, участвующих в окислительном фосфорилировании, и снижал экспрессию наборов генов, способствующих воспалению, восстановлению тканей и делению клеток. Тезаморелин также взаимно модулировал отобранные наборы генов, связанные с благоприятным и неблагоприятным прогнозом гепатоцеллюлярной карциномы, предполагая защитные транскриптомные изменения, выходящие за рамки простого уменьшения жира.

Состав мышц и качество жира

Fourman et al. 2019 — жир в мышцах и площадь мышц [12]: Анализ 193 ответчиков на тезаморелин и 148 участников, получавших плацебо, показал, что тезаморелин значительно увеличивал плотность четырех групп мышц туловища (на 1,56–4,86 единиц Хаунсфилда, что указывает на снижение внутримышечного жира) и увеличивал общую площадь прямых и поясничных мышц. Эти результаты показывают, что тезаморелин улучшает как качество, так и количество мышц.

Fourman et al. 2021 — качество жира [15]: Это исследование показало, что тезаморелин улучшал качество жира, измеряемое по характеристикам ослабления КТ, независимо от изменений общего количества жира, предполагая благоприятное воздействие на метаболизм жировой ткани, выходящее за рамки простого уменьшения объема.

Когнитивная функция

Baker et al. 2012 — когнитивная функция при легких когнитивных нарушениях и у здоровых пожилых людей [7]: Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием 152 взрослых (66 с легкими когнитивными нарушениями, 86 здоровых пожилых людей; возраст 55-87 лет). Участники самостоятельно вводили себе тезаморелин 1 мг или плацебо ежедневно перед сном в течение 20 недель. Лечение ГРГ оказало положительное влияние на исполнительные функции (P = 0,005) и тенденцию к улучшению вербальной памяти (P = 0,08). Уровни ИФР-1 увеличились на 117% (P менее 0,001) при лечении, оставаясь в физиологическом диапазоне. Жир в организме уменьшился на 7,4% (P менее 0,001). Когнитивные преимущества были сопоставимы как в группе с легкими когнитивными нарушениями, так и в группе здоровых пожилых людей.

Vecchio et al. 2025 — когнитивная функция при ВИЧ [19]: Это 6-месячное рандомизированное открытое исследование фазы 2 сравнивало тезаморелин со стандартным лечением при нейрокогнитивных нарушениях у 73 ВИЧ-позитивных участников с вирусной супрессией и абдоминальным ожирением. Группа тезаморелина показала тенденцию к улучшению глобальной нейрокогнитивной производительности (среднее изменение 0,146; 95% ДИ от -0,002 до 0,294; P = 0,060), в то время как разница между группами не достигла статистической значимости (P = 0,673). Исследование отметило, что тезаморелин значительно уменьшил окружность талии, но краткосрочное лечение не привело к явному улучшению нейрокогнитивных нарушений по сравнению со стандартным лечением.

Безопасность при сахарном диабете 2 типа

Doyle et al. 2017 [10]: Это 12-недельное рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование оценивало безопасность тезаморелина у 53 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, распределенных в группы плацебо, тезаморелина 1 мг или тезаморелина 2 мг. К 12-й неделе уровень глюкозы натощак, HbA1c и общий контроль диабета не имели статистически значимых различий между группами. Наблюдались временные повышения уровня глюкозы натощак в группе 2 мг на 4-й и 8-й неделях, но они разрешились к 12-й неделе. Общий холестерин и холестерин ЛПНП значительно снизились в группе 2 мг. Исследование пришло к выводу, что краткосрочный тезаморелин был безопасен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа без значительного изменения гликемического контроля.

Популяция ингибиторов интегразы

Fourman et al. 2024 [18]: Это исследование специально оценивало тезаморелин у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих схемы на основе ингибиторов интегразы (INSTI), которые в настоящее время являются наиболее распространенными основами АРТ и связаны с большим набором веса. Тезаморелин оставался эффективным в снижении висцерального жира и жира в печени в этой популяции, подтверждая его полезность с современными антиретровирусными схемами.

