1. 概述

脑源性神经营养因子（BDNF）是哺乳动物神经营养因子家族中含量最丰富、研究最深入的成员，该家族还包括神经生长因子（NGF）、神经营养因子-3（NT-3）和神经营养因子-4（NT-4）。BDNF于1982年由Yves-Alain Barde和Hans Thoenen首次从猪脑中纯化，并于1989年克隆。它是一种分泌性的碱性同二聚体蛋白，其成熟形式的分子量约为27.8 kDa [1]。每个单体包含119个氨基酸，排列成一个由三个链内二硫键稳定的胱氨酸结折叠结构，两个单体非共价结合形成生物活性二聚体，该二聚体与响应性神经元和胶质细胞表面的酪氨酸激酶受体——原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）结合。

BDNF由人类染色体11p14.1上的一个基因编码，该基因具有复杂的结构，至少包含11个外显子和多个替代启动子。该基因翻译成一个247个氨基酸的前原BDNF多肽，该多肽通过分泌途径进行加工：信号肽在内质网中被切割，产生的原BDNF（约32 kDa）要么在反式高尔基体网络和分泌颗粒中被细胞内由弗林蛋白酶和前蛋白转化酶（特别是PC1/PC3）切割，生成成熟BDNF（mBDNF），要么作为原BDNF分泌，随后在细胞外被纤溶酶、组织纤溶酶原激活剂系统以及基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9）切割。分泌的原BDNF和mBDNF之间的调控平衡是功能输出的关键决定因素，因为这两种分子物种通过不同的受体进行信号传导，具有相反的生物学效应 [7][8][9]。

尽管经过数十年的临床前研究显示出巨大潜力，但BDNF本身从未被批准为临床药物。重组甲硫氨酸-BDNF在20世纪90年代末期用于肌萎缩侧索硬化和糖尿病神经病变的后期试验中失败，主要原因是这种13.5 kDa的碱性蛋白实际上无法穿过血脑屏障（BBB），血浆半衰期不到10分钟，并且在局部注射后组织扩散极其有限。这些转化障碍已将该领域的研究方向转向三种替代策略：（i）小分子TrkB激动剂和正性变构调节剂，如7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）[13]和LM22A-4 [14]；（ii）间接释放BDNF的疗法，如氯胺酮、选择性血清素再摄取抑制剂和经典迷幻药，它们在胆固醇结合的跨膜口袋处与TrkB汇合 [20][22][24]；以及（iii）局部靶向基因疗法，例如目前在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）进行的阿尔茨海默病I期临床试验（NCT05040217）中的AAV2-BDNF [19][25]。

分子量

27.8 kDa (两个约 13.5 kDa 亚基的同二聚体)

前体长度

247 个氨基酸 (preproBDNF)；proBDNF 约 32 kDa；成熟 BDNF 119 个氨基酸

基因

BDNF 位于 11p14.1 染色体上；至少有 11 个外显子，存在选择性剪接

受体

TrkB (NTRK2) 高亲和力；p75NTR (NGFR) 低亲和力；sortilin 是 proBDNF 的共受体

切割

细胞内由 furin/PC1 切割为 mBDNF；细胞外由纤溶酶和基质金属蛋白酶 (MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9) 将 proBDNF 转化为成熟形式

BBB 通透性

完整的 BDNF 无法穿过血脑屏障；需要鼻内、鞘内、脑室内或基因疗法途径才能递送到中枢神经系统

半衰期

血浆中少于 10 分钟；组织半衰期显著更长

发现

由 Yves-Alain Barde 和 Hans Thoenen 于 1982 年从猪脑中纯化；1989 年克隆

2. 分子生物学与生物合成

神经营养因子家族

BDNF是四种哺乳动物神经营养因子（NGF、BDNF、NT-3、NT-4）之一，它们共享约50%的氨基酸同一性、保守的胱氨酸结折叠结构以及围绕三种原肌球蛋白受体激酶（TrkA、TrkB、TrkC）和泛神经营养因子受体p75NTR构建的通用信号传导结构。BDNF以纳摩尔亲和力结合TrkB，NT-4也结合TrkB，而NGF选择性结合TrkA，NT-3选择性结合TrkC（尽管NT-3可以弱地结合TrkA和TrkB）。所有成熟的神经营养因子都以相似的低亲和力结合p75NTR，但当存在共受体分拣蛋白时，前神经营养因子与p75NTR的结合亲和力显著更高。

