1. Обзор

Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) — это нейропептид из 28 аминокислот, принадлежащий к суперсемейству глюкагона/секретина, впервые выделенный из экстрактов свиной двенадцатиперстной кишки Сами Саидом и Виктором Муттом в 1970 году [1]. Первоначально охарактеризованный за его мощную вазодилатирующую активность, VIP с тех пор стал одной из самых универсальных сигнальных молекул в физиологии млекопитающих, с установленными ролями в вазодилатации, расслаблении гладкой мускулатуры, экзокринной и эндокринной секреции, иммунной модуляции, нейропротекции и регуляции циркадных ритмов [3][7][11].

Зрелый пептид имеет последовательность HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-NH2, молекулярную массу 3326,8 Да и характерный амидированный С-конец, необходимый для биологической активности. VIP принимает альфа-спиральную конформацию примерно от Val-3 до Asn-24, обрамленную неупорядоченными N- и C-концевыми областями. Он кодируется геном VIP на хромосоме 6q25.2 как часть предшественника препро-VIP из 170 аминокислот, который также дает PHM-27 (пептид гистидин метионин) у людей [3][21].

VIP сигнализирует в основном через два рецептора, сопряженных с G-белком класса B: VPAC1 и VPAC2, оба связывают VIP с наномолярным сродством (Kd примерно 1 нМ). Эти рецепторы преимущественно сопрягаются с Gs-белками, активируя аденилатциклазу и повышая внутриклеточный цАМФ, что, в свою очередь, активирует протеинкиназу А (PKA) и белки, активируемые цАМФ (Epac). VIP также связывает рецептор PAC1 с гораздо меньшим сродством (Kd >500 нМ), отличая его от близкородственного пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP), который связывает все три рецептора с высоким сродством [4][5][6].

Клиническое значение VIP распространяется на несколько терапевтических областей. Его синтетическая форма, авиптадил (продается под названием Zyesami), имеет статус орфанного препарата FDA для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), а также получила статус ускоренного рассмотрения FDA для лечения дыхательной недостаточности, связанной с COVID-19 [14][23]. Широкие иммуномодулирующие свойства VIP — включая смещение в сторону Th2, индукцию регуляторных Т-клеток и деактивацию макрофагов — сделали его одним из наиболее интенсивно изучаемых эндогенных противовоспалительных пептидов в иммунологии [7][10][16].

Молекулярная масса

3326.8 Da

Последовательность

HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-NH2 (28 аа)

Длина пептида

28 аминокислот

Молекулярная формула

C147H237N43O43S

Ген

VIP (6q25.2); препро-VIP также кодирует PHM-27

Первичные рецепторы

VPAC1 (Kd ~1 нМ), VPAC2 (Kd ~1 нМ); низкое сродство к PAC1 (Kd >500 нМ)

Открытие

Said & Mutt, 1970 (экстракты из свиной двенадцатиперстной кишки)

Период полувыведения в плазме

~1-2 минуты (быстрая деградация пептидазами)

Синтетический аналог

Авиптадил (Zyesami) - орфанный препарат FDA для ОРДС и легочной гипертензии

2. Открытие и исторический контекст

Открытие VIP произошло благодаря неожиданному наблюдению. В конце 1960-х годов Сами И. Саид из Медицинского колледжа Вирджинии обнаружил, что системная инъекция экстрактов легких млекопитающих вызывала выраженную вазодилатацию и гипотензию, предполагая наличие неизвестного вазоактивного вещества [3]. В поисках более практичного источника ткани для очистки Саид сотрудничал с Виктором Муттом в Каролинском институте в Стокгольме — той же лаборатории, где Мутт ранее помогал выделять секретин и холецистокинин.

Обратившись к экстрактам свиной двенадцатиперстной кишки, которые были доступны в больших количествах, Саид и Мутт выделили пептидную фракцию с мощной вазодилатирующей активностью и опубликовали свое знаковое открытие в Science в 1970 году [1]. Они назвали новую молекулу «вазоактивным интестинальным полипептидом» из-за ее происхождения и наиболее выраженного биологического действия. Последующее секвенирование выявило пептид из 28 аминокислот со структурной гомологией к секретину, глюкагону и гастрин-ингибирующему пептиду, поместив его в то, что сейчас признано суперсемейством глюкагона/секретина [3].

