Triptorelin (Trelstar / Decapeptyl)

1. Обзор

Трипторелин (D-Trp6-LHRH) — синтетический аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) из декапептидов, классифицируемый как суперагонист ГнРГ [1][13][16]. Разработанный в конце 1970-х годов группой Эндрю Шали, трипторелин включает одну аминокислотную замену — D-триптофан вместо глицина в 6-й позиции, что обеспечивает примерно в 100 раз большую активность по сравнению с нативным ГнРГ и значительно повышает метаболическую стабильность [13][14][16].

Аминокислотная последовательность: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, молекулярная масса 1311,5 Да [15]. В отличие от лейпролида, который имеет замену D-Leu6 и модификацию C-концевого этиламида (des-Gly10), трипторелин сохраняет нативный C-концевой Gly10-NH2, при этом одна только замена D-Trp6 обеспечивает достаточную устойчивость к ферментам и усиление связывания с рецептором [1][13]. Объемное индольное кольцо D-триптофана в 6-й позиции предотвращает расщепление эндопептидазой по связи Gly6-Leu7 и усиливает связывание с рецептором, стабилизируя конформацию бета-изгиба, предпочтительную для рецептора ГнРГ [11][13].

Трипторелин продается под торговым названием Trelstar (трипторелина памоат) в США, где он был одобрен FDA в 2000 году для лечения распространенного рака предстательной железы, и как Decapeptyl в Европе и большей части мира, где он имеет более широкие показания, включая эндометриоз, миому матки, центральный преждевременный половой созревание и вспомогательные репродуктивные технологии [1][15]. В европейской практике трипторелин является наиболее часто назначаемым агонистом ГнРГ, в то время как на рынке США доминирует лейпролид [5][17].

Тип

Суперагонист ГнРГ (декапептид)

Молекулярная масса

1311,5 Да (свободное основание)

Молекулярная формула

C₆₄H₂H₈₂N₁₈O₁₃

Последовательность

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Модификация по сравнению с нативным ГнРГ

Замещение D-Trp6

Активность по сравнению с нативным ГнРГ

~в 100 раз более активный

Период полувыведения

~3-5 часов (свободный пептид); высвобождение из депо зависит от формы выпуска

Пути введения

Внутримышечно (депо-формы)

Статус FDA

Одобрено (Trelstar, 2000 для распространенного рака предстательной железы)

Основные депо-формы

3,75 мг (1 месяц), 11,25 мг (3 месяца), 22,5 мг (6 месяцев)

2. Механизм действия

2.1 Парадокс агониста

Как и все суперагонисты ГнРГ, терапевтический механизм трипторелина использует фундаментальное различие между пульсирующей и непрерывной сигнализацией ГнРГ, впервые продемонстрированное Белчецем, Кнобилом и их коллегами в 1978 году [12]:

Фаза 1 — Начальная стимуляция (дни 1-7). Трипторелин с высокой аффинностью связывается с рецепторами типа I ГнРГ на гонадотрофах передней доли гипофиза, активируя Gq/11-сигнализацию, фосфолипазу C-бета и кальций-зависимый экзоцитоз хранящихся ЛГ и ФСГ. Это приводит к временному «всплеску» гонадотропинов с последующим повышением уровня тестостерона (у мужчин) или эстрадиола (у женщин) [11][13][14].

Фаза 2 — Десенсибилизация рецепторов (дни 7-21). Непрерывное занятие рецепторов трипторелином вызывает [11][13]:

• Интернализацию и лизосомальную деградацию рецепторов ГнРГ
• Снижение экспрессии мРНК ГнРГ-R
• Отключение от Gq/11-сигнализации
• Истощение внутриклеточных запасов кальция и изоформ ПКФ
• Подавление транскрипции субъединиц ЛГ-бета и ФСГ-бета

Фаза 3 — Устойчивое подавление (с 3-й недели). Через 2-4 недели уровень тестостерона в сыворотке падает до кастрационных уровней (на уровне или ниже 50 нг/дл, часто на уровне или ниже 20 нг/дл) у мужчин, а уровень эстрадиола падает до постменопаузальных уровней (на уровне или ниже 20 пг/мл) у женщин. Это подавление поддерживается на протяжении всего лечения и обратимо после прекращения приема [1][14][15].