从前原BDNF到成熟BDNF

BDNF基因由多个替代启动子转录成至少八种蛋白质编码转录本，所有这些转录本都汇聚成一个单一的开放阅读框。翻译产生247个氨基酸的前原BDNF，它通过一个16个氨基酸的信号肽进入内质网。信号肽的切割产生约32 kDa的原BDNF，它二聚化并被转运到反式高尔基体网络。在此阶段，原BDNF可以被细胞内弗林蛋白酶或PC1/PC3切割生成成熟BDNF，或者完整地包装到调控分泌囊泡中并作为原BDNF释放到细胞外空间。细胞外的原BDNF随后被纤溶酶、组织纤溶酶原激活剂（tPA）-纤溶酶原级联反应以及几种基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9）切割，生成成熟BDNF [7][9]。

Val66Met (rs6265) 多态性

人类BDNF基因中一个常见的单核苷酸多态性rs6265，在原结构域的第66个密码子处产生一个缬氨酸到蛋氨酸的取代（Val66Met）。在欧洲血统的个体中，约有25-32%携带Met等位基因，而在亚洲血统的个体中，这一比例高达50%。Egan及其同事（2003年）证明，Met-BDNF蛋白在细胞内向调控分泌途径的转运受损，活性依赖性释放减少，尽管组成型分泌和成熟蛋白水平基本保持不变 [4]。该多态性与海马体积较小、情景记忆表现下降、编码过程中海马fMRI激活改变以及在早年应激背景下抑郁易感性增加有关 [4][5][18]。2023年的一项荟萃分析未发现与重度抑郁症有显著的主要效应关联，这与基因-环境相互作用模型而非简单的遗传风险因素一致 [18][23]。

3. 作用机制

TrkB信号传导（存活、可塑性和LTP）

成熟BDNF二聚体与TrkB的细胞外免疫球蛋白样结构域结合，触发受体同源二聚化和细胞内激酶结构域中酪氨酸残基的转录自动磷酸化（人TrkB中的Y515、Y705、Y706、Y816）。磷酸化的TrkB募集三个经典的适配器系统：

• Shc/Grb2/SOS 激活Ras-Raf-MEK-ERK（MAPK）级联反应，驱动CREB依赖性基因表达、早期基因诱导（Arc、Egr1、c-Fos）和神经突生长。
• PI3K-Akt-mTOR 信号传导，通过磷酸化BAD、FOXO和GSK3β来控制蛋白质翻译、树突棘生长和促存活反应。
• PLCγ1-IP3-DAG-PKC 信号传导，动员细胞内钙并激活对海马长时程增强（LTP）至关重要的CaMKII依赖性程序。

BDNF-TrkB信号传导对于依赖蛋白质合成的LTP后期（L-LTP）至关重要。Korte、Bonhoeffer及其同事表明，BDNF杂合子小鼠表现出L-LTP受损，可以通过急性施用重组BDNF或通过腺病毒将BDNF重新引入CA1区域来挽救 [2][3]。这些发现确立了BDNF作为海马活动依赖性突触加强的必要允许因子。

p75NTR-分拣蛋白信号传导（细胞凋亡和LTD）

分泌的原BDNF以亚纳摩尔亲和力结合p75NTR和分拣蛋白的受体复合物，并通过JNK、RhoA、NFκB和caspase级联激活促细胞凋亡信号传导 [7]。在海马中，原BDNF-p75NTR信号传导优先促进长时程抑制（LTD）而非LTP [8]。因此，BDNF系统的净生物学输出取决于原BDNF和成熟BDNF之间的平衡、切割蛋白酶的活性以及给定细胞中TrkB、p75NTR和分拣蛋白的相对表达。Lu、Pang和Woo将这种双向系统构建为神经营养因子的“阴阳”模型 [9]，这一概念继续指导着BDNF的研究，并推动了选择性药物靶向TrkB而非p75NTR的策略。