Важным достижением стало открытие в 1976 году Саидом и Розенбергом того, что VIP обильно экспрессируется в мозге и периферических нервах, что изменило его классификацию с гормона кишечника на нейропептид с двойным периферическим и центральным распределением [2]. Это открытие открыло огромные новые направления исследований, выявив роль VIP как нейротрансмиттера и нейромодулятора в энтеральной нервной системе, парасимпатических нейронах и специфических популяциях кортикальных интернейронов.

Клонирование рецепторов VPAC1 (1992) и VPAC2 (1994) предоставило молекулярные инструменты, необходимые для изучения сигнальных путей VIP. Разработка авиптадила (синтетического VIP) для клинических применений и основополагающая работа Марио Дельгадо и Дойны Ганеа, начавшаяся в конце 1990-х годов, по иммунобиологии VIP, утвердили VIP в качестве ведущего кандидата для нейропептидной иммунотерапии [7][8][9].

3. Молекулярная биология и экспрессия генов

Структура гена и процессинг

Человеческий ген VIP расположен на хромосоме 6q25.2 и занимает примерно 9 килобаз, содержа 7 экзонов, разделенных 6 интронами, которые делят ген на функциональные домены [21]. Ген кодирует предшественник препро-VIP из 170 аминокислот, который включает сигнальный пептид из примерно 20 аминокислот, пептид PHM-27 (пептид гистидин метионин-27, человеческий гомолог свиного PHI) и сам VIP. Оба PHM-27 и VIP обрамлены дибазисными участками расщепления и требуют посттрансляционной модификации прогормонконвертазами, за которой следует С-концевое амидирование пептидилглицин альфа-амидирующей монооксигеназой (PAM) [3][21].

Распределение в тканях

VIP широко экспрессируется во всей центральной и периферической нервной системе. В ЦНС нейроны, экспрессирующие VIP, находятся в коре головного мозга (где VIP маркирует отдельный класс ГАМКергических интернейронов), гиппокампе, гипоталамусе (особенно супрахиазматическом ядре), миндалевидном теле и таламусе [11][12]. В периферической нервной системе VIP является основным нейротрансмиттером парасимпатических и неадренергических, неколинергических (NANC) нейронов, иннервирующих гладкую мускулатуру, экзокринные железы и кровеносные сосуды по всему дыхательному, желудочно-кишечному и мочеполовому трактам [21].

Важно отметить, что VIP также экспрессируется иммунными клетками. Т-лимфоциты CD4+ и CD8+ продуцируют и секретируют VIP, причем наибольшая продукция приходится на клетки Th2 и T2 CD8+ [16]. Это эндогенное производство иммунными клетками обеспечивает аутокринный/паракринный противовоспалительный сигнал в иммунной микросреде [16].

Отношения в суперсемействе

VIP принадлежит к семейству структурно родственных пептидов, включающему секретин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2), гастрин-ингибирующий пептид (GIP), гормон, высвобождающий гормон роста (GHRH), пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), и гелодермин. Эти пептиды имеют общую последовательность, альфа-спиральную вторичную структуру и сигнализируют через GPCR класса B (семейство секретина) [4][5].

4. Механизм действия

Фармакология рецепторов

VIP оказывает свое биологическое действие через два основных рецептора, VPAC1 и VPAC2, с различными паттернами распределения в тканях и характеристиками сигнализации [5][6]:

VPAC1 конститутивно экспрессируется на Т-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках, моноцитах, тучных клетках, эпителиальных клетках легких, гепатоцитах печени и нейронах по всей ЦНС и энтеральной нервной системе. На эндотелии сосудов VPAC1 опосредует вазодилатацию через генерацию оксида азота (NO). В иммунных клетках VPAC1 является преобладающим рецептором, обуславливающим противовоспалительные эффекты VIP [6][10].

VPAC2 является доминирующим рецептором VIP в гладкой мускулатуре (сосудистой, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта), супрахиазматическом ядре (SCN), бета-клетках поджелудочной железы, и избирательно повышается на активированных Т-клетках и при стимуляции макрофагов через TLR2/TLR4. В кровеносных сосудах VPAC2 вызывает вазодилатацию гладкой мускулатуры, не зависящую от NO. В SCN VPAC2 необходим для циркадной синхронизации [6][11][12].

PAC1 имеет минимальное сродство к VIP (Kd >500 нМ по сравнению примерно с 0,5 нМ для PACAP) и в основном опосредует специфическую для PACAP сигнализацию. PAC1 экспрессируется на макрофагах и некоторых популяциях нейронов [5][16].