3. Фармакокинетика

3.1 Кинетика высвобождения депо в зависимости от формы выпуска

Фармакокинетика трипторелина определяется его депо-формой в виде микросфер из ПЛГА (поли(молочная-со-гликолевая) кислота), которая контролирует высвобождение препарата в течение 1, 3 или 6 месяцев [4][15][17].

1-месячное депо (3,75 мг в/м). Первоначальный всплеск высвобождения происходит в течение первых 24-48 часов после инъекции, вызывая пиковую концентрацию в плазме (Cmax) примерно 28-40 нг/мл в течение 1-3 часов. Затем уровни снижаются в течение 2-3 дней до минимального уровня примерно 0,1-0,2 нг/мл, поддерживаемого в виде плато с замедленным высвобождением в течение 28 дней. Двухфазный паттерн высвобождения — первоначальный всплеск, за которым следует устойчивое высвобождение, контролируемое эрозией — обеспечивает непрерывное воздействие на рецепторы в течение всего интервала дозирования [15].

3-месячное депо (11,25 мг в/м). Cmax составляет примерно 38-47 нг/мл в течение первых нескольких часов, снижаясь до плато в состоянии равновесия 0,02-0,2 нг/мл, которое поддерживается в течение 84 дней. Более крупные микросферы ПЛГА, используемые в 3-месячной форме выпуска, деградируют медленнее, продлевая окно высвобождения. Минимальные уровни ниже, чем у месячного депо, но остаются выше минимальной эффективной концентрации для поддержания кастрации [4][15].

6-месячное депо (22,5 мг в/м). Пиковые уровни достигают примерно 50-60 нг/мл на начальной стадии всплеска. Концентрации в состоянии равновесия 0,01-0,15 нг/мл поддерживаются в течение 168 дней. В ключевом исследовании прорыв тестостерона (временное повышение выше 50 нг/дл) наблюдался менее чем у 3% пациентов, что подтверждает адекватное устойчивое высвобождение в течение полного 6-месячного интервала дозирования [4].

3.2 Распределение и метаболизм

Свободный трипторелин имеет терминальный период полувыведения 3-5 часов. Объем распределения составляет примерно 30-33 л. Нет данных о значительном связывании с белками плазмы, кроме взаимодействий с переносчиками типа IGFBP, наблюдаемых с другими пептидами. Трипторелин метаболизируется в основном тканевыми пептидазами путем ферментативного гидролиза пептидной цепи. Модификация D-Trp6 значительно замедляет, но не устраняет протеолитическую деградацию [15]. Не выявлено метаболизма, опосредованного печеночными изоферментами CYP450, и не сообщалось о лекарственных взаимодействиях [15].

3.3 Выведение

Почечный клиренс составляет большую часть системного выведения, при этом примерно 42% введенной дозы свободного пептида выводится с мочой (на основе исследований фармакокинетики при внутривенном введении). Коррекция дозы не требуется при легкой и умеренной почечной или печеночной недостаточности, хотя формальных исследований при тяжелой почечной недостаточности не проводилось [15].

3.4 Кинетика подавления тестостерона

Фармакодинамический ответ следует предсказуемому временному паттерну для всех форм выпуска:

• Дни 1-3: Всплеск тестостерона, уровни повышаются до 150-200% от исходного (у мужчин)
• Дни 7-14: Прогрессивное снижение тестостерона по мере десенсибилизации гипофиза
• Дни 21-29: Кастрационные уровни (на уровне или ниже 50 нг/дл) достигаются у 95-97% пациентов
• Поддержание: Устойчивая кастрация в течение всего интервала дозирования у 93-97% в зависимости от формы выпуска

Восстановление уровня тестостерона до исходного происходит в течение 2-6 месяцев после прекращения лечения, среднее время восстановления составляет примерно 3 месяца [1][15].

4. Зависимость доза-эффект

4.1 Подавление тестостерона в различных депо-формах

Клинические данные демонстрируют терапевтическое плато подавления тестостерона для трех депо-форм, без значимой зависимости доза-эффект для эффективности выше одобренных доз [1][4][5]:

| Параметр | 3,75 мг ежемесячно | 11,25 мг каждые 3 месяца | 22,5 мг каждые 6 месяцев | |-----------|-------------------|--------------------------|-------------------------| | Кастрация к 29 дню | 97% | 95-96% | 96,7% | | Устойчивая кастрация | 93% (9 месяцев) | 94-96% (12 месяцев) | 97,4% (48 недель) | | Прорыв тестостерона | 3-7% | 4-6% | 2-3% | | Средний минимальный тестостерон | 12-15 нг/дл | 10-14 нг/дл | 11-16 нг/дл | | Снижение ПСА через 6 месяцев | более 90% | более 90% | более 90% |

6-месячная форма выпуска демонстрирует немного более низкие показатели прорыва, возможно, потому, что более высокая общая доза препарата обеспечивает более стабильное плато замедленного высвобождения [4]. Все три формы выпуска достигают уровней тестостерона значительно ниже порога 50 нг/дл, при этом большинство пациентов достигают уровней на уровне или ниже 20 нг/дл — более строгий современный стандарт кастрации [5].

