Thymosin Alpha-1

1. Обзор

Тимазин альфа-1 (Ta1), также известный под фармацевтическим названием тимальфазин и продаваемый как Задаксин, представляет собой иммуномодулирующий пептид из 28 аминокислот, первоначально выделенный из тимуса [1]. Впервые он был охарактеризован в 1972 году Алланом Л. Гольдштейном и его коллегами из Медицинского отделения Техасского университета (Галвестон) в рамках более широких усилий по идентификации биологически активных компонентов «тимозиновой фракции 5» — частично очищенного экстракта тимуса теленка, который мог восстановить иммунную функцию у тимусэктомированных животных моделей [1][15]. Пептид был секвенирован и синтезирован к 1977 году, что сделало его одним из первых тимических пептидов, доступных для клинических исследований [1].

Ta1 — это природный пептид, продуцируемый в тимусе путем расщепления белка-предшественника протимазина альфа (ProTa), ядерного белка из 113 аминокислот. Зрелый пептид Ta1 состоит из 28 аминокислотных остатков с ацетилированным N-концом (N-альфа-ацетилсерин) и молекулярной массой около 3108 Да. Его первичная последовательность: Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn [1][12][24].

Пептид был одобрен для клинического применения в качестве иммуномодулятора более чем в 35 странах, включая Китай, Италию, Индию, Южную Корею, Филиппины и ряд стран Южной Америки, Ближнего Востока и Юго-Восточной Азии [15][16]. Он в основном одобрен для лечения хронического гепатита B и в качестве иммуностимулирующей добавки. Примечательно, что тимазин альфа-1 не получил одобрения от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США или Европейского агентства по лекарственным средствам. В 2023 году FDA ввело дополнительные ограничения на его статус в качестве составного препарата в Соединенных Штатах [28].

Программа клинических разработок была обширной и охватывала гепатит B, гепатит C, ВИЧ/СПИД, иммунотерапию рака, сепсис, усиление действия вакцин и, совсем недавно, COVID-19. Комплексный обзор 2024 года задокументировал данные более чем 30 клинических испытаний с участием более 11 000 человек [28].

Молекулярная масса

3108 Да (28 аминокислот)

Последовательность

Ac-SDAAVDTSSEITTKDLKEKKEVVEEAEN

Период полувыведения

~2 часа (подкожно)

Стандартная доза

1,6 мг п/к дважды в неделю

Изученные пути введения

Подкожная инъекция

Статус FDA

Не одобрено. Одобрено в 35+ странах (под названием Zadaxin).

2. Механизм действия

Тимазин альфа-1 функционирует как модификатор биологического ответа, действующий как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет. В отличие от обычных цитокинов, он не стимулирует иммунные клетки напрямую антиген-специфическим образом, а скорее модулирует и оптимизирует иммунные реакции через несколько взаимосвязанных путей [12][13][24].

Сигнализация через Toll-подобные рецепторы

Центральный механизм действия Ta1 включает прямое взаимодействие с Toll-подобными рецепторами (TLR) на иммунных клетках. Исследования показали, что Ta1 связывается с TLR2, TLR3, TLR4, TLR7 и TLR9 как на миелоидных, так и на плазмоцитоидных дендритных клетках [12][13]. При активации TLR, Ta1 запускает нижестоящие сигнальные каскады, включая:

• TLR3/4/9 → пути IRF3 и NF-kB: Стимулирование пролиферации и активации целевых иммунных клеток [12]
• TLR2 → пути NF-kB и p38 MAPK: Модуляция воспалительных реакций [12]
• TLR7 → сигнальный путь MyD88: Усиление противовирусного врожденного иммунитета [12]

Важно отметить, что эффекты зависят от контекста. Giacomini и соавт. (2015) продемонстрировали, что Ta1 усиливает иммунные реакции на вирусные стимулы (через агонисты TLR3/7/8), но парадоксально подавляет реакции на бактериальные стимулы (через TLR2/4). Этот двойной эффект — усиление противовирусного иммунитета при одновременном снижении чрезмерного бактериального воспаления — может объяснить его клиническую полезность как при хронических вирусных инфекциях, так и при гипервоспалительных состояниях, таких как сепсис [11].

Созревание и активация дендритных клеток

Yao и соавт. (2007) показали, что Ta1 способствует дифференцировке и функциональному созреванию дендритных клеток (ДК) из моноцитов периферической крови CD14+. Лечение Ta1 привело к быстрой активации p38 MAPK и NF-kB в незрелых ДК, значительному повышению экспрессии поверхностных маркеров CD40, CD80 и молекул MHC класса I/II, примерно 30% снижению поглощения антигена (что указывает на функциональный сдвиг от захвата к презентации) и усилению способности стимулировать аллогенную пролиферацию Т-клеток в смешанных лимфоцитарных реакциях [10].