Сигнальные каскады

Канонический сигнальный путь VIP начинается со связывания лиганда с VPAC1 или VPAC2, что активирует стимулирующий G-белок Gs-альфа. Это стимулирует аденилатциклазу, производящую цАМФ из АТФ. Повышенный цАМФ активирует две основные эффекторные системы [4][6]:

1. PKA (протеинкиназа А): Фосфорилирует CREB (белок, связывающий элемент ответа на цАМФ), активируя транскрипцию противовоспалительных генов. PKA также ингибирует NF-каппаB-зависимую транскрипцию провоспалительных цитокинов, блокируя активность IkappaB киназы и подавляя Jak1/Jak2-STAT1 сигнализацию ниже по течению от IFN-гамма.

2. Epac (белок, напрямую активируемый цАМФ): Активирует Rap1 GTPазу, способствуя перестройке цитоскелета, клеточной адгезии и экзоцитозу.

Вторичные сигнальные пути включают активацию фосфолипазы C (PLC) через Gq-сопряжение (особенно при VPAC2), мобилизацию внутриклеточного кальция и активацию протеинкиназы C (PKC). VIP также модулирует MAPK каскады (ERK1/2, JNK, p38) в зависимости от типа клетки [4][6].

Вазодилатация и расслабление гладкой мускулатуры

VIP является одним из самых мощных эндогенных вазодилататоров. Механизм двойной: VPAC1 на эндотелиальных клетках запускает синтез NO через эндотелиальную NO-синтазу (eNOS), в то время как VPAC2 на клетках гладкой мускулатуры напрямую расслабляет сосудистую гладкую мускулатуру посредством цАМФ-зависимого снижения внутриклеточного кальция [6][13]. В дыхательных путях VIP, высвобождаемый из NANC-нейронов, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, функционируя как основной бронходилатирующий нейропептид, противодействующий холинергической бронхоконстрикции. В желудочно-кишечном тракте VIP опосредует нисходящее расслабление в перистальтическом рефлексе и расслабление сфинктеров [21].

5. Исследуемые применения

Легочная артериальная гипертензия

Уровень доказательности: Умеренный (клинические пилотные данные; статус орфанного препарата)

Рецепторы VIP обильно экспрессируются в гладкой мускулатуре и эндотелии легочной артерии, а дефицит VIP наблюдался в сыворотке и ткани легких пациентов с идиопатической легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ) [13]. В новаторском клиническом исследовании Петков и коллеги (2003) лечили восемь пациентов с ИЛАГ ингаляционным VIP (200 мкг ежедневно в четыре разделенных ингаляции) в течение трех месяцев. Результаты были поразительными: среднее давление в легочной артерии снизилось примерно на 14 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление снизилось, сердечный выброс улучшился, а дистанция 6-минутной ходьбы увеличилась — все это без системных побочных эффектов, связанных с вазодилатирующими свойствами VIP [13].

Механизм включает опосредованное VIP повышение цАМФ в клетках гладкой мускулатуры легочной артерии (вызывая расслабление и антипролиферативные эффекты) и подавление сосудистого ремоделирования. Авиптадил имеет статус орфанного препарата FDA для лечения легочной гипертензии, а дополнительные исследования ингаляционного VIP подтвердили гемодинамические улучшения у пациентов с ЛАГ [13][23].

ОРДС и COVID-19 (Авиптадил/Zyesami)

Уровень доказательности: Умеренный (завершена фаза IIb/III испытания; статус ускоренного рассмотрения FDA)

VIP имеет высокую концентрацию рецепторов на альвеолярных клетках II типа (ATII), которые отвечают за продукцию сурфактанта и восстановление альвеол. Связывание VIP с VPAC1 на ATII клетках ингибирует апоптоз, подавляет высвобождение цитокинов и сохраняет продукцию сурфактанта — свойства, которые сделали его сильным кандидатом для лечения ОРДС [14][23].