4.2 Зависимость доза-эффект при эндометриозе

При эндометриозе стандартная доза 3,75 мг ежемесячно обеспечивает подавление эстрадиола до постменопаузальных уровней (на уровне или ниже 20 пг/мл) практически у всех пациенток. Более высокие дозы не показали дополнительной эффективности в снижении боли. Продолжительность лечения (3 месяца против 6 месяцев) показывает более четкую зависимость доза-эффект: 6-месячные курсы достигают более полной регрессии очагов по пересмотренным оценкам AFS по сравнению с 3-месячными курсами [8]. Дополнительная терапия норэтиндрона ацетатом не снижает эффективность обезболивания, но значительно уменьшает потерю костной массы и вазомоторные симптомы [8][16].

4.3 Выбор дозы при центральном преждевременном половом созревании

При ЦПП ежемесячная доза 3,75 мг обеспечивает адекватное подавление ЛГ примерно у 90% детей. 3-месячная форма выпуска 11,25 мг обеспечивает подавление у 97,7%, вероятно, из-за более стабильных уровней в плазме, устраняющих поздние интервальные спады, наблюдаемые при ежемесячном дозировании [7]. Более высокие дозы (свыше 11,25 мг на 12 недель) систематически не изучались при ЦПП.

4.4 Доза триггера при ЭКО: зависимость доза-эффект

Для триггера агонистом ГнРГ при ЭКО дозы 0,1-0,2 мг п/к вызывают всплеск ЛГ с пиком примерно 80-140 МЕ/л в течение 4-8 часов. Доза 0,2 мг вызывает более надежный и сильный всплеск ЛГ, чем 0,1 мг, без существенной разницы в риске СГЯ (оба примерно 0%). Дозы выше 0,2 мг не показали дополнительной пользы для созревания ооцитов, но могут увеличить и без того очень низкий риск избытка гормонов лютеиновой фазы [9][10].

5. Исследованные применения

Распространенный рак предстательной железы (Убедительные доказательства — одобрено FDA)

Депо-форма трипторелина одобрена FDA для паллиативного лечения распространенного рака предстательной железы, обеспечивая андрогенную депривацию посредством медикаментозной кастрации [1][15]. В ключевом исследовании Фазы 3 трипторелин в дозе 3,75 мг ежемесячно достигал кастрационных уровней тестостерона у 97% пациентов к 29-му дню, поддерживаемых у 93% в течение 9 месяцев лечения. У большинства пациентов наблюдалось снижение ПСА более чем на 90% [1].

Прямое сравнительное исследование не меньшей эффективности, сравнивающее трипторелин 3,75 мг ежемесячно с лейпролидом 7,5 мг ежемесячно у 284 мужчин с распространенным раком предстательной железы, показало сопоставимую эффективность: частота кастрации 95,5% для трипторелина против 96,4% для лейпролида, без существенных различий в профилях безопасности [3]. Систематический обзор Болтона и Линча (2018) подтвердил, что все агонисты ГнРГ одинаково эффективны для подавления тестостерона [5].

6-месячное депо (22,5 мг) было одобрено на основании исследования, показавшего частоту кастрации 96,7% к 29-му дню с поддержанием 97,4% в течение 48 недель, что обеспечивает повышенное удобство [4].

Эндометриоз (Убедительные доказательства — одобрено в Европе)

Трипторелин в дозе 3,75 мг ежемесячно в течение 6 месяцев создает гипоэстрогенное состояние, которое вызывает атрофию имплантатов эндометрия [8]. Рандомизированные исследования, сравнивающие трипторелин с даназолом, продемонстрировали эквивалентное облегчение боли (дисменорея, диспареуния, тазовая боль) с превосходным профилем побочных эффектов — трипторелин избегает андрогенных эффектов (акне, гирсутизм, осиплость голоса), связанных с даназолом [8]. Как и в случае с лейпролидом, рекомендуется дополнительная терапия норэтиндрона ацетатом (5 мг ежедневно) для смягчения потери костной массы и вазомоторных симптомов при лечении продолжительностью более 6 месяцев [1][16].