Дифференцировка и активация Т-клеток

Ta1 способствует созреванию и дифференцировке Т-лимфоцитов, в частности:

• CD4+ Т-хелперы: Ta1 смещает баланс Th1/Th2, как правило, в сторону Th1-ответов (продукция интерферона-гамма, IL-2) в контексте хронических вирусных инфекций [13]
• CD8+ цитотоксические Т-клетки: Усиление активности цитотоксических Т-лимфоцитов наблюдалось в различных клинических условиях [21]
• Регуляторные Т-клетки (Tregs): В моделях сепсиса Ta1 способствовал апоптозу супрессивных Tregs, потенциально освобождая иммунную систему от чрезмерной иммуносупрессии [6]

Ta1 увеличивает продукцию IL-2 и экспрессию рецептора IL-2 на нормальных Т-клетках, стимулированных митогенами [29]. Он также стимулирует продукцию интерферона-альфа и интерферона-гамма [13][27].

Усиление активности NK-клеток

Ta1 усиливает цитотоксическую активность NK-клеток как напрямую, так и синергически с интерфероном-альфа и IL-2. Garaci и соавт. (1994) продемонстрировали, что комбинация Ta1 с зидовудином и интерфероном-альфа «синергически стимулировала цитотоксическую активность против NK-чувствительных клеток-мишеней» у пациентов с ВИЧ [21].

В-клеточные и антительные ответы

Ta1 усиливает дифференцировку В-клеток и продукцию антител, что лежит в основе его полезности в качестве адъюванта вакцины [9][23]. Считается, что этот эффект является косвенным, опосредованным усилением функции Т-хелперов и презентации антигена дендритными клетками.

3. Исследованные применения

3.1 Хронический гепатит B

Гепатит B был наиболее широко изученным показанием для применения тимазина альфа-1, с проведением множества рандомизированных контролируемых испытаний с 1991 года.

Mutchnick и соавт. (1991) провели первое плацебо-контролируемое пилотное исследование у 12 пациентов с хроническим HBV. В группе, получавшей тимазин, наблюдалось 86% случаев элиминации ДНК ВГВ из сыворотки по сравнению с 20% в группе плацебо (p<0,04), при этом улучшения аминотрансфераз, количества лимфоцитов и продукции интерферона-гамма сохранялись в течение 26 месяцев наблюдения [2].

Chien и соавт. (1998) провели более крупное РКИ, сравнивающее 26-недельное и 52-недельное лечение, а также наблюдение. Через 18 месяцев полные вирусологические ответы составили 40,6% (26-недельный курс), 26,5% (52-недельный курс) и 9,4% (контроль). 26-недельный курс был значительно лучше (p=0,004), установив стандартную продолжительность лечения в 6 месяцев [3].

Mutchnick и соавт. (1999) провели ключевое многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы у 97 пациентов с HBeAg-позитивным гепатитом. Полный ответ составил 14% (Ta1) против 4% (плацебо), а устойчивая потеря ДНК ВГВ — 25% против 13%, демонстрируя последовательную тенденцию в пользу лечения, которая не достигла общепринятого статистического значения (p=0,084) [4].

Мета-анализы, сравнивающие Ta1 с интерфероном-альфа, в целом показали сопоставимую эффективность при значительно лучшем профиле переносимости. Yang и соавт. (2008, PMID: 18078676) опубликовали мета-анализ, подтверждающий это равенство.

3.2 Хронический гепатит C

Ta1 исследовался в качестве дополнения к интерферон-содержащей терапии гепатита C. Andreone и соавт. (1996, PMID: 8873009) провели ранние пилотные работы. Sherman (2010) рассмотрел имеющиеся данные, заключив, что, хотя обширная литература подтверждает возможную роль в трудно поддающихся лечению популяциях, клинические испытания еще не установили убедительной пользы в сочетании с интерферон-содержащими режимами [5]. Появление прямых противовирусных препаратов в значительной степени вытеснило иммуномодулирующие подходы к лечению ВГС.

3.3 ВИЧ/СПИД

Garaci и соавт. (1994) продемонстрировали, что тройная терапия (зидовудин + Ta1 + интерферон-альфа) привела к значительному увеличению количества и функции CD4+ Т-клеток по сравнению с монотерапией зидовудином у пациентов с количеством CD4+ от 200 до 500 клеток/мм³ в течение 12 месяцев. Комбинация синергически стимулировала цитотоксическую активность NK-клеток [21].

Chadwick и соавт. (2003) провели исследование фазы II у 20 пациентов с ВИЧ, получавших ВААРТ с персистирующе низким количеством CD4+ (<200). Лечение 3,2 мг Ta1 подкожно дважды в неделю в течение 12 недель привело к значительному увеличению уровней sjTREC (маркер нового выхода Т-клеток из тимуса) по сравнению с контрольной группой, что предполагает усиление иммунного восстановления тимуса даже у сильно иммуносупрессированных пациентов [22].

Matteucci и соавт. (2017) рассмотрели накопленные данные, отметив уникальную способность Ta1 решать проблему неполного иммунного восстановления, часто наблюдаемого при ВААРТ, включая персистирующее воспаление и нарушенные цитотоксические Т-клеточные ответы [25].