Во время пандемии COVID-19 авиптадил получил статус ускоренного рассмотрения FDA для лечения критической формы COVID-19 с дыхательной недостаточностью. В испытании фазы IIb/III COVID-AIV (NCT04311697) участвовали 196 пациентов с критической формой COVID-19 и дыхательной недостаточностью. Внутривенно вводили авиптадил в возрастающих дозах (50, 100 и 150 пмоль/кг/ч в течение 12 часов ежедневно в течение трех дней). Результаты показали [14]:

• Отсутствие серьезных нежелательных явлений, связанных с препаратом, в группе авиптадила
• Тенденция к улучшению выживаемости и восстановления дыхания к 60-му дню (ОР 1,6; 95% ДИ 0,86-3,11), хотя первичная конечная точка не достигла статистической значимости
• Анализ подгрупп показал большую пользу у пациентов, получавших высокопоточную назальную кислородную терапию

Отдельно ингаляционные формы авиптадила (Zyesami) оценивались в дополнительных испытаниях (NCT04360096, NCT05137795) для лечения тяжелого ОРДС, связанного с COVID-19. Механизм действия VIP при ОРДС включает блокирование цитокинового шторма путем ингибирования TNF-альфа, IL-6 и IL-12, снижение HMGB1 (позднего воспалительного медиатора), сохранение жизнеспособности ATII клеток и поддержание продукции сурфактанта [14][23].

Иммунная модуляция и аутоиммунные заболевания

Уровень доказательности: Сильный (обширные доклинические данные; новаторские иммунологические исследования)

Иммуномодулирующие свойства VIP были наиболее тщательно охарактеризованы группами Марио Дельгадо и Дойны Ганеа, чья работа с конца 1990-х годов утвердила VIP как главного регулятора иммунного гомеостаза [7][8][9][10][16]. Иммунологические эффекты VIP действуют на нескольких уровнях:

Деактивация макрофагов: VIP мощно ингибирует продукцию провоспалительных медиаторов из активированных макрофагов и микроглии, включая TNF-альфа, IL-6, IL-12, iNOS (индуцибельная синтаза оксида азота), COX-2 и HMGB1. Одновременно VIP повышает уровень противовоспалительного цитокина IL-10. Эти эффекты опосредуются в основном через VPAC1 и цАМФ/PKA путь, который подавляет ядерную транслокацию NF-каппаB и блокирует Jak/STAT сигнализацию, индуцированную IFN-гамма [7][10].

Баланс Th1/Th2: VIP ингибирует дифференцировку и экспансию провоспалительных Th1 клеток, одновременно способствуя Th2 иммунитету. Механизм многофакторный: VIP снижает продукцию IL-12 антигенпрезентирующими клетками (необходимую для поляризации Th1), блокирует IL-12 сигнализацию через JAK2/STAT4 в Т-клетках, индуцирует транскрипционные факторы Th2 c-Maf и JunB, а также способствует выживанию Th2 клеток, одновременно повышая восприимчивость Th1 к апоптозу через FasL/granzyme B [7][16].

Индукция регуляторных Т-клеток: VIP генерирует толерогенные дендритные клетки (tDCs), характеризующиеся низкой экспрессией костимулирующих молекул (CD40, CD80, CD86), сниженной продукцией IL-12 и высокой секрецией IL-10. Эти индуцированные VIP tDCs стимулируют дифференцировку регуляторных Т-клеток CD4+Foxp3+ (Tregs), которые подавляют пролиферацию сингенных и аллогенных Т-клеток [8][9]. VIP также способствует экспансии Tregs за счет прямого воздействия на наивные Т-клетки через VPAC2.

Модуляция хемокинов: VIP снижает продукцию провоспалительных хемокинов (CXCL1, CXCL2, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CXCL10) из макрофагов и микроглии, одновременно способствуя хемокинам, привлекающим Th2, таким как CCL22. Это смещает паттерны рекрутмента иммунных клеток от воспалительной инфильтрации [10][16].

В животных моделях введение VIP (обычно 1-5 нмоль внутрибрюшинно) продемонстрировало терапевтическую эффективность при коллаген-индуцированном артрите, экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (модель рассеянного склероза), TNBS- и DSS-колитах, диабете 1 типа, аутоиммунном увеите и синдроме Шегрена [7][10][16]. Терапия толерогенными дендритными клетками, нагруженными VIP, показала остановку прогрессирования заболевания в моделях установленного артрита, представляя собой подход клеточной терапии, который обходит короткий период полувыведения VIP в плазме [8][9].