Центральный преждевременный половой созревание (Убедительные доказательства — одобрено в Европе)

Трипторелин широко используется для лечения центрального преждевременного полового созревания, особенно в форме замедленного высвобождения 11,25 мг, вводимой каждые 12 недель [6][7]. В исследовании Фазы 3 с участием 44 детей форма выпуска 11,25 мг эффективно подавляла ЛГ до препубертатных уровней у 97,7%, с соответствующим замедлением скорости роста и прогрессирования костного возраста для сохранения потенциала взрослого роста [7].

Триггер при ЭКО: альтернатива ХГЧ на основе агониста ГнРГ

Одна из наиболее важных ролей трипторелина — это триггер агонистом ГнРГ для финального созревания ооцитов в протоколах с антагонистом ГнРГ при ЭКО [9][10]. Когда однократная доза трипторелина (0,1-0,2 мг п/к) вводится пациенткам, подавленным антагонистом ГнРГ (цетрореликс или ганиреликс), острый эффект всплеска вызывает эндогенный всплеск ЛГ/ФСГ, который запускает созревание ооцитов. Ключевые преимущества по сравнению с триггером ХГЧ включают [9][10]:

• Практически полное устранение СГЯ. Эндогенный всплеск гонадотропинов самоограничен (24-36 часов), в отличие от устойчивого лютеотропного эффекта ХГЧ (период полувыведения ~33 часа). Частота СГЯ снижается с 5-10% (ХГЧ) до примерно 0% (триггер агонистом ГнРГ) [9].
• Более физиологично. Двойной всплеск ЛГ и ФСГ имитирует естественный всплеск гонадотропинов в середине цикла.
• Безопасно для пациенток с высокой реакцией. Особенно ценно для пациенток с высоким риском СГЯ (синдром поликистозных яичников, высокое количество антральных фолликулов, повышенный уровень эстрадиола).

Однако триггер агонистом ГнРГ приводит к недостаточной функции желтого тела из-за кратковременного всплеска гонадотропинов, что требует интенсивной поддержки лютеиновой фазы или стратегии «замораживания всего» с последующим переносом замороженных эмбрионов [9][10].

Миома матки (Умеренные доказательства — одобрено в Европе)

Предоперационное лечение трипторелином в течение 3-6 месяцев уменьшает объем миомы на 45-55%, корректирует анемию, связанную с дефицитом железа, и снижает интраоперационную кровопотерю, способствуя менее инвазивным хирургическим подходам [1].

6. Сводка клинических данных

7. Сравнительная эффективность

7.1 Трипторелин против лейпролида

Наиболее надежные сравнительные данные получены в рандомизированном контролируемом исследовании Фазы 3 не меньшей эффективности Heyns et al. (2003) с участием 284 мужчин с распространенным раком предстательной железы [3]. Трипторелин 3,75 мг ежемесячно и лейпролид 7,5 мг ежемесячно продемонстрировали статистически неотличимые показатели кастрации (95,5% против 96,4%), время до кастрации (медиана 22 дня против 21 дня), снижение ПСА (более 90% в обеих группах) и профили нежелательных явлений. Предел не меньшей эффективности был достигнут с высокой степенью уверенности [3].

Практические различия между двумя препаратами включают:

• Варианты депо: Лейпролид предлагает более широкий диапазон (1, 3, 4, 6 месяцев плюс ежедневное п/к введение), в то время как трипторелин предлагает 1, 3 и 6 месяцев.
• Путь введения: Трипторелин вводится исключительно внутримышечно; лейпролид доступен как в виде внутримышечных (Lupron Depot), так и подкожных (Eligard) инъекций.
• Самостоятельное введение: Подкожное введение лейпролида (Eligard) может осуществляться самостоятельно; трипторелин требует посещения клиники для внутримышечной инъекции.
• Стоимость и доступность: Трипторелин обычно дешевле и шире используется в Европе, в то время как лейпролид доминирует на рынке США из-за более раннего одобрения FDA и более широких показаний [5][17].