Дозировка в опубликованных исследованиях

| Протокол | Доза | Частота | Путь введения | Источник | |---|---|---|---|---| | Одобрено FDA (липодистрофия при ВИЧ) | 2 мг | Один раз в день | Подкожно (живот) | Инструкция Egrifta [4] | | Исследования НАЖБП/жира в печени | 2 мг | Один раз в день | Подкожно | Stanley et al. 2014, 2019 [8][13] | | Исследования когнитивной функции | 1 мг | Один раз в день перед сном | Подкожно | Baker et al. 2012 [7] | | Безопасность при сахарном диабете 2 типа | 1 мг или 2 мг | Один раз в день | Подкожно | Doyle et al. 2017 [10] |

Примечания по введению: Одобренная доза составляет 2 мг, вводимых один раз в день подкожно в область живота. Места инъекций следует чередовать в разных областях живота. Тезаморелин следует разводить прилагаемым растворителем (стерильной водой) непосредственно перед использованием. Новая форма выпуска Egrifta WR может храниться при комнатной температуре. Пациентам следует рекомендовать не вводить препарат в рубцовую ткань, синяки или область пупка [4].

Безопасность и побочные эффекты

Данные по безопасности из клинических испытаний

В двух ключевых исследованиях III фазы тезаморелин в целом хорошо переносился, а профиль безопасности был сопоставим с плацебо для большинства категорий нежелательных явлений [1][2][3][4].

Частые побочные эффекты (частота более 5%):

• Эритема в месте инъекции (8,5% против 2,7% плацебо)
• Зуд в месте инъекции (5,8% против 1,5% плацебо)
• Артралгия (7,1% против 5,3% плацебо)
• Боль в конечности (6,1% против 4,6% плацебо)
• Периферические отеки (6,1% против 2,7% плацебо)
• Миалгия (5,5% против 1,9% плацебо)

Нечастые, но заметные побочные эффекты:

• Реакции в месте инъекции (отек, раздражение, кровоизлияние, крапивница, боль)
• Синдром запястного канала
• Парестезия
• Реакции гиперчувствительности

Влияние на глюкозу

Терапия тезаморелином может влиять на гомеостаз глюкозы. В объединенном анализе у 5% пациентов, получавших тезаморелин, развился повышенный уровень HbA1c (6,5% или выше) по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо, что дало отношение шансов 3,3 (95% ДИ 1,4–9,6) [3][4]. Следует оценить состояние глюкозы перед началом приема тезаморелина, и пациентов следует периодически контролировать. Однако в специализированном исследовании сахарного диабета 2 типа тезаморелин не показал значительного изменения общего гликемического контроля в течение 12 недель [10].

Повышение ИФР-1

Поскольку тезаморелин повышает уровни ИФР-1 (обычно на 50–100% от исходного уровня), рекомендуется периодический мониторинг ИФР-1. Если развиваются устойчиво повышенные уровни ИФР-1 выше возрастной верхней границы нормы, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения приема [4].

Обратимость эффектов

Заметной характеристикой терапии тезаморелином является то, что ее эффекты на висцеральный жир не сохраняются после прекращения приема. В периоды расширенного наблюдения в ключевых исследованиях пациенты, переведенные с тезаморелина на плацебо, испытывали повторное накопление ВАЖ до уровней, близких к исходным, в течение 26 недель, что указывает на необходимость хронической непрерывной терапии для поддержания клинических преимуществ [2][3].

Противопоказания

Тезаморелин противопоказан пациентам с нарушением гипоталамо-гипофизарной оси из-за гипофизэктомии, гипопитуитаризма или опухоли/операции на гипофизе; пациентам с активным злокачественным новообразованием; во время беременности; и пациентам с известной гиперчувствительностью к тезаморелину или маннитолу [4].

Образование антител

Антитезаморелиновые IgG-антитела были обнаружены примерно у 49% пациентов, получавших тезаморелин, после 26 недель лечения [4]. В большинстве случаев образование антител, по-видимому, не влияло на эффективность или профиль безопасности. Однако наблюдалась перекрестная реактивность с эндогенным ГРГ, и долгосрочное клиническое значение неясно [4].

Фармакокинетика

Тезаморелин имеет уникальный фармакокинетический профиль, обусловленный его транс-3-гексеноильной модификацией и его клиническим применением как у здоровых, так и у ВИЧ-инфицированных популяций.

Абсорбция: После подкожного введения одобренной дозы 2 мг в область живота тезаморелин быстро всасывается, медиана Tmax составляет примерно 9 минут (0,15 часа) [4]. Эта быстрая абсорбция примечательна для пептида массой 5,1 кДа и способствует быстрому секреторному ответу ГР.