抗抑郁药和迷幻药在TrkB上的汇合

截至2021年，普遍的观点是，经典抗抑郁药（SSRIs、SNRIs、三环类）和快速作用抗抑郁药（氯胺酮、艾氯胺酮）通过血清素能、谷氨酸能和mTOR介导的通路间接增加BDNF的表达和释放。Autry、Monteggia及其同事（2011年）表明，氯胺酮快速抗抑郁样行为效应需要即时从头合成BDNF：氯胺酮介导的NMDAR阻断使eEF2激酶失活，使eEF2去磷酸化，并解除树突BDNF mRNA翻译的抑制 [15]。Casarotto、Castrén及其同事（2021年）通过表明氟西汀、丙咪嗪、吗氯贝胺和氯胺酮均直接结合TrkB二聚体的跨膜结构域在一个对胆固醇敏感的位点，变构促进BDNF诱导的信号传导，从而重塑了这种关系 [20]。Moliner、Castrén及其同事在2023年《自然神经科学》杂志上的一项研究扩展了这一范式，证明LSD和裸盖菇素以比经典抗抑郁药高约1000倍的亲和力结合相同的TrkB口袋，并且它们的神经可塑性和抗抑郁样效应依赖于TrkB的结合，并且可以与5-HT2A介导的致幻效应分离 [22]。Castrén和Monteggia在2024年的一篇综述中综合了这些发现，认为各种增强神经可塑性的精神科药物作为TrkB的正性变构调节剂起作用，将BDNF-TrkB轴置于抗抑郁作用的分子核心 [24]。

4. 研究应用

重度抑郁症

证据级别：中等（生物标志物和汇聚的机制证据）

未治疗的重度抑郁症患者血清和血浆BDNF水平降低，并且在有效的抗抑郁治疗后通常会恢复正常。Molendijk及其同事的大型荟萃分析（179项关联，N=9484）证实了这种状态标记物模式，但未发现BDNF水平与症状严重程度之间存在稳健的相关性，这表明BDNF反映了治疗相关的神经可塑性而非主要病理生理学 [16]。Autry等人、Casarotto等人和Moliner等人的机制证据将BDNF-TrkB定位为经典和快速作用抗抑郁药的直接药理学靶点 [15][20][22]。BDNF Val66Met多态性与应激性生活事件相互作用，在基因-环境相互作用分析中赋予抑郁风险 [18]。

阿尔茨海默病

证据级别：初步（I期开放标签试验正在进行中）

Nagahara、Tuszynski及其同事（2009年）证明，将慢病毒或AAV递送的BDNF导入APP转基因小鼠、老年大鼠、老年恒河猴和损伤灵长类动物的内嗅皮层，可以逆转突触丢失，使异常基因表达正常化，并恢复学习和记忆能力，其效果与淀粉样蛋白斑块负荷无关 [12]。2018年报道了临床前MRI引导的AAV2-BDNF递送到非人灵长类动物内嗅皮层的研究 [19]。一项在UCSD进行的将AAV2-BDNF递送到轻度AD和遗忘性MCI患者内嗅皮层的I期开放标签临床试验（NCT05040217）正在进行中；对六名轻度AD参与者（随访1-18个月）的早期发现显示，没有与研究程序相关的严重不良事件，并且FDG-PET显示治疗过的内嗅皮层区域的皮层代谢增加，逆转了典型的AD衰退模式 [25]。