7.2 Трипторелин против гозерелина

Крупных прямых рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих трипторелин с гозерелином, нет. Косвенные сравнения с помощью сетевого метаанализа и систематического обзора Болтона (2018) предполагают эквивалентные показатели кастрации (95-97% для трипторелина против 95-98% для гозерелина), сопоставимое подавление ПСА и схожие профили сердечно-сосудистого риска [5]. Подкожное введение гозерелина в виде имплантата обычно считается более удобным, чем внутримышечное введение трипторелина, но трипторелин предлагает 6-месячный вариант депо, недоступный для гозерелина (ограниченный 1 и 3 месяцами) [5][17].

7.3 Трипторелин против дегареликса (антагонист ГнРГ)

Дегареликс, антагонист ГнРГ, предлагает принципиально иной фармакологический подход — немедленную конкурентную блокаду рецепторов без начальной фазы всплеска [16][18]:

| Характеристика | Трипторелин (агонист) | Дегареликс (антагонист) | |----------------|-----------------------|------------------------| | Начало кастрации | 2-4 недели (после всплеска) | 1-3 дня (без всплеска) | | Всплеск тестостерона | Да (дни 1-7) | Нет | | Необходимость антиандрогенной защиты от всплеска | Да | Нет | | Варианты депо | 1, 3, 6 месяцев | Только ежемесячно (240/80 мг) | | Реакции в месте инъекции | 5-10% (в/м) | 40% (п/к, большой объем) | | Прогрессирование ПСА | Схожее в долгосрочной перспективе | Более быстрое начальное снижение ПСА | | Сердечно-сосудистый риск | Стандартный риск АДТ (ОР ~1,4) | Возможно, более низкий риск MACE (данные исследования HERO для релуголикса) | | Длительно действующие формы | Доступны (3, 6 месяцев) | Нет (только ежемесячно) |

В исследовании HERO пероральный антагонист ГнРГ релуголикс показал снижение MACE на 54% по сравнению с лейпролидом, предполагая, что класс антагонистов ГнРГ может нести более низкий сердечно-сосудистый риск [18]. Применимо ли это к дегареликсу по сравнению с трипторелином, остается неподтвержденным в специализированных сравнительных исследованиях. Отсутствие всплеска тестостерона при применении дегареликса имеет клиническое значение у пациентов с угрозой компрессии спинного мозга или тяжелыми обструктивными симптомами [16][18].

7.4 При эндометриозе: трипторелин против других агонистов ГнРГ

Все агонисты ГнРГ демонстрируют эквивалентную эффективность в облегчении боли при эндометриозе при сравнении в исследованиях [5][8]. Выбор между трипторелином, лейпролидом и гозерелином при эндометриозе определяется:

• Региональной доступностью (трипторелин доминирует в Европе, лейпролид в США)
• Предпочтениями пациента в отношении пути введения и частоты
• Страховыми и стоимостными соображениями

Нафарелин (интраназальный) предлагает альтернативу без игл, но требует двукратного ежедневного дозирования с более низкой биодоступностью и более вариабельным всасыванием [5].

8. Сравнение с другими агонистами ГнРГ

| Характеристика | Трипторелин (Trelstar/Decapeptyl) | Лейпролид (Lupron/Eligard) | Гозерелин (Zoladex) | |----------------|----------------------------------|---------------------------|-------------------| | Модификация | Только D-Trp6 | D-Leu6 + Pro9-NHEt | D-Ser(tBu)6 + AzGly10 | | Активность по сравнению с ГнРГ | ~100x | ~15-20x | ~100x | | Путь введения | Внутримышечно | В/м или подкожно | Подкожный имплантат | | Варианты депо | 1, 3, 6 месяцев | 1, 3, 4, 6 месяцев | 1, 3 месяца | | Одобрение в США | Только рак предстательной железы | Наиболее широкий (предстательная железа, эндометриоз, миома, ЦПП) | Предстательная железа, молочная железа, эндометриоз | | Одобрение в Европе | Наиболее широкий (предстательная железа, эндометриоз, миома, ЦПП, ЭКО) | Аналогично США | Аналогично США | | Частота кастрации | 95-97% | 93-96% | 95-98% | | Доступны дженерики | Да (ограниченно) | Да (ограниченно) | Нет |

Систематический обзор Болтона и Линча (2018) пришел к выводу, что все агонисты ГнРГ одинаково эффективны для подавления тестостерона, при этом выбор между препаратами определяется в первую очередь предпочтениями в отношении продолжительности действия депо, пути введения и региональной доступности [5].