Биодоступность: Абсолютная биодоступность после подкожного введения составляет менее 4% [4]. Хотя в абсолютном выражении она низкая, она сопоставима с другими пептидными терапевтическими средствами и достаточна для клинической эффективности, поскольку рецептор ГРГ на соматотрофах гипофиза очень чувствителен к стимуляции агонистом.

Период полувыведения — зависит от популяции:

• Однократная доза у здоровых добровольцев: Период полувыведения примерно 8–11 минут, аналогично нативному ГРГ [4].
• Равновесное состояние у здоровых добровольцев (14 дней ежедневного введения): Средний период полувыведения увеличивается примерно до 26 минут [4].
• Равновесное состояние у ВИЧ-инфицированных пациентов (14 дней ежедневного введения): Средний период полувыведения дополнительно увеличивается примерно до 38 минут [4].

Удлинение периода полувыведения от однократной дозы до равновесного состояния и дальнейшее удлинение у ВИЧ-инфицированных пациентов, вероятно, отражают измененную кинетику распределения, возможное накопление в тканевых компартментах и различия в клиренсе в целевой популяции. Специфическое для ВИЧ удлинение может быть связано с измененным составом тела (увеличение висцерального жира, служащего резервуаром распределения), изменениями метаболизма печени, связанными с антиретровирусной терапией, или другими факторами, уникальными для ВИЧ-популяции [4].

Устойчивость к ДПП-IV: Транс-3-гексеноильная модификация N-концевого тирозина стерически затрудняет доступ к каталитическому центру ДПП-IV, основного фермента, ответственного за инактивацию ГРГ. Нативный ГРГ(1-44) расщепляется между положениями 2 и 3 ДПП-IV примерно за 7 минут, образуя неактивный метаболит ГРГ(3-44). Гексеноильная «шапочка» продлевает эффективное время воздействия интактного, активного тезаморелина [4][16]. Эта модификация менее выражена, чем множественные аминокислотные замены, используемые в CJC-1295 (положения 2, 8, 15, 27), что приводит к более короткому, но более физиологическому продлению периода полувыведения.

Распределение: Тезаморелин распределяется из места инъекции в системный кровоток и достигает передней доли гипофиза через гипоталамо-гипофизарную портальную циркуляцию. Будучи относительно крупным пептидом (5,1 кДа), он нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя и может достигать передней доли гипофиза (которая находится вне гематоэнцефалического барьера) [4].

Метаболизм и выведение: Предполагается, что тезаморелин расщепляется сывороточными и тканевыми пептидазами, включая ДПП-IV (в сниженной степени), аминопептидазами и эндопептидазами. Образующиеся фрагменты выводятся почками и печенью. Подробное профилирование метаболитов у людей не было всесторонне опубликовано [4].

Влияние пищи: В клинических исследованиях тезаморелин вводился независимо от приема пищи, и одобренная инструкция не указывает на необходимость голодания. Стандартная инструкция — вводить в область живота один раз в день [4].

Взаимосвязь доза-эффект

Дозозависимый эффект тезаморелина был охарактеризован в рамках программы клинической разработки, при этом ежедневная доза 2 мг была установлена как оптимальная для снижения висцерального жира.

Определение дозы Фаза 2 (Falutz et al. 2007): В ключевом исследовании NEJM использовалась единственная доза 2 мг подкожно ежедневно, основанная на предыдущих исследованиях фармакокинетики и фармакодинамики Фазы 1 с различными дозами [1]. При этой дозе:

• ВАЖ снизился на 15,2% против увеличения на 5,0% при приеме плацебо (P менее 0,001)
• ИФР-1 увеличился на 81% против снижения на 5% при приеме плацебо (P менее 0,001)
• Триглицериды снизились на 50 мг/дл против увеличения на 9 мг/дл при приеме плацебо

Объединенный анализ Фазы 3 (n=806): Терапевтический эффект снижения ВАЖ на 15,4% при ежедневном приеме 2 мг был последовательным в обоих ключевых исследованиях [3]:

• Снижение ВАЖ на 8% или более было достигнуто у 69% пациентов, получавших тезаморелин, по сравнению с 33% пациентов, получавших плацебо.
• К 52-й неделе (период расширения) снижение ВАЖ сохранялось примерно на 18% у пациентов, продолжавших лечение.