3.4 Иммунотерапия рака

Меланома: Maio и соавт. (2010) провели самое крупное РКИ, рандомизировав 488 пациентов с метастатической меланомой в пять групп лечения. В группах, получавших Ta1, медиана общей выживаемости (ОВ) составила 9,4 месяца по сравнению с 6,6 месяца в контрольной группе (HR 0,80, p=0,08), без дополнительной токсичности. Исследовалась зависимость от дозы при 1,6, 3,2 и 6,4 мг [5]. Danielli и соавт. (2018) наблюдали этих пациентов в течение длительного времени и обнаружили, что те, кто впоследствии получал терапию ингибиторами контрольных точек (ипилимумаб) после предварительной обработки Ta1, имели значительно лучшую медиану ОВ — 57,8 месяца по сравнению с 7,4 месяца без предварительного лечения Ta1, что предполагает синергию с ингибиторами иммунных контрольных точек [17].

Немелкоклеточный рак легкого: Исследование GASTO-1043 (Liu и соавт., 2022) показало, что еженедельное введение Ta1 во время одновременной химиолучевой терапии снизило частоту радиационного пневмонита степени ≥2 с 53,6% до 36,2% (p=0,040) и лимфопении степени 3-4 с 62,1% до 19,1% (p<0,001) [18]. Более ранняя работа Schulof и соавт. (1985) показала восстановление Т-клеточной функции после медиастинального облучения [17].

Гепатоцеллюлярная карцинома: Linye и соавт. (2021) обнаружили, что послеоперационная терапия Ta1 у 468 пациентов с ГЦК, связанной с ВГВ, значительно улучшила выживаемость без рецидивов (HR 0,381, p<0,001) и общую выживаемость (HR 0,308, p<0,001) в течение 60 месяцев наблюдения [19].

Рак пищевода: Du и соавт. (2018) комбинировали SBRT с Ta1 у 31 пациента с метастатическим плоскоклеточным раком пищевода с множественными предшествующими видами лечения, наблюдая 45,2% частоту контроля заболевания с признаками абскопальных иммунных ответов и увеличением числа CD8+ Т-клеток у респондеров [20].

Общая адъювантная терапия рака: Garaci и соавт. (2000) рассмотрели данные, показывающие, что комбинация Ta1 + низкие дозы интерферона или IL-2 «высокоэффективна в восстановлении нескольких иммунных ответов, подавленных ростом опухоли и/или цитостатическими препаратами», при одновременном снижении общей токсичности [27]. Bepler (1994) отметил, что Ta1 связывается с рецепторами VIP и ингибирует in vitro рост клеточных линий НМРЛ [29].

3.5 Сепсис и интенсивная терапия

Исследование ETASS (Wu и соавт., 2013): Это многоцентровое РКИ с участием 361 пациента с тяжелым сепсисом выявило 28-дневную смертность 26,0% при применении Ta1 по сравнению с 35,0% при стандартном лечении (RR 0,74, 95% ДИ 0,54-1,02, p=0,049 по лог-ранговому тесту). Наблюдались значительные улучшения экспрессии HLA-DR на моноцитах на 3-й и 7-й дни, что указывает на восстановление иммунитета. Серьезных нежелательных явлений, связанных с препаратом, зарегистрировано не было [6].

Исследование TESTS (Wu и соавт., 2025): Окончательное исследование фазы 3 включало 1106 пациентов с сепсисом в 22 центрах. Результат был отрицательным: 28-дневная смертность составила 23,4% (Ta1) против 24,1% (плацебо), HR 0,99 (p=0,93). Анализ подгрупп предполагал возможные дифференциальные эффекты в зависимости от возраста и статуса диабета [7].

Панкреатит: Wang и соавт. (2011, PMID: 20549321) показали снижение частоты инфекций при применении Ta1 при тяжелом остром панкреатите. Однако более крупное исследование Ke и соавт. (2022) с участием 508 пациентов не выявило значимого снижения частоты инфицированного некроза поджелудочной железы (15,7% против 18,1%, p=0,48) [26].

3.6 COVID-19

Ta1 широко исследовался во время пандемии COVID-19:

Wu и соавт. (2020) обнаружили, что Ta1 значительно снизил 28-дневную смертность у критически больных пациентов с COVID-19 (HR 0,11, 95% ДИ 0,02-0,63) в ретроспективной когорте из 334 пациентов, причем наибольшая польза наблюдалась у пациентов старше 64 лет с тяжелой иммуносупрессией [8].

Shehadeh и соавт. (2023) провели проспективное рандомизированное исследование с участием 49 пациентов, показавшее, что у пациентов, получавших Ta1, количество CD4+ Т-клеток на 5-й день было в 3,84 раза выше по сравнению с 1-м днем по сравнению с контрольной группой (p=0,01). Все серьезные нежелательные явления были признаны не связанными с лечением [25].