9. Дозирование в исследованиях

Распространенный рак предстательной железы. Trelstar 3,75 мг в/м каждые 4 недели; или 11,25 мг в/м каждые 12 недель; или 22,5 мг в/м каждые 24 недели. Рекомендуется сопутствующая терапия антиандрогенами (бикалутамид 50 мг ежедневно), начиная за 1-2 недели до первой инъекции и продолжая в течение 2-4 недель для предотвращения клинического всплеска [15].

Эндометриоз. Decapeptyl 3,75 мг в/м каждые 4 недели до 6 месяцев. Рекомендуется дополнительная терапия норэтиндрона ацетатом 5 мг ежедневно после 3 месяцев для смягчения потери костной массы [1][8].

Центральный преждевременный половой созревание. Decapeptyl 3,75 мг в/м каждые 4 недели или 11,25 мг в/м каждые 12 недель. Лечение продолжается до достижения соответствующего пубертатного возраста [6][7].

Триггер при ЭКО. Трипторелин 0,1-0,2 мг п/к в виде однократной дозы, когда ведущие фолликулы достигают 17-18 мм в протоколах с антагонистом ГнРГ. Требует интенсивной поддержки лютеиновой фазы или стратегии «замораживания всего» [9][10].

10. Безопасность и побочные эффекты

Профиль нежелательных явлений трипторелина является общим для класса агонистов ГнРГ и разделяется с лейпролидом и гозерелином [1][5][15][19]:

Вазомоторные симптомы. Приливы жара у 50-75% пациентов (наиболее распространенное нежелательное явление). Возникают из-за снижения уровня половых стероидов, влияющего на терморегуляцию гипоталамуса [15].

Всплеск тестостерона/эстрадиола. Временный гормональный всплеск в течение первых 1-2 недель. При раке предстательной железы может усугубить боль в костях, обструкцию мочевыводящих путей или компрессию спинного мозга. Управляется сопутствующей терапией антиандрогенами [14][15].

Потеря минеральной плотности костной ткани. Ускоренная резорбция костной ткани из-за депривации половыми стероидами. У мужчин — потеря BMD на 2-3% в год в поясничном отделе позвоночника. Может потребоваться мониторинг DEXA и терапия бисфосфонатами/деносумабом для длительной АДТ [1][15].

Сердечно-сосудистый и метаболический риск. Общий эффект АДТ агонистами ГнРГ: повышенный риск диабета (ОР ~1,4), ишемической болезни сердца и метаболического синдрома [5][19].

Сексуальная дисфункция. Снижение либидо, эректильная дисфункция у мужчин; сухость влагалища у женщин [15].

Костно-мышечные нарушения. Артралгия, миалгия, боль в костях (особенно в начале лечения) [15].

Редкие, но серьезные. Апоплексия гипофиза (крайне редко), анафилаксия, удлинение интервала QTc (общая маркировка класса) [15].

11. Расширенные меры безопасности

11.1 Снижение сердечно-сосудистого риска

Терапия агонистами ГнРГ, включая трипторелин, повышает сердечно-сосудистый и метаболический риск из-за опосредованных андрогенной депривацией изменений в составе тела, липидном обмене, чувствительности к инсулину и функции сосудов [5][19]. Основанные на доказательствах стратегии смягчения включают:

• Базовая сердечно-сосудистая оценка перед началом АДТ, включая уровень глюкозы натощак/HbA1c, липидный профиль, артериальное давление и анамнез сердечных заболеваний. Пациенты с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или диабетом требуют более тщательного наблюдения [19].
• Метаболический мониторинг каждые 3-6 месяцев: уровень глюкозы натощак, HbA1c, липидный профиль, вес и окружность талии. Метаболический синдром развивается примерно у 50% мужчин, получающих длительную АДТ [19].
• Назначение физических упражнений. Программы силовых и аэробных упражнений под наблюдением показали способность смягчать потерю мышечной массы, увеличение жировой массы и инсулинорезистентность во время АДТ. Множество РКИ поддерживают физические упражнения как стандартный компонент ухода, связанного с АДТ [19].
• Рассмотрение альтернатив антагонистов ГнРГ. Исследование HERO показало снижение MACE на 54% при применении релуголикса по сравнению с лейпролидом, предполагая, что пациенты со значительным сердечно-сосудистым риском могут получить пользу от подхода с антагонистом ГнРГ [18]. Это остается активной областью исследований.