Доза для когнитивной функции (Baker et al. 2012): Для исследования когнитивной функции была выбрана более низкая доза 1 мг ежедневно перед сном [7]:

• ИФР-1 увеличился на 117% (P менее 0,001), оставаясь в физиологическом диапазоне.
• Исполнительные функции значительно улучшились (P = 0,005).
• Жир в организме уменьшился на 7,4% (P менее 0,001).
• Доза 1 мг была достаточной для когнитивных и метаболических эффектов, предполагая более низкий порог для этих конечных точек по сравнению с максимальным снижением ВАЖ.

Сравнение доз при сахарном диабете 2 типа (Doyle et al. 2017): Это исследование сравнивало 1 мг против 2 мг против плацебо у 53 пациентов с диабетом [10]:

• Временные повышения уровня глюкозы натощак были более выражены в группе 2 мг на 4-й и 8-й неделях, но разрешились к 12-й неделе.
• Общий холестерин и холестерин ЛПНП значительно снизились только в группе 2 мг.
• Дозозависимый эффект для метаболических эффектов следовал потолочной модели, при этом доза 2 мг показывала большие эффекты на липиды, но также и большую временную гликемическую пертурбацию.

Дозозависимый эффект при НАЖБП: Во всех исследованиях НАЖБП использовалась доза 2 мг [8][13]:

• Stanley et al. 2014: Значительное снижение доли жира в печени.
• Stanley et al. 2019: Относительное снижение доли жира в печени на 37% по сравнению с плацебо через 12 месяцев; прогрессирование фиброза только у 4% пациентов, получавших тезаморелин, против 35% пациентов, получавших плацебо (P = 0,009).

Величина снижения жира в печени, по-видимому, коррелирует со степенью снижения висцерального жира, предполагая, что дозозависимый эффект на печень частично опосредуется через путь висцерального жира [11].

Дозозависимый эффект ИФР-1 и феномен ответчика: Falutz et al. (2015) определили, что величина увеличения ИФР-1 к 26-й неделе значительно предсказывала снижение ВАЖ [9]. Этот фармакодинамический дозозависимый эффект указывает на то, что индивидуальные различия в резерве секреции ГР гипофиза, а не сама доза тезаморелина, являются основным фактором, определяющим клинический ответ. Пациенты с большим резервом гипофиза достигают более высоких ответов ИФР-1 и большего снижения ВАЖ при той же дозе 2 мг.

Обратимость: Критическим аспектом дозозависимого эффекта тезаморелина является полная обратимость эффектов после прекращения приема. В периоде расширения Falutz et al. (2010) пациенты, переведенные с тезаморелина на плацебо на 26-й неделе, испытывали повторное накопление ВАЖ до уровней, близких к исходным, в течение 26 недель [2][3]. Это указывает на то, что непрерывная терапия необходима для поддержания снижения висцерального жира, и ожидается, что перерывы в лечении или прерывистая терапия приведут к повторному накоплению жира.

Сравнительная эффективность

Тезаморелин против Серморелина

Серморелин (ГРФ 1-29) — это укороченный аналог ГРГ из 29 аминокислот, представляющий собой минимальный активный фрагмент, сохраняющий полную активность связывания с рецептором ГРГ. Ключевые отличия от тезаморелина включают: серморелин имеет гораздо более короткий период полувыведения (~11-12 минут) и не имеет защиты от ДПП-IV; серморелин не имеет данных III фазы для снижения висцерального жира; серморелин был одобрен FDA для лечения дефицита ГР у детей (отозван в 2008-2009 гг. по коммерческим причинам), в то время как тезаморелин одобрен для лечения липодистрофии при ВИЧ. Полная 44-аминокислотная последовательность тезаморелина с гексеноильной модификацией обеспечивает большую метаболическую стабильность и более продолжительную стимуляцию ГР [20][21].

Пробел в клинических данных: Тезаморелин имеет два крупных РКИ III фазы (n=806 объединенные данные), демонстрирующих снижение ВАЖ на 15-18% [1][2][3]. Серморелин не имеет данных III фазы для каких-либо метаболических конечных точек. Наиболее релевантные данные по серморелину для старения (Corpas et al. 1992, n=10; Khorram et al. 1997, n=19) представляют собой небольшие исследования, показывающие умеренные эффекты на состав тела [20][21].