Нейропротекция

Уровень доказательности: Умеренный (сильные доклинические данные)

VIP оказывает нейропротекторное действие как прямыми, так и косвенными механизмами. Напрямую VIP стимулирует высвобождение нейротрофических факторов, полученных из глиальных клеток, в первую очередь фактора нейротрофической активности, зависящей от активности (ADNF) и белка нейропротекции, зависящего от активности (ADNP), которые обеспечивают защиту при фемтомолярных концентрациях [17]. Косвенно VIP подавляет нейровоспаление, деактивируя микроглию и снижая продукцию нейротоксических медиаторов (TNF-альфа, IFN-гамма, активные формы кислорода) [17][19].

Болезнь Паркинсона: VIP и его суперактивный аналог стеарил-Nle17-VIP (SNV, примерно в 100 раз более мощный, чем VIP) защищали дофаминергические нейроны от токсичности, индуцированной MPTP, как в первичных культурах, так и в мышиных моделях in vivo. Механизм включает блокирование активации микроглии и повышение устойчивости клеток к окислительному стрессу за счет высвобождения ADNF/ADNP [17]. Селективные агонисты VPAC2 облегчают иммунную трансформацию от провоспалительных к нейропротекторным фенотипам, индуцируя регуляторные Т-клетки, которые ослабляют нигростриатное нейровоспаление [20].

Болезнь Альцгеймера: VIP значительно усиливал фагоцитоз фибриллярного амилоида-бета 42 микроглией посредством PKC-зависимой сигнализации и снижал отложение амилоидных бляшек у трансгенных мышей APP/PS1 [18]. VIP также ингибирует нейродегенерацию, индуцированную амилоидом-бета, подавляя высвобождение воспалительных и нейротоксических факторов из активированной микроглии [19].

Регуляция циркадных ритмов

Уровень доказательности: Сильный (установленный молекулярный механизм)

VIP является ведущим кандидатом, ответственным за межклеточную синхронизацию в супрахиазматическом ядре (SCN), главном циркадном пейсмейкере [11][12]. Примерно 10-20% нейронов SCN экспрессируют VIP, концентрируясь в вентролатеральной "ядровой" области, которая получает прямой вход от сетчатки через ретиногипоталамический тракт. Эти VIP-нейроны, получающие ретинальный вход, передают информацию о фотопериоде более широкой сети SCN [11].

VIP сигнализирует через рецепторы VPAC2 на соседних нейронах SCN. Потеря VIP или VPAC2 устраняет циркадные ритмы активности примерно у половины нейронов SCN и нарушает синхронность между ритмическими нейронами, что приводит к поведенческой аритмии и нарушению циклов сна-бодрствования у нокаутных мышей [11]. Молекулярный механизм включает активацию VIP-VPAC2 сигнального пути ERK1/2, который регулируется негативным регулятором DUSP4 (двойная специфичность фосфатазы 4) для обеспечения циркадного перепрограммирования экспрессии генов часов [12].

VIP также играет роль в периферической циркадной координации. У мышей с дефицитом VIP наблюдаются ослабленные ритмы экспрессии генов часов не только в SCN, но и в периферических органах, что указывает на вклад VIP в системную циркадную когерентность [11][12].

Воспалительные заболевания кишечника

Уровень доказательности: Умеренный (доклинические модели; клиническое обоснование)

VIP обильно экспрессируется в энтеральных нейронах по всему желудочно-кишечному тракту, где он регулирует моторику, транспорт воды и ионов, секрецию слизи и иммунный гомеостаз слизистой оболочки [21][22]. Снижение уровня кишечного VIP было связано с патогенезом как человеческих ВЗК, так и моделей колита у грызунов [22].

В моделях болезни Крона, индуцированной TNBS, введение VIP (1-5 нмоль) снижало клиническую и гистопатологическую тяжесть колита и уменьшало уровни цитокинов Th1 [7][22]. Однако системная доставка VIP ограничена быстрым расщеплением и гипотензией, дозолимитирующей. Наномедицинские подходы предлагают решение: VIP, инкапсулированный в стерически стабилизированные мицеллы (VIP-SSM) в дозе 0,25 нмоль, обращал вспять воспаление и диарею, связанные с колитом, более эффективно, чем свободный VIP, не вызывая системной гипотензии [25].

Эректильная дисфункция

Уровень доказательности: Умеренный (установленная физиологическая роль; комбинированная клиническая терапия)

VIP высвобождается из кавернозных NANC нервных окончаний вместе с оксидом азота и ацетилхолином во время эрекции. VIP активирует аденилатциклазу в гладкой мускулатуре пещеристых тел, повышая цАМФ и снижая внутриклеточный кальций для облегчения расслабления гладкой мускулатуры и наполнения полового члена кровью [4].