Другие исследования COVID-19 показали смешанные результаты. Некоторые ретроспективные анализы (Liu T и соавт., 2022, PMID: 33896653) не выявили пользы в отношении смертности. Общие данные свидетельствуют о том, что Ta1 может приносить пользу определенным подгруппам, особенно тем, у кого тяжелая лимфопения и иммуносупрессия, а не всем пациентам с COVID-19.

3.7 Адъювант вакцины

Ta1 изучался в качестве адъюванта вакцины для усиления иммунных ответов у иммунокомпрометированных лиц:

Gravenstein и соавт. (1989) продемонстрировали усиление ответа антител к гриппу у 90 пожилых мужчин (в возрасте 65-99 лет), получавших Ta1 вместе с трехвалентной вакциной против гриппа [9].

Carraro и соавт. (2012) показали, что Ta1 (3,2-6,4 мг) усилил сероконверсию к вакцине против пандемического H1N1 у пациентов на гемодиализе, причем группы, получавшие комбинацию, полностью соответствовали нормативным критериям лицензирования к 21-му дню, в то время как группа, получавшая только вакцину, не соответствовала (p<0,01) [23].

Tuthill и соавт. (2012) рассмотрели данные по адъювантам вакцин, подтвердив последовательное усиление ответов на вакцинацию у пожилых и иммунокомпрометированных лиц [22].

4. Сводка клинических данных

5. Дозировка в исследованиях

Ниже приведены протоколы дозирования, использованные в опубликованных клинических исследованиях. Они отражают исследовательские протоколы и одобренные схемы в странах, где Ta1 разрешен к применению.

6. Фармакокинетика

Подкожное введение

Фармакокинетика тимазина альфа-1 после подкожного введения была охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов:

• Всасывание: Быстро всасывается из места подкожной инъекции с почти полной биодоступностью
• Tmax: 2-6 часов после подкожной инъекции 1,6 мг (стандартная клиническая доза)
• Cmax: Пиковые концентрации в плазме достигают примерно 20-100 нг/мл после 1,6 мг подкожно, в зависимости от методологии анализа
• Объем распределения (Vd): Примерно 5-8 л, что соответствует распределению в пространстве внеклеточной жидкости
• Связывание с белками: Низкое или умеренное; Ta1 — это небольшой, сильно кислый пептид (pI примерно 4,2), который не связывается в значительной степени с белками плазмы
• Период полувыведения: Примерно 2 часа после подкожного введения
• Метаболизм: Протеолитически расщепляется тканевыми и циркулирующими аминопептидазами. Ацетилированный N-конец обеспечивает частичную защиту от деградации аминопептидазами, способствуя эффективному периоду полувыведения пептида.
• Выведение: В основном путем протеолитического расщепления до аминокислотных фрагментов; почечный клиренс интактного пептида минимален
• Дозовая пропорциональность: Фармакокинетика примерно линейна в исследованном диапазоне доз (0,8-6,4 мг подкожно)
• Накопление: Значительного накопления при двукратном еженедельном введении (стандартный режим) не наблюдается, что соответствует периоду полувыведения 2 часа и интервалам дозирования 72-96 часов.

Уровни эндогенного Ta1

• Нормальные концентрации в сыворотке: 0,1-1,0 нг/мл у здоровых взрослых
• Возрастное снижение: Уровни Ta1 в сыворотке прогрессивно снижаются после инволюции тимуса (начиная с пубертата), причем уровни примерно на 50% ниже у лиц старше 60 лет по сравнению с молодыми взрослыми.
• Изменения, связанные с заболеваниями: Сниженные уровни при хроническом гепатите B, ВИЧ и распространенных злокачественных новообразованиях; повышенные уровни при острых инфекциях как часть активации врожденного иммунитета.

7. Взаимосвязь «доза-эффект»

Гепатит B (вирусологический ответ)

Клинические испытания изучали взаимосвязь «доза-эффект» для Ta1 при хроническом гепатите B:

• 1,6 мг подкожно дважды в неделю (26 недель): Частота полного вирусологического ответа составила 40,6% через 18 месяцев (Chien и соавт.) [3]
• 1,6 мг подкожно дважды в неделю (52 недели): Частота ответа составила 26,5%, парадоксально ниже, чем при 26-недельном курсе, что предполагает, что длительное лечение может не улучшить, а потенциально снизить ответ, возможно, из-за иммунной толерантности [3]
• Контроль наблюдения: 9,4% спонтанного ответа через 18 месяцев [3]
• Терапевтическое окно: 26-недельный курс лечения кажется оптимальным, предполагая, что эффект иммунного прайминга Ta1 требует определенного периода лечения с последующей самостоятельной консолидацией иммунитета.

Меланома (исследование зависимости от дозы)

Пятигрупповое исследование меланомы Maio и соавт. (2010) является наиболее информативным исследованием зависимости от дозы [5]:

• 1,6 мг Ta1: Исследовалось в комбинации с DTIC +/- IFN-альфа
• 3,2 мг Ta1: Группа с более высокой дозой
• 6,4 мг Ta1: Наивысшая протестированная доза
• Медиана ОВ (все группы Ta1 объединены): 9,4 месяца против 6,6 месяца (контроль), HR 0,80 (p=0,08) [5]
• При любой дозе не наблюдалось дозолимитирующих токсичностей, и четкой зависимости ОВ от дозы выявлено не было, хотя исследование не имело достаточной мощности для сравнения отдельных групп дозирования.