Преимущество в фармакокинетике: Период полувыведения тезаморелина в равновесном состоянии (26–38 мин) примерно в 2–3 раза больше, чем у серморелина (11–12 мин), что обеспечивает более продолжительную стимуляцию гипофиза от одной ежедневной инъекции. Это может объяснить более выраженные метаболические эффекты тезаморелина.

Тезаморелин против CJC-1295

CJC-1295 — это модифицированный аналог ГРФ(1-29) с четырьмя аминокислотными заменами в положениях 2, 8, 15 и 27, которые обеспечивают устойчивость к ДПП-IV. Версия DAC (Drug Affinity Complex) дополнительно включает линкер малеимидопропионовой кислоты, который связывается с сывороточным альбумином, продлевая его период полувыведения до 6–8 дней. В то время как CJC-1295 DAC предлагает удобство еженедельных или двухнедельных инъекций по сравнению с ежедневными инъекциями тезаморелина, CJC-1295 вызывает более продолжительное (менее пульсирующее) повышение ГР. CJC-1295 никогда не получал одобрения FDA, и его клиническая разработка с DAC была прекращена после смерти участника во время испытаний. Тезаморелин имеет значительно более надежные данные клинических испытаний, с двумя крупными исследованиями III фазы, в которых участвовало более 800 пациентов [20][21].

Тезаморелин против стимуляторов гормона роста (GHRP-6, Ипаморелин, MK-677)

В отличие от аналогов ГРГ, стимуляторы гормона роста (СГР) действуют через рецептор грелина (GHS-R1a) посредством отдельного сигнального пути фосфолипазы C/кальция, а не через путь цАМФ/ПКА, используемый тезаморелином. Поскольку эти пути являются комплементарными, аналоги ГРГ и СГР теоретически могут давать синергетические эффекты при комбинировании. Однако тезаморелин является единственным средством в обоих классах, имеющим одобрение FDA, данные клинических испытаний III фазы и хорошо охарактеризованный долгосрочный профиль безопасности для конкретного терапевтического показания [20][21].

Тезаморелин против экзогенного гормона роста

Снижение висцерального жира: Как тезаморелин, так и экзогенный ГР снижают висцеральную жировую ткань. Однако экзогенный ГР вызывает непульсирующее, супрафизиологическое воздействие ГР, которое обходит все механизмы обратной связи. Тезаморелин сохраняет пульсирующее высвобождение ГР и обратную связь, опосредованную соматостатином [5][20].

Метаболизм глюкозы: Критическим преимуществом тезаморелина перед экзогенным ГР является его более благоприятный гликемический профиль. В то время как у 5% пациентов, получавших тезаморелин, развился повышенный HbA1c в объединенном анализе [3], экзогенный ГР в дозах, используемых для коррекции состава тела, вызывает более выраженную резистентность к инсулину и непереносимость глюкозы. Пульсирующий паттерн высвобождения ГР, индуцированный тезаморелином, может быть изначально менее диабетогенным, чем непрерывное повышение ГР.

НАЖБП: Тезаморелин имеет надежные данные Фазы 2, демонстрирующие относительное снижение доли жира в печени на 37% и предотвращение прогрессирования фиброза [13][14]. Экзогенный ГР имеет более ограниченные и менее последовательные данные по НАЖБП, а побочные эффекты, ограничивающие дозу, часто препятствуют достижению уровня ГР, необходимого для воздействия на печень.

Тезаморелин при НАЖБП — сравнение с другими методами лечения НАЖБП

Печеночные эффекты тезаморелина уникальны в ландшафте лечения НАЖБП:

• Тезаморелин: Относительное снижение жира в печени на 37%; прогрессирование фиброза у 4% против 35% плацебо через 12 месяцев; транскриптомные данные об увеличении окислительного фосфорилирования и снижении воспаления [13][14].
• Пиоглитазон (исследование PIVENS): Значительное гистологическое улучшение при НАСГ, но с увеличением веса и задержкой жидкости.
• Витамин Е (исследование PIVENS): Улучшение стеатоза и воспаления, но не фиброза.
• Семаглутид/лираглутид: Агонисты ГПП-1 показали разрешение НАСГ в исследованиях Фазы 2/3, но посредством снижения веса и инсулиносенсибилизирующих механизмов, отличных от опосредованного ГР пути тезаморелина.

Уникальный механизм тезаморелина — опосредованное ГР увеличение окисления жира в печени и благоприятное транскриптомное перепрограммирование [14] — дополняет подходы, основанные на снижении веса, и может быть особенно актуален для популяций (таких как ВИЧ-инфицированные пациенты), где стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболизмом, возникает независимо от ожирения.