Хотя интракавернозный VIP сам по себе не вызывает надежной полной эрекции (в отличие от подходов на основе NO), комбинированный препарат Invicorp (VIP 25 мкг плюс фентоламин 1-2 мг) используется в клинической практике для лечения эректильной дисфункции, особенно у пациентов, не реагирующих на ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Комбинированный подход использует цАМФ-зависимое расслабление VIP наряду с альфа-адреноблокадой фентоламина [16].

6. Синдром ВИПомы

ВИПомы — это редкие нейроэндокринные опухоли (годовая заболеваемость примерно 1 на 10 миллионов), которые патологически гиперсекретируют VIP, вызывая клинический синдром, впервые описанный Вернером и Моррисоном в 1958 году [24]. Синдром — известный как WDHA (водянистая диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия), синдром Вернера-Моррисона или панкреатическая холера — является результатом физиологических действий VIP, усиленных до патологических крайностей.

Клинические проявления включают обильную секреторную диарею (часто >3 литров в день, водянистую, без запаха, сохраняющуюся при голодании), гипокалиемию (из-за массивной потери калия кишечником, вызывающей мышечную слабость и сердечные аритмии), ахлоргидрию или гипохлоргидрию (VIP ингибирует секрецию желудочной кислоты), гипергликемию (VIP стимулирует гликогенолиз в печени), гиперкальциемию и эпизоды приливов [24].

Патология: Примерно 90% ВИПом возникают в поджелудочной железе (преимущественно в теле и хвосте), обычно являются солитарными и имеют размеры от 1 до 7 см в диаметре. Примерно 60-80% являются злокачественными на момент постановки диагноза, с частыми метастазами в печень. Внепанкреатические ВИПомы могут происходить из ганглионевромы, ганглионевробластомы или феохромоцитомы [24].

Диагностика требует уровня VIP в сыворотке >200 пг/мл (норма <190 пг/мл) в контексте секреторной диареи. Визуализация с помощью КТ, МРТ или сцинтиграфии рецепторов соматостатина (OctreoScan) локализует опухоль [24].

Лечение: Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид) контролируют диарею и снижают секрецию VIP у большинства пациентов. Хирургическое удаление является куративным для локализованных опухолей, с 5-летней выживаемостью примерно 95% при доброкачественном резектабельном заболевании. Метастатические ВИПомы имеют худший прогноз, но могут реагировать на циторедуктивную хирургию, радионуклидную терапию рецепторов пептидов (PRRT) или химиотерапию [24].

7. Сравнение с PACAP

Пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), является ближайшим структурным родственником VIP, разделяя примерно 68% идентичности аминокислотной последовательности. Оба пептида относятся к суперсемейству глюкагона/секретина и сигнализируют через перекрывающиеся системы рецепторов. Однако ключевые фармакологические различия имеют важные биологические и терапевтические последствия [4][5]:

| Характеристика | VIP | PACAP | |---|---|---| | Длина | 28 аминокислот | 38 или 27 аминокислот (PACAP-38, PACAP-27) | | Сродство к рецепторам | VPAC1 ~1 нМ; VPAC2 ~1 нМ; PAC1 >500 нМ | VPAC1 ~1 нМ; VPAC2 ~1 нМ; PAC1 ~0,5 нМ | | Селективный рецептор | Нет (общий VPAC1/VPAC2) | PAC1 (селективность в 1000 раз выше, чем у VIP) | | Доминирующая иммунная роль | Противовоспалительная, индукция Th2/Treg | Перекрывающаяся; больший акцент на нейротрофику | | Циркадная роль | Основной синхронизатор SCN через VPAC2 | Сигнал фотопериодической адаптации к SCN | | Период полувыведения | ~1-2 минуты | ~5-10 минут | | Клиническая разработка | Авиптадил (ОРДС, ЛАГ) | Ограниченные клинические кандидаты |

Критическое различие заключается в рецепторе PAC1: PACAP связывается с примерно в 1000 раз большим сродством, чем VIP, что позволяет осуществлять специфическую для PACAP сигнализацию в нейронах, адренергических хромаффинных клетках и отдельных иммунных популяциях, где преобладает PAC1 [5]. Эта селективность рецепторов означает, что хотя VIP и PACAP разделяют эффекты, опосредованные VPAC1/VPAC2 (вазодилатация, иммунная модуляция), PACAP имеет дополнительные функции, опосредованные PAC1, в выживании нейронов, синаптической пластичности и реакциях на стресс, которые VIP не может эффективно активировать [4][19].