Сепсис (стандартное против интенсивного дозирования)

• Исследование ETASS (1,6 мг подкожно, по протоколу): 28-дневная смертность 26,0% против 35,0% (p=0,049 по лог-ранговому тесту) [6]
• Критически больные пациенты с COVID-19 (1,6 мг ежедневно или каждые 12 часов): HR 0,11 для смертности у критически больных пациентов, причем более интенсивное дозирование (каждые 12 часов) оказалось наиболее полезным для наиболее иммуносупрессированных пациентов [8]
• TESTS фаза 3 (1,6 мг, 1106 пациентов): Пользы не выявлено (23,4% против 24,1%, p=0,93), что предполагает, что более широкая популяция пациентов с сепсисом может не получать пользы от стандартного дозирования [7]

Адъювант вакцины (зависимость от дозы)

• 900 мкг/м² дважды в неделю в течение 8 доз: Усиление ответа антител к гриппу у пожилых людей (Gravenstein 1989) [9]
• 3,2 мг: Усиление сероконверсии к H1N1 у пациентов на гемодиализе [23]
• 6,4 мг: Дальнейшее усиление ответа по сравнению с 3,2 мг у пациентов на гемодиализе (p менее 0,01 для обоих по сравнению только с вакциной) [23]

8. Сравнительная эффективность

Ta1 против интерферона-альфа при хроническом гепатите B

Это наиболее клинически значимое сравнение, поскольку оба препарата использовались для лечения ВГВ:

• Эффективность (вирусологический ответ): Мета-анализы демонстрируют сопоставимые показатели устойчивого вирусологического ответа (примерно 25-40% для Ta1 против 25-37% для IFN-альфа при наблюдении в течение 12-18 месяцев). Yang и соавт. (2008, PMID 18078676) подтвердили не меньшую эффективность монотерапии Ta1 по сравнению с IFN-альфа.
• Преимущество комбинации: Lim и соавт. (2006) показали, что комбинация Ta1 + IFN-альфа достигала потери HBeAg в 45,8% случаев по сравнению с 28,0% при применении только IFN-альфа (p=0,067), демонстрируя тенденцию к аддитивному эффекту [исследование из PMID 16640105].
• Преимущество безопасности Ta1: Разница в переносимости драматична. IFN-альфа вызывает гриппоподобные симптомы у более чем 50% пациентов, депрессию у 10-40%, нейтропению у 20-40% и дозолимитирующую усталость, требующую снижения дозы, у 20-30%. Ta1 вызывает только легкие реакции в месте инъекции (менее 5%) и редкие гриппоподобные симптомы (менее 2%), при этом никогда не сообщалось о дозолимитирующей токсичности [16][28].
• Текущий клинический контекст: Оба препарата были в значительной степени вытеснены прямыми нуклео(т)идными аналогами (тенофовир, энтекавир) для терапии первой линии ВГВ в большинстве случаев. Ta1 сохраняет нишу в комбинированных подходах и у пациентов с непереносимостью или отсутствием ответа на стандартные противовирусные препараты.

Ta1 против ингибиторов контрольных точек (иммунотерапия рака)

Взаимосвязь между Ta1 и ингибиторами контрольных точек становится скорее комплементарной, чем конкурентной:

• Данные последовательной терапии: Danielli и соавт. (2018) сообщили, что у пациентов с меланомой, получавших Ta1 с последующим применением анти-CTLA-4 (ипилимумаб), медиана ОВ составила 57,8 месяца по сравнению с 7,4 месяца у тех, кто получал анти-CTLA-4 без предварительного лечения Ta1 [17]. Эта драматическая разница (хотя и из небольшой ретроспективной когорты) предполагает иммунное прекондиционирование.
• Механистическое обоснование: Ta1 усиливает презентацию антигена (созревание ДК, повышение экспрессии MHC), прайминг Т-клеток и эффекторную функцию, что может усилить Т-клеточные ответы, впоследствии высвобождаемые блокадой контрольных точек. Активация иммунитета Ta1 через TLR создает иммунологически «горячее» микроокружение опухоли, более восприимчивое к терапии ингибиторами контрольных точек.
• Комплементарность безопасности: Ta1 не вызывает иммуноопосредованных нежелательных явлений (irAEs), в отличие от ингибиторов контрольных точек, которые вызывают irAEs 3-4 степени у 15-40% пациентов. Добавление Ta1 к режимам ингибиторов контрольных точек не увеличивало токсичность в имеющихся ограниченных данных [5][17].
• Продолжающиеся исследования: Комбинации Ta1 с ингибиторами PD-1/PD-L1 исследуются в китайских клинических испытаниях при НМРЛ и ГЦК.