Улучшенный профиль безопасности

Количественные данные о нежелательных явлениях из ключевых испытаний

Объединенный анализ Фазы 3 (n=543 тезаморелин, n=263 плацебо) [3][4]:

Реакции в месте инъекции (наиболее частый класс НЯ):

• Эритема: 8,5% тезаморелин против 2,7% плацебо
• Зуд: 5,8% против 1,5%
• Боль: сообщалось, но частота отдельно не указана
• Отек, уплотнение, кровоизлияние: сообщалось с меньшей частотой

Опорно-двигательные эффекты:

• Артралгия: 7,1% против 5,3% плацебо
• Боль в конечности: 6,1% против 4,6%
• Миалгия: 5,5% против 1,9%

Эффекты, связанные с жидкостью:

• Периферические отеки: 6,1% против 2,7%

Серьезные нежелательные явления: Частота была сопоставима между группами лечения. Смертельных исходов, связанных с тезаморелином, в программе клинической разработки не было [3][4].

Метаболизм глюкозы — детальная количественная оценка

Изменения HbA1c (объединенный анализ Фазы 3) [3][4]:

• Доля пациентов с HbA1c 6,5% или выше: 5% тезаморелин против 1% плацебо
• Отношение шансов развития повышенного HbA1c: 3,3 (95% ДИ 1,4–9,6)
• Среднее изменение уровня глюкозы натощак не было клинически значимым в общей популяции

Популяция с сахарным диабетом 2 типа (Doyle et al. 2017, n=53) [10]:

• Глюкоза натощак: Временные повышения в группе 2 мг на 4-й и 8-й неделях, разрешившиеся к 12-й неделе.
• HbA1c: Значимых различий между группами к 12-й неделе не было.
• HOMA-IR: Значимых изменений не было.
• Вывод: Краткосрочный тезаморелин был безопасен у пациентов с СД 2 типа без значительного ухудшения гликемического контроля.

Мониторинг ИФР-1

Повышение ИФР-1 [1][3][4]:

• Среднее повышение ИФР-1: 81% в ключевом исследовании (P менее 0,001)
• Диапазон: Индивидуальные повышения от 50% до 150% от исходного уровня
• Временная динамика: ИФР-1 повышается в течение 2 недель и стабилизируется к 4–8 неделям.
• Возрастной мониторинг: Рекомендуется согласно инструкции; снижение дозы или прекращение приема при устойчиво супрафизиологических уровнях.
• Обратимость: Уровни ИФР-1 возвращаются к исходным в течение нескольких недель после прекращения приема.

Образование антител

Антитезаморелиновые IgG-антитела были обнаружены примерно у 49% пациентов после 26 недель лечения [4]. Ключевые характеристики:

• В большинстве случаев антитела, по-видимому, не снижали эффективность (снижение ВАЖ сохранялось).
• Наблюдалась перекрестная реактивность с эндогенным ГРГ.
• Долгосрочное клиническое значение антител с перекрестной реактивностью к ГРГ неясно.
• Не сообщалось о реакциях гиперчувствительности, связанных с образованием антител.

Частота образования антител в 49% выше, чем сообщалось для серморелина (78% в педиатрическом исследовании, но в гораздо меньшей когорте), и отражает иммуногенный потенциал хронических инъекций пептидов. Клиническая незначимость большинства антитезаморелиновых антител согласуется с ненейтрализующим связыванием с эпитопами вне домена связывания рецептора.

Обратимость и эффекты при прекращении приема

Повторное накопление ВАЖ после прекращения приема тезаморелина хорошо документировано [2][3]:

• У пациентов, переведенных с тезаморелина на плацебо на 26-й неделе, наблюдалось возвращение к исходному уровню ВАЖ к 52-й неделе.
• Уровни ИФР-1 нормализуются в течение нескольких недель после прекращения приема.
• Синдром отмены или рикошетные эффекты не сообщались.
• Обратимость указывает на то, что тезаморелин не вызывает необратимых изменений в биологии жировой ткани; скорее, он смещает метаболический баланс, который возвращается к норме при прекращении стимуляции ГР.