Для разработки лекарств 56% гомология последовательности между PAC1 и VPAC1, а также перекрестная реактивность нативных пептидов создали значительные трудности в разработке селективных по рецепторам агонистов и антагонистов [5].

8. Профиль безопасности

VIP имеет благоприятный профиль безопасности при введении соответствующими путями, хотя его мощная вазодилатирующая активность требует гемодинамического мониторинга при внутривенном введении [13][14][23].

Внутривенный авиптадил: В испытании фазы IIb/III COVID-AIV (196 пациентов) не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, связанных с препаратом. Наиболее распространенные наблюдаемые эффекты включают дозозависимую транзиторную гипотензию и компенсаторную тахикардию, приливы жара и диарею. Чрезвычайно короткий период полувыведения в плазме (1-2 минуты) ограничивает системное накопление и обеспечивает естественный запас безопасности [14].

Ингаляционный VIP: Ингаляционное введение обеспечивает значительно улучшенный профиль безопасности. В исследовании легочной гипертензии (200 мкг ежедневно в течение 3 месяцев) практически у всех пациентов не наблюдалось системных побочных эффектов. Ингаляционный путь доставляет VIP непосредственно в легочные сосуды и ATII клетки, минимизируя системное воздействие [13].

Назальное введение: Формы назального спрея VIP обычно хорошо переносятся, с легкими эффектами, включая назальный дискомфорт, транзиторную головную боль, приливы и редкое головокружение.

Ключевые соображения:

• Короткий период полувыведения VIP требует длительной инфузии или альтернативных стратегий доставки для системного применения.
• Чувствительность к пептидазной деградации (NEP, DPP-IV) в плазме ограничивает биодоступность при пероральном и инъекционном введении.
• Стратегии смягчения последствий, находящиеся в разработке, включают химически стабилизированные аналоги VIP, инкапсуляцию в наномедицины (стерически стабилизированные мицеллы), модификации, устойчивые к пептидазам, и подходы клеточной терапии (толерогенные DC, нагруженные VIP) [16][25].

9. Дозировка в исследованиях

VIP является эндогенным нейропептидом без стандартизированного одобренного режима дозирования для человека. Дозировка в клинических и доклинических исследованиях варьировалась в зависимости от пути введения и показаний:

• Ингаляционный (легочная гипертензия): 200 мкг ежедневно в четыре разделенных ингаляции (по 50 мкг каждая) [13]
• Внутривенный (ОРДС/COVID-19): Возрастающие дозы 50, 100 и 150 пмоль/кг/ч в течение 12-часовых инфузий в течение трех последовательных дней [14]
• Интракавернозный (эректильная дисфункция): 25 мкг VIP в сочетании с 1-2 мг фентоламина (препарат Invicorp)
• Доклиническая иммунная модуляция (мыши): 1-5 нмоль (примерно 3-17 мкг) внутрибрюшинной инъекцией, обычно повторяется 5 раз в течение курса заболевания [7][16]
• Наномедицина (VIP-SSM): 0,25 нмоль в виде стерически стабилизированной мицеллярной формы в моделях колита у мышей [25]

10. Сводка клинических данных

11. Связанные пептиды

See also: Substance P, CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), Neuropeptide Y, Oxytocin, Adrenomedullin