亨廷顿病

证据级别：临床前（多种疾病模型）

亨廷顿病病理生理学的标志性特征是皮质纹状体BDNF递送减少：野生型亨廷顿蛋白正常情况下会结合并将其留在细胞质中，允许皮质神经元转录BDNF，而突变型亨廷顿蛋白则将REST释放到细胞核中，在那里它抑制BDNF和其他神经元基因的转录 [10]。尸检研究证实HD皮层中BDNF蛋白减少 [11]。在亨廷顿病R6/2和BACHD小鼠模型中，全身BDNF输注和小分子BDNF模拟物LM22A-4可减少纹状体萎缩，保留中棘状神经元，并改善运动功能 [14]，尽管一些报告对小分子TrkB激动剂的特异性提出了质疑，强调了进一步验证的必要性。

运动、认知和神经可塑性

证据级别：中等（人类生物标志物和临床前因果数据）

在啮齿动物中，自主轮跑和有氧运动可有力地上调海马BDNF。Vaynman、Ying和Gomez-Pinilla（2004年）表明，使用TrkB-IgG融合蛋白阻断海马BDNF-TrkB信号传导会消除运动引起的空间学习改善和突触可塑性标记物的上调，确立了BDNF作为运动-认知联系的必要介质 [6]。Szuhany、Bugatti和Otto在2014年的一项荟萃分析（29项研究，N=1111）报告称，单次运动可适度增加循环BDNF（Hedges g = 0.46），规律训练可放大急性反应（g = 0.59），并对静息BDNF产生轻微影响（g = 0.27）[17]。BDNF现在是关于运动、环境丰富化和认知参与如何促进大脑健康和韧性的理论中的一个核心节点。

雷特综合征和神经发育障碍

证据级别：临床前

雷特综合征中发生突变的基因MeCP2是BDNF的转录调节因子。Mecp2突变小鼠表现出BDNF表达降低，其神经表型可通过BDNF过表达或TrkB激动剂部分挽救。据报道，BDNF模拟物7,8-DHF和LM22A-4可改善雷特小鼠模型中的树突棘表型和非典型行为，从而建立了MeCP2、BDNF和神经发育功能障碍之间的机制联系。

中风、创伤性脑损伤和脱髓鞘疾病

证据级别：临床前

包括LM22A-4在内的TrkB激动剂在中风、创伤性脑损伤和胼胝体脱髓鞘损伤的啮齿动物模型中具有神经保护作用并能维持髓鞘完整性。LM22A-4还能增加胼胝体修复过程中的少突胶质细胞数量，表明BDNF-TrkB信号传导在髓鞘再生中起作用。

外周神经系统和代谢效应

证据级别：临床前至早期临床（ALS/神经病变试验失败）

重组BDNF在20世纪90年代用于ALS和糖尿病周围神经病变的II期和III期试验，但未能达到主要疗效终点，这主要归因于其组织渗透性差、半衰期短以及皮下给药后运动神经元可及性有限。这些负面的临床结果塑造了当前对小分子模拟物、变构调节剂和局部基因疗法的关注重点。

5. 临床证据总结

6. 研究中的剂量

人类直接施用重组BDNF并未在临床上使用。下表总结了BDNF及其小分子模拟物的代表性研究剂量，以及研究性的AAV2-BDNF基因疗法方案。

7. 药代动力学

重组BDNF

• 血浆半衰期： 静脉给药后在啮齿动物和灵长类动物中不到10分钟，反映了快速的蛋白水解降解和组织分布。
• 血脑屏障渗透性： 在生理条件下，完整BDNF的渗透性几乎为零；BDNF是一种带正电荷的约14 kDa单体（约28 kDa二聚体），在临床有效速率下无法通过受体介导的转运穿过血脑屏障。
• 脑室内（ICV）： 在大鼠中，约1 μg/天的ICV输注可产生可测量的海马BDNF相关基因表达增加和行为改变，但从脑室系统扩散到深部脑实质的扩散非常有限。
• 鞘内递送： 在ALS和糖尿病神经病变试验中进行测试；脊髓渗透性有限，并有感觉异常等脱靶效应。
• 鼻内递送： 在啮齿动物中进行实验；微克剂量的BDNF通过嗅觉和三叉神经的直接鼻脑转运到达脑组织，但人类药代动力学数据有限。