Противопоказания

Тезаморелин противопоказан при [4]:

• Нарушение гипоталамо-гипофизарной оси (гипофизэктомия, гипопитуитаризм, опухоль/операция на гипофизе)
• Активное злокачественное новообразование (из-за опасений по поводу стимуляции опухолей ГР/ИФР-1)
• Беременность (Категория X)
• Гиперчувствительность к тезаморелину или маннитолу

Сравнение с родственными аналогами ГРГ

Тезаморелин против Серморелина

Серморелин (ГРФ 1-29) — это укороченный аналог ГРГ из 29 аминокислот, представляющий собой минимальный активный фрагмент, сохраняющий полную активность связывания с рецептором ГРГ. Ключевые отличия от тезаморелина включают: серморелин имеет гораздо более короткий период полувыведения (~11-12 минут) и не имеет защиты от ДПП-IV; серморелин не имеет данных III фазы для снижения висцерального жира; серморелин был одобрен FDA для лечения дефицита ГР у детей (отозван в 2008-2009 гг. по коммерческим причинам), в то время как тезаморелин одобрен для лечения липодистрофии при ВИЧ. Полная 44-аминокислотная последовательность тезаморелина с гексеноильной модификацией обеспечивает большую метаболическую стабильность и более продолжительную стимуляцию ГР [20][21].

Тезаморелин против CJC-1295

CJC-1295 — это модифицированный аналог ГРФ(1-29) с четырьмя аминокислотными заменами в положениях 2, 8, 15 и 27, которые обеспечивают устойчивость к ДПП-IV. Версия DAC (Drug Affinity Complex) дополнительно включает линкер малеимидопропионовой кислоты, который связывается с сывороточным альбумином, продлевая его период полувыведения до 6–8 дней. В то время как CJC-1295 DAC предлагает удобство еженедельных или двухнедельных инъекций по сравнению с ежедневными инъекциями тезаморелина, CJC-1295 вызывает более продолжительное (менее пульсирующее) повышение ГР. CJC-1295 никогда не получал одобрения FDA, и его клиническая разработка с DAC была прекращена после смерти участника во время испытаний. Тезаморелин имеет значительно более надежные данные клинических испытаний, с двумя крупными исследованиями III фазы, в которых участвовало более 800 пациентов [20][21].

Тезаморелин против стимуляторов гормона роста (GHRP-6, Ипаморелин, MK-677)

В отличие от аналогов ГРГ, стимуляторы гормона роста (СГР) действуют через рецептор грелина (GHS-R1a) посредством отдельного сигнального пути фосфолипазы C/кальция, а не через путь цАМФ/ПКА, используемый тезаморелином. Поскольку эти пути являются комплементарными, аналоги ГРГ и СГР теоретически могут давать синергетические эффекты при комбинировании. Однако тезаморелин является единственным средством в обоих классах, имеющим одобрение FDA, данные клинических испытаний III фазы и хорошо охарактеризованный долгосрочный профиль безопасности для конкретного терапевтического показания [20][21].

Связанные пептиды

• Серморелин — укороченный аналог ГРГ из 29 аминокислот (ГРФ 1-29), действующий через тот же рецептор ГРГ. Ранее одобрен FDA для лечения дефицита ГР у детей. Более короткий период полувыведения и меньше клинических данных по снижению висцерального жира по сравнению с тезаморелином.
• CJC-1295 — модифицированный аналог ГРФ(1-29) с заменами, устойчивыми к ДПП-IV, и опциональной технологией связывания с альбумином DAC. Более длительный период полувыведения, но никогда не был одобрен FDA и не имеет данных III фазы.
• Ипаморелин — селективный стимулятор гормона роста, действующий через рецептор грелина (GHS-R1a) с минимальным влиянием на кортизол и пролактин. Комплиментарный механизм к тезаморелину через параллельный рецепторный путь.
• GHRP-6 — пептид, высвобождающий гормон роста, действующий через рецептор грелина. Часто обсуждается в комбинированных подходах с аналогами ГРГ для синергетического высвобождения ГР.
• MK-677 — перорально активный непептидный агонист рецептора грелина (стимулятор гормона роста). Действует через другой рецепторный путь, чем тезаморелин.