Ta1 против тимазина бета-4 (TB-500)

Эти тимические пептиды имеют принципиально разные механизмы и области применения (см. таблицу сравнения в разделе 8). Ta1 является иммуномодулятором, действующим через сигнализацию TLR; TB-500 — это пептид для восстановления тканей, действующий через секвестрацию актина и миграцию клеток. Они не взаимозаменяемы.

9. Безопасность и побочные эффекты

Тимазин альфа-1 обладает одним из самых благоприятных профилей безопасности среди всех иммуномодулирующих агентов, изученных в клинических испытаниях. Комплексный обзор 2024 года, проведенный Dinetz и соавт., оценил более 11 000 испытуемых в более чем 30 клинических испытаниях и пришел к выводу, что Ta1 является «хорошо переносимым и эффективным иммуномодулятором» [28].

Количественные данные по безопасности в основных исследованиях

| Исследование | N | Серьезные нежелательные явления, связанные с препаратом | Частота прекращения | Ключевой вывод по безопасности | |---|---|---|---|---| | Фаза III ГВГ (Mutchnick 1999) [4] | 97 | 0 | Менее 2% | Значительных нежелательных явлений по сравнению с плацебо не выявлено | | Сепсис ETASS (Wu 2013) [6] | 361 | 0 | Не сообщалось | «Серьезных нежелательных явлений, связанных с препаратом, не выявлено» | | Сепсис TESTS Фаза 3 (Wu 2025) [7] | 1,106 | Без отличий от плацебо | Сходная между группами | «Вторичные или безопасные исходы существенно не различались» | | Меланома 5 групп (Maio 2010) [5] | 488 | Дополнительной токсичности не выявлено | Сходная между группами | Токсичность не увеличивалась даже при дозе 6,4 мг | | GASTO-1043 НМРЛ (Liu 2022) [18] | 138 | Не увеличилась | Сходная | Лимфопения степени 3-4 СНИЗИЛАСЬ (19,1% против 62,1%) | | Панкреатит (Ke 2022) [26] | 508 | Без отличий | Сходная | Проблем с безопасностью не выявлено | | Пилотное исследование COVID-19 (Shehadeh 2023) [25] | 49 | 9 СНЯ, все не связаны с Ta1 | Низкая | СНЯ, связанные с препаратом, не выявлены | | Объединенные данные всех исследований [28] | Более 11 000 | Практически ноль связанных с препаратом | Менее 5% в целом | «Практически лишен токсичности» [16] |

Количественные показатели частоты нежелательных явлений

• Реакции в месте инъекции: Менее 5% пациентов; покраснение, легкий дискомфорт, обычно проходят в течение 24 часов
• Гриппоподобные симптомы: Менее 2% пациентов; легкие и преходящие
• Лихорадка: Менее 1% (и часто неотличима от основного заболевания)
• Головная боль: Менее 1%
• Тошнота: Менее 1%
• Серьезные нежелательные явления, причинно связанные с Ta1: Ноль во всех опубликованных исследованиях с участием более 11 000 человек
• Дозолимитирующие токсичности: Не выявлено ни при одной протестированной дозе (до 6,4 мг подкожно) [5]
• Лабораторные отклонения: Значительных печеночных, почечных или гематологических отклонений, связанных с Ta1, не выявлено
• Иммуноопосредованные нежелательные явления (irAEs): Не сообщалось, в отличие от ингибиторов контрольных точек, которые вызывают irAEs 3-4 степени у 15-40% пациентов
• Лекарственные взаимодействия: Клинически значимых лекарственных взаимодействий не выявлено; безопасно комбинируется с интерфероном-альфа, дакарбазином, химиотерапией, лучевой терапией, антиретровирусными препаратами и стандартными препаратами интенсивной терапии.

Сравнение безопасности с интерфероном-альфа

Это сравнение клинически значимо, поскольку оба препарата используются для лечения гепатита B:

| Нежелательное явление | Частота Ta1 | Частота IFN-альфа | |---|---|---| | Гриппоподобные симптомы | Менее 2% | Более 50% | | Депрессия | Не сообщалось | 10-40% | | Нейтропения | Не сообщалось | 20-40% | | Дозолимитирующая усталость | Не сообщалось | 20-30% | | Реакция в месте инъекции | Менее 5% | 15-30% | | Требуется снижение дозы | 0% | 20-40% | | Прекращение лечения из-за нежелательных явлений | Менее 2% | 10-20% |

Camerini и Garaci (2015) охарактеризовали профиль безопасности как «отличный», а пептид — как «практически лишенный токсичности» [16]. Такая замечательная переносимость, вероятно, связана с тем, что Ta1 является эндогенным человеческим пептидом, вводимым в близких к физиологическим концентрациях.