11.2 Управление здоровьем костей

Длительная терапия трипторелином вызывает клинически значимую потерю костной массы, которая может привести к остеопорозу и патологическим переломам, особенно у мужчин, получающих АДТ по поводу рака предстательной железы [1][15]:

• Мониторинг DEXA в начале лечения и ежегодно при лечении продолжительностью более 6 месяцев.
• Добавки кальция (1200 мг ежедневно) и витамина D (800-1000 МЕ ежедневно) для всех пациентов на АДТ.
• Терапия бисфосфонатами или деносумабом для пациентов с T-оценкой на уровне -2,5 или ниже или с анамнезом патологического перелома. Деносумаб в дозе 60 мг п/к каждые 6 месяцев продемонстрировал снижение риска вертебральных переломов на 62% у мужчин на АДТ.
• Оценка профилактики падений, включая оценку зрения, равновесия и безопасности дома у пожилых пациентов.

11.3 Профилактика всплеска

Первоначальный всплеск тестостерона в течение первых 1-2 недель лечения может вызвать клинически значимый всплеск у пациентов с высокообъемным метастатическим заболеванием:

• Прикрытие антиандрогенами бикалутамидом 50 мг ежедневно (или флутамидом 250 мг три раза в день) начиная за 1-2 недели до и продолжая в течение 2-4 недель после первой инъекции трипторелина [14][15].
• Мониторинг симптомов компрессии спинного мозга у пациентов с известными метастазами в позвоночник.
• Рассмотрение дегареликса в качестве альтернативной первой инъекции у пациентов с симптоматическим заболеванием и высоким риском всплеска (угроза компрессии спинного мозга, тяжелая обструкция мочевыводящих путей), с последующим депо-трипторелином для поддержания, если это желательно [16].

11.4 Мониторинг длительной АДТ

| Параметр | Частота | Пороговое значение | |-----------|-----------|-----------------| | Тестостерон | Каждые 3-6 месяцев | Подтвердить на уровне 50 нг/дл или ниже (цель — на уровне 20 нг/дл или ниже) | | ПСА | Каждые 3-6 месяцев | Повышение ПСА требует оценки кастрационной резистентности | | DEXA | Ежегодно | T-оценка на уровне -2,5 или ниже: начать костно-защитную терапию | | Глюкоза натощак/HbA1c | Каждые 6 месяцев | HbA1c 6,5% или выше: управление диабетом | | Липидный профиль | Каждые 6 месяцев | Лечение в соответствии с кардиологическими рекомендациями | | ОАК | Ежегодно | Мониторинг анемии (часто при АДТ) | | Масса тела/состав тела | Каждые 3-6 месяцев | Консультации по физическим упражнениям и питанию |

11.5 Сохранение фертильности

Трипторелин подавляет сперматогенез, и азооспермия обычно развивается в течение 2-3 месяцев после начала терапии. Хотя уровень тестостерона и фертильность обычно восстанавливаются в течение 3-6 месяцев после прекращения приема, восстановление не гарантировано, особенно после длительной АДТ (более 2 лет). Следует предложить криоконсервацию спермы всем мужчинам репродуктивного возраста до начала терапии трипторелином [15].

У женщин, получающих трипторелин при эндометриозе, функция яичников и фертильность обычно восстанавливаются в течение 1-3 месяцев после прекращения лечения. Использование дополнительной терапии не ухудшает восстановление фертильности [8].

12. Регуляторный статус

США (FDA). Trelstar (трипторелина памоат для инъекционной суспензии) был одобрен в 2000 году для паллиативного лечения распространенного рака предстательной железы. Доступен в виде депо-форм 3,75 мг (ежемесячно), 11,25 мг (3 месяца) и 22,5 мг (6 месяцев). В настоящее время продается компанией Verity Pharmaceuticals (по лицензии Ipsen/Debiopharm) [15].

Европейский Союз (EMA). Decapeptyl (трипторелина ацетат и памоат) одобрен для лечения распространенного рака предстательной железы, эндометриоза, миомы матки, центрального преждевременного полового созревания и вспомогательных репродуктивных технологий. Широко используется по всей Европе, имея самый широкий набор показаний среди всех агонистов ГнРГ.

История разработки. Трипторелин был синтезирован и охарактеризован Эндрю Шали и его коллегами в Университете Тулейн. Коммерчески разработан компаниями Ipsen/Debiopharm (Decapeptyl) и Verity/Allergan (Trelstar).