Ссылки

1. Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. N Engl J Med. 2007;357(23):2359-2370. PubMed: 18057338
2. Falutz J, Potvin D, Mamputu JC, et al. Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized placebo-controlled trial with a safety extension. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;53(3):311-322. PubMed: 20101189
3. Falutz J, Allas S, Mamputu JC, et al. Effects of tesamorelin (TH9507), a growth hormone-releasing factor analog, in HIV-infected patients with excess abdominal fat: a pooled analysis of two multicenter, double-blind placebo-controlled phase 3 trials with safety extension data. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4291-4304. PubMed: 20554713
4. Dhillon S. Tesamorelin: a review of its use in the management of HIV-associated lipodystrophy. Drugs. 2011;71(8):1071-1091. PubMed: 21668043
5. Mangili A, Falutz J, Grinspoon S. Growth hormone and tesamorelin in the management of HIV-associated lipodystrophy. HIV Ther. 2011;5(4):411-426. PubMed: 22096409
6. Glesby MJ, Hanna DB, Engel SM, et al. Reduction in visceral adiposity is associated with an improved metabolic profile in HIV-infected patients receiving tesamorelin. Clin Infect Dis. 2012;54(11):1642-1651. PubMed: 22495074
7. Baker LD, Barsness SM, Borber S, et al. Effects of growth hormone-releasing hormone on cognitive function in adults with mild cognitive impairment and healthy older adults: results of a controlled trial. Arch Neurol. 2012;69(11):1420-1429. PubMed: 22869065
8. Stanley TL, Feldpausch MN, Oh J, et al. Effect of tesamorelin on visceral fat and liver fat in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(4):380-389. PubMed: 25038357
9. Falutz J, Mamputu JC, Potvin D, et al. Predictors of treatment response to tesamorelin, a growth hormone-releasing factor analog, in HIV-infected patients with excess abdominal fat. PLoS One. 2015;10(10):e0140358. PubMed: 26457580
10. Doyle ME, Fiori JL, Guo M, et al. Safety and metabolic effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor analogue, in patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled trial. PLoS One. 2017;12(6):e0179538. PubMed: 28617838
11. Fourman LT, Stanley TL, Zheng I, et al. Visceral fat reduction with tesamorelin is associated with improved liver enzymes in HIV. AIDS. 2017;31(16):2253-2260. PubMed: 28832410
12. Fourman LT, Pan CS, Engstrom NP, et al. The growth hormone releasing hormone analogue, tesamorelin, decreases muscle fat and increases muscle area in adults with HIV. J Frailty Aging. 2019;8(3):154-157. PubMed: 31237318
13. Stanley TL, Fourman LT, Feldpausch MN, et al. Effects of tesamorelin on non-alcoholic fatty liver disease in HIV: a randomised, double-blind, multicentre trial. Lancet HIV. 2019;6(12):e821-e830. PubMed: 31611038
14. Fourman LT, Billingsley JM, Engstrom NP, et al. Effects of tesamorelin on hepatic transcriptomic signatures in HIV-associated NAFLD. JCI Insight. 2020;5(16):e140134. PubMed: 32701508
15. Fourman LT, Czerwonka N, Engstrom NP, et al. Tesamorelin improves fat quality independent of changes in fat quantity. AIDS. 2021;35(8):1261-1265. PubMed: 33900198
16. Gautier A, Poher AL, Vidal H, Cai D. Drug evaluation: tesamorelin, a synthetic human growth hormone releasing factor. Curr Opin Investig Drugs. 2006;7(11):1028-1034. PubMed: 17086939
17. Spooner LM, Olin JL. Tesamorelin: a growth hormone-releasing factor analogue for HIV-associated lipodystrophy. Ann Pharmacother. 2012;46(2):240-247. PubMed: 22298602
18. Fourman LT, Billingsley JM, Engstrom NP, et al. Efficacy and safety of tesamorelin in people with HIV on integrase inhibitors. AIDS. 2024;38(11):1667-1674. PubMed: 38905488
19. Vecchio A, Fourman LT, Engstrom NP, et al. Effects of tesamorelin on neurocognitive impairment in persons with HIV and abdominal obesity. J Infect Dis. 2025;231(5):1230-1238. PubMed: 39813152
20. Ishida J, Saitoh M, Ebner N, et al. Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. JCSM Rapid Commun. 2020;3(1):25-37. doi: 10.1002/rco2.9
21. Sinha DK, Balasubramanian A, Tatem AJ, et al. Beyond the androgen receptor: the role of growth hormone secretagogues in the modern management of body composition in hypogonadal males. Transl Androl Urol. 2020;9(Suppl 2):S149-S159. PubMed: 32257855