10. Регуляторный статус

• Одобрен в более чем 35 странах под торговым наименованием Zadaxin (производился первоначально SciClone Pharmaceuticals, позже приобретен компаниями, работающими в основном в Китае): одобренные показания включают хронический гепатит B, гепатит C и применение в качестве иммуномодулирующего агента.
• Китай: Крупный рынок; одобрен для лечения гепатита B и в качестве иммуностимулятора; широко используется в онкологии и интенсивной терапии.
• Италия и Европа: Используется в клинической практике и клинических испытаниях; не имеет центрального одобрения EMA.
• Соединенные Штаты: Не одобрен FDA. Находился в клинической разработке для лечения гепатита C и меланомы. В 2023 году FDA ввело ограничения, повлиявшие на его доступность через аптеки-изготовители [28].
• Другие рынки: Одобрен в странах Азии (Южная Корея, Филиппины, Индия, Сингапур), на Ближнем Востоке и в Латинской Америке.

11. Сравнение с тимазином бета-4

Тимазин альфа-1 и тимазин бета-4 (TB-500) оба происходят из тимуса, но являются принципиально разными пептидами с различной биологией:

| Характеристика | Тимазин альфа-1 | Тимазин бета-4 | |---|---|---| | Размер | 28 аминокислот | 43 аминокислоты | | Молекулярная масса | ~3108 Да | ~4964 Да | | Предшественник | Протимазин альфа (ядерный) | Прямый продукт гена (цитоплазматический) | | Основная функция | Иммуномодуляция | Секвестрация актина / восстановление тканей | | Клеточное распределение | Преимущественно эпителиальные клетки тимуса | Почти все ядросодержащие клетки | | Механизм | Сигнализация TLR, модуляция ДК/Т-клеток | Связывание с актином, миграция клеток | | Клинический статус | Одобрен в более чем 35 странах | Только статус орфанного препарата | | Ключевые применения | Гепатит B/C, рак, сепсис | Заживление ран, восстановление сердца, заживление роговицы |

Yao и соавт. (2007) напрямую сравнили два пептида и обнаружили, что Ta1 значительно повышал экспрессию маркеров активации ДК, в то время как тимазин бета-4 (Tbeta4) и тимазин бета-10 (Tbeta10) «не оказывали сопоставимого влияния» на созревание дендритных клеток [10].

12. Исторический контекст

• 1961: Жак Миллер демонстрирует иммунологическую важность тимуса.
• 1966: Аллан Л. Гольдштейн начинает выделять тимические пептиды в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна.
• 1972: Гольдштейн и коллеги идентифицируют «тимозиновую фракцию 5» — частично очищенный экстракт тимуса с иммуновосстанавливающей активностью.
• 1977: Тимазин альфа-1 выделен, секвенирован и химически синтезирован — первый индивидуальный тимический пептид, доступный для изучения [1].
• 1980-е: Начинаются ранние клинические испытания при первичных иммунодефицитах (синдром Ди Джорджи) по IND, спонсируемым врачами, и при раке легкого [14].
• 1991: Первое плацебо-контролируемое исследование гепатита B от Mutchnick и соавт. [2].
• 1996: SciClone Pharmaceuticals начинает крупномасштабную клиническую разработку.
• 1998: Chien и соавт. устанавливают эффективность и оптимальную 26-недельную дозировку при гепатите B [3].
• 1999: Zadaxin получает первые международные регуляторные одобрения.
• 2000-е: Расширение исследований в области иммунотерапии рака, сепсиса и адъювантов вакцин.
• 2009: Одобрен в более чем 35 странах [15].
• 2010: Ключевое исследование меланомы (488 пациентов) и публикация комплексных обзоров [5][14].
• 2020-2022: Быстрое внедрение в клинические исследования COVID-19 в нескольких странах [8][24][25].
• 2025: Публикация результатов исследования фазы 3 TESTS по сепсису (1106 пациентов) в BMJ [7].

13. Связанные пептиды

See also: TB-500 (Thymosin Beta-4)