13. Связанные пептиды

See also: Leuprolide (Lupron/Eligard), Goserelin (Zoladex), Gonadorelin (GnRH), Nafarelin (Synarel), Cetrorelix (Cetrotide), Degarelix (Firmagon)

14. Ссылки

1. [1] Debruyne FM, Gouveia MC. (2006). Triptorelin -- A Review of the Clinical Experience. Expert Opin Pharmacother. DOI PubMed
2. [2] Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. (1989). A Controlled Trial of Leuprolide with and without Flutamide in Prostatic Carcinoma. N Engl J Med. DOI PubMed
3. [3] Heyns CF, Simonin MP, Grosgurin P, et al. (2003). Comparative Efficacy of Triptorelin Pamoate and Leuprolide Acetate in Men with Advanced Prostate Cancer. BJU Int. DOI PubMed
4. [4] Lundstrom EA, Rosen A, Guthrie GP, et al. (2010). Triptorelin 6-Month Formulation in the Management of Patients with Locally Advanced and Metastatic Prostate Cancer. Clin Drug Investig. DOI PubMed
5. [5] Bolton EM, Lynch TH. (2018). Are All Gonadotrophin-Releasing Hormone Agonists Equivalent for the Treatment of Prostate Cancer? A Systematic Review. BJU Int. DOI PubMed
6. [6] Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. (2009). Consensus Statement on the Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children. Pediatrics. DOI PubMed
7. [7] Caron P, Bex M, Cullen DR, et al. (2007). One-Year Sustained Efficacy of Triptorelin Pamoate 11.25 mg for Central Precocious Puberty. J Pediatr Endocrinol Metab. DOI PubMed
8. [8] Bergqvist A, Bergh T, Hogstrom L, et al. (1993). Effects of Triptorelin versus Danazol in the Treatment of Endometriosis. Fertil Steril. DOI PubMed
9. [9] Humaidan P, Kol S, Papanikolaou EG. (2011). GnRH Agonist for Triggering of Final Oocyte Maturation -- Time for a Change of Practice?. Hum Reprod Update. DOI PubMed
10. [10] Youssef MA, van der Veen F, Al-Inany HG, et al. (2014). Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist versus HCG for Oocyte Triggering in Antagonist-Assisted Reproductive Technology. Cochrane Database Syst Rev. DOI PubMed
11. [11] Millar RP, Lu ZL, Pawson AJ, Flanagan CA, Morgan K, Maudsley SR. (2004). Gonadotropin-Releasing Hormone Receptors. Endocr Rev. DOI PubMed
12. [12] Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, Keogh EJ, Knobil E. (1978). Hypophysial Responses to Continuous and Intermittent Delivery of Hypothalamic Gonadotropin-Releasing Hormone. Science. DOI PubMed
13. [13] Conn PM, Crowley WF Jr. (1994). Gonadotropin-Releasing Hormone and Its Analogs. Annu Rev Med. DOI PubMed
14. [14] Labrie F, Belanger A, Luu-The V, et al. (2005). Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists in the Treatment of Prostate Cancer. Endocr Rev. DOI PubMed
15. [15] Trelstar Prescribing Information (2024). Trelstar (Triptorelin Pamoate): Full Prescribing Information. Verity Pharmaceuticals / FDA. PubMed
16. [16] Engel JB, Schally AV. (2007). Drug Insight -- Clinical Use of Agonists and Antagonists of Luteinizing-Hormone-Releasing Hormone. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. DOI PubMed
17. [17] Meani D, Solaric M, Visapaa H, et al. (2018). Practical Differences between Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonists in Prostate Cancer. Ther Adv Urol. DOI PubMed
18. [18] Shore ND, Saad F, Cookson MS, et al. (2020). Oral Relugolix for Androgen-Deprivation Therapy in Advanced Prostate Cancer (HERO). N Engl J Med. DOI PubMed
19. [19] Gupta D, Lee Chuy K, Yang JC, et al. (2021). Cardiovascular Toxicity of Androgen Deprivation Therapy. Curr Treat Options Oncol. DOI PubMed
20. [20] Humaidan P, Bredkjaer HE, Bungum L, et al. (2005). GnRH Agonist (Buserelin) or HCG for Ovulation Induction in GnRH Antagonist IVF/ICSI Cycles -- A Prospective Randomized Study. Hum Reprod. DOI PubMed