12. Ссылки

1. [1] Said SI, Mutt V. (1970). Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine. Science. DOI PubMed
2. [2] Said SI, Rosenberg RN. (1976). Vasoactive intestinal polypeptide: abundant immunoreactivity in neural cell lines and normal nervous tissue. Science. DOI PubMed
3. [3] Said SI. (2007). The discovery of VIP: initially looked for in the lung, isolated from intestine, and identified as a neuropeptide. Peptides. DOI PubMed
4. [4] Dickson L, Finlayson K. (2009). VPAC and PAC receptors: from ligands to function. Pharmacology & Therapeutics. DOI PubMed
5. [5] Harmar AJ, Fahrenkrug J, Gozes I, Laburthe M, May V, Pisegna JR, et al. (2012). Pharmacology and functions of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide: IUPHAR Review 1. British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
6. [6] Couvineau A, Laburthe M. (2012). VPAC receptors: structure, molecular pharmacology and interaction with accessory proteins. British Journal of Pharmacology. DOI PubMed
7. [7] Delgado M, Pozo D, Ganea D. (2004). The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. Pharmacological Reviews. DOI PubMed
8. [8] Gonzalez-Rey E, Chorny A, Delgado M. (2005). Vasoactive intestinal peptide induces regulatory dendritic cells with therapeutic effects on autoimmune disorders. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI PubMed
9. [9] Delgado M, Gonzalez-Rey E, Ganea D. (2005). The neuropeptide vasoactive intestinal peptide generates tolerogenic dendritic cells. Journal of Immunology. DOI PubMed
10. [10] Ganea D, Hooper KM, Kong W. (2015). The neuropeptide VIP: direct effects on immune cells and involvement in inflammatory and autoimmune diseases. Acta Physiologica. DOI PubMed
11. [11] Aton SJ, Colwell CS, Harmar AJ, Waschek J, Herzog ED. (2005). Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neurons. Nature Neuroscience. DOI PubMed
12. [12] Hamnett R, Crosby P, Chesham JE, Hastings MH. (2019). Vasoactive intestinal peptide controls the suprachiasmatic circadian clock network via ERK1/2 and DUSP4 signalling. Nature Communications. DOI PubMed
13. [13] Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, Raderer M, Stiebellehner L, Germann P, et al. (2003). Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. The Journal of Clinical Investigation. DOI PubMed
14. [14] Youssef JG, Lavin P, Engelen MPKJ, Hsieh MH, Saggar R, Javitt JC, et al. (2022). The use of IV vasoactive intestinal peptide (aviptadil) in patients with critical COVID-19 respiratory failure. Critical Care Medicine. DOI PubMed
15. [15] Gomariz RP, Juarranz Y, Abad C, Arranz A, Leceta J, Martinez C. (2006). VIP-PACAP system in immunity: new insights for multitarget therapy. Annals of the New York Academy of Sciences. DOI PubMed
16. [16] Delgado M, Ganea D. (2013). Vasoactive intestinal peptide: a neuropeptide with pleiotropic immune functions. Amino Acids. DOI PubMed
17. [17] Brenneman DE, Hauser J, Neale E, Rubinraut S, Fridkin M, Davidson A, et al. (2000). VIP prevents neurotoxicity in neuronal cultures: relevance to neuroprotection in Parkinson's disease. Brain Research. DOI PubMed
18. [18] Song S, Li B, Bhatt DK, Bhatt DL, et al. (2012). VIP enhances phagocytosis of fibrillar beta-amyloid by microglia and attenuates amyloid deposition in the brain of APP/PS1 mice. PLoS ONE. DOI PubMed
19. [19] Dejda A, Bhatt DK, Bhatt DL, et al. (2020). Protective effects of PACAP and VIP against cognitive decline in neurodegenerative diseases. Frontiers in Cellular Neuroscience. DOI PubMed
20. [20] Bains M, Laney C, Wolfe AE, Orr M, Mackenzie JM, Siefert SA, et al. (2015). Selective VIP receptor agonists facilitate immune transformation for dopaminergic neuroprotection in MPTP-intoxicated mice. Journal of Neuroscience. DOI PubMed
21. [21] Vu JP, Luong L, Parsons WF, Oh S, Adamson SE, Jain S, et al. (2019). Recent advances in vasoactive intestinal peptide physiology and pathophysiology: focus on the gastrointestinal system. F1000Research. DOI PubMed
22. [22] Iwasaki M, Akiba Y, Kaunitz JD. (2013). VIP in inflammatory bowel disease: state of the art. Digestive Diseases and Sciences. DOI PubMed
23. [23] Ghosh A, Bhatt DK. (2022). Anticipated pharmacological role of aviptadil on COVID-19. Environmental Science and Pollution Research. DOI PubMed
24. [24] Verner JV, Morrison AB. (1958). Islet cell tumor and a syndrome of refractory watery diarrhea and hypokalemia. American Journal of Medicine. DOI PubMed
25. [25] Onoue S, Yamada S. (2018). VIP nanomedicine for the management of inflammatory bowel disease. International Journal of Nanomedicine. DOI PubMed