14. Ссылки

1. [1] Goldstein AL, Low TL, McAdoo M, et al. (1977). Thymosin alpha-1: isolation and sequence analysis of an immunologically active thymic polypeptide. Proceedings of the National Academy of Sciences. PubMed
2. [2] Mutchnick MG, Appelman HD, Chung HT, et al. (1991). Thymosin treatment of chronic hepatitis B: a placebo-controlled pilot trial. Hepatology. PubMed
3. [3] Chien RN, Liaw YF, Chen TC, et al. (1998). Efficacy of thymosin alpha-1 in patients with chronic hepatitis B: a randomized, controlled trial. Hepatology. PubMed
4. [4] Mutchnick MG, Lindsay KL, Schiff ER, et al. (1999). Thymosin alpha-1 treatment of chronic hepatitis B: results of a phase III multicentre, randomized, double-blind and placebo-controlled study. Journal of Viral Hepatitis. PubMed
5. [5] Maio M, Mackiewicz A, Testori A, et al. (2010). Large randomized study of thymosin alpha-1, interferon alfa, or both in combination with dacarbazine in patients with metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology. PubMed
6. [6] Wu J, Zhou L, Liu J, et al. (2013). The efficacy of thymosin alpha-1 for severe sepsis (ETASS): a multicenter, single-blind, randomized and controlled trial. Critical Care. PubMed
7. [7] Wu J, Pei F, Zhou L, et al. (2025). The efficacy and safety of thymosin alpha-1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ. PubMed
8. [8] Wu M, Ji JJ, Zhong L, et al. (2020). Thymosin alpha-1 therapy in critically ill patients with COVID-19: a multicenter retrospective cohort study. International Immunopharmacology. PubMed
9. [9] Gravenstein S, Duthie EH, Miller BA, et al. (1989). Augmentation of influenza antibody response in elderly men by thymosin alpha-1. Journal of the American Geriatrics Society. PubMed
10. [10] Yao Q, Doan LX, Zhang R, et al. (2007). Thymosin-alpha-1 modulates dendritic cell differentiation and functional maturation from human peripheral blood CD14+ monocytes. Immunology Letters. PubMed
11. [11] Giacomini E, Severa M, Rizzo F, et al. (2015). Dual effect of thymosin alpha-1 on human monocyte-derived dendritic cell in vitro stimulated with viral and bacterial toll-like receptor agonists. Expert Opinion on Biological Therapy. PubMed
12. [12] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. (2023). Thymosin alpha-1 and its role in viral infectious diseases: the mechanism and clinical application. Molecules. PubMed
13. [13] King R, Tuthill C (2016). Immune modulation with thymosin alpha-1 treatment. Vitamins and Hormones. PubMed
14. [14] Tuthill C, Rios I, McBeath R (2010). Thymosin alpha-1: past clinical experience and future promise. Annals of the New York Academy of Sciences. PubMed
15. [15] Goldstein AL (2009). From lab to bedside: emerging clinical applications of thymosin alpha-1. Expert Opinion on Biological Therapy. PubMed
16. [16] Camerini R, Garaci E (2015). Historical review of thymosin alpha-1 in infectious diseases. Expert Opinion on Biological Therapy. PubMed
17. [17] Danielli R, Fonsatti E, Pezzani L, et al. (2018). Long-term follow up of metastatic melanoma patients treated with thymosin alpha-1: investigating immune checkpoints synergy. Expert Opinion on Biological Therapy. PubMed
18. [18] Liu F, Wu Y, Long J, et al. (2022). Efficacy of thymosin alpha-1 in management of radiation pneumonitis in patients with locally advanced NSCLC treated with concurrent chemoradiotherapy (GASTO-1043). International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. PubMed
19. [19] Linye H, et al. (2021). Thymosin alpha-1 therapy improves postoperative survival after curative resection for solitary hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Medicine. PubMed
20. [20] Du D, Song T, Dai H, et al. (2018). Stereotactic body radiation therapy and thymosin alpha-1-induced anti-tumor effects in heavily pretreated, metastatic esophageal squamous cell carcinoma patients. Oncoimmunology. PubMed
21. [21] Garaci E, Pica F, Sinibaldi-Vallebona P, et al. (1994). Combination treatment with zidovudine, thymosin alpha-1 and interferon-alpha in human immunodeficiency virus infection. International Journal of Clinical and Laboratory Research. PubMed
22. [22] Chadwick D, Pido-Lopez J, Gotch F, et al. (2003). A pilot study of the safety and efficacy of thymosin alpha-1 in augmenting immune reconstitution in HIV-infected patients with low CD4 counts taking HAART. Clinical and Experimental Immunology. PubMed
23. [23] Carraro G, Naso A, Montomoli E, et al. (2012). Thymosin-alpha-1 (Zadaxin) enhances the immunogenicity of an adjuvanted pandemic H1N1v influenza vaccine (Focetria) in hemodialyzed patients: a pilot study. Vaccine. PubMed
24. [24] Dominari A, Hathaway D, Pandav K, et al. (2020). Thymosin alpha-1: a comprehensive review of the literature. World Journal of Virology. PubMed
25. [25] Shehadeh F, Benitez G, Gakis G, et al. (2023). A pilot trial of thymalfasin (thymosin-alpha-1) for the treatment of COVID-19. Journal of Infectious Diseases. PubMed
26. [26] Ke L, Zhou J, Mao W, et al. (2022). Immune enhancement in patients with predicted severe acute necrotising pancreatitis: a multicentre double-blind randomised controlled trial. Intensive Care Medicine. PubMed
27. [27] Garaci E, Pica F, Rasi G, Favalli C (2000). Thymosin alpha-1 in the treatment of cancer: from basic research to clinical application. International Journal of Immunopharmacology. PubMed
28. [28] Dinetz E, et al. (2024). Comprehensive review of the safety and efficacy of thymosin alpha-1. Alternative Therapies in Health and Medicine. PubMed
29. [29] Bepler G (1994). Thymosin alpha-1 as adjunct for conventional therapy of malignant tumors: a review. Cancer Investigation. PubMed
30. [30] Mao L (2023). Thymosin alpha-1 - Reimagine its broader applications in the immuno-oncology era. International Immunopharmacology. PubMed