7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）

• 途径： 动物研究中口服（po）、腹腔内（ip）或静脉注射。
• 生物利用度： 在啮齿动物中口服生物利用度高；可穿过血脑屏障。
• 血浆半衰期： 在小鼠中约1-2小时；首过葡糖醛酸化限制了全身暴露。已开发出前药制剂（例如R13）以改善药代动力学。
• 中枢神经系统活性： 在小鼠中，5-50 mg/kg的剂量可激活海马、皮层和纹状体的TrkB磷酸化。

LM22A-4

• 途径： 啮齿动物中腹腔内、皮下或鼻内给药；已探索口服和肠胃外制剂。
• 中枢神经系统暴露： 系统给药后可穿过血脑屏障；鼻内给药可显著增加啮齿动物的脑暴露量。
• 靶点结合： 以纳摩尔亲和力结合模拟BDNF环II药效团的TrkB，并作为部分激动剂。

AAV2-BDNF基因疗法

• 递送： 单次MRI引导的立体定向脑内注射到内嗅皮层，通常是双侧的。
• 表达动力学： 在非人灵长类动物中，转基因表达在几周内可检测到，并持续数月至数年。
• 分布： 在啮齿动物和灵长类动物模型中，沿内嗅皮层投射广泛的顺行性转运至海马。

8. 比较有效性

小分子TrkB激动剂

• 7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）： 在许多分析中具有完全激动剂样活性；口服生物利用度高且可穿过血脑屏障；在阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、记忆和骨质流失模型中进行了广泛研究（超过180项临床前研究）[13]。
• LM22A-4： 基于BDNF环II药效团设计为部分TrkB激动剂；在卒中、创伤性脑损伤、亨廷顿病、雷特综合征、视神经病变和脱髓鞘模型中得到验证 [14]。
• 特异性担忧： 一些独立研究组报告在特定分析条件下未能重复7,8-DHF或LM22A-4的TrkB激活，这提示在解释临床前数据时需要仔细关注剂量、分析和读数。

重组BDNF与基因疗法

• 重组BDNF： 在ALS和糖尿病神经病变III期试验中历史性失败；受药代动力学和渗透性限制。
• AAV-BDNF基因疗法： 通过在靶点产生持续的局部BDNF分泌来克服药代动力学限制；UCSD的I期试验是该策略在阿尔茨海默病中的首次临床测试 [19][25]。

抗抑郁药和迷幻药作为BDNF-TrkB调节剂

• SSRIs和经典抗抑郁药： 慢性给药可增加海马BDNF表达；Casarotto等人（2021年）显示其与TrkB跨膜结构域低亲和力结合 [20]。
• 氯胺酮和艾氯胺酮： 快速抗抑郁作用依赖于从头合成BDNF [15]和突触后TrkB激活 [21]。
• 经典迷幻药（LSD、裸盖菇素）： 以比SSRIs高约1000倍的亲和力结合TrkB，驱动神经可塑性和抗抑郁样效应，且与5-HT2A无关，并支持非致幻性神经可塑剂的可能性 [22][24]。

9. 安全性和不良事件

重组BDNF（历史性人体试验）

• ALS III期（rhBDNF，皮下给药，20世纪90年代）： 疗效不明确；常见不良事件包括注射部位反应和轻度感觉异常。鞘内给药会引起与剂量相关的感觉异常。
• 糖尿病神经病变试验： 疗效基本为阴性；耐受性相似。

小分子TrkB激动剂

• 7,8-DHF和LM22A-4： 临床前安全性数据普遍良好，在啮齿动物治疗剂量下未发现一致的器官特异性毒性。除补充级7,8-DHF使用外，尚无关于这两种化合物的人体安全性数据，但这并非医学建议。

AAV2-BDNF基因疗法

• UCSD I期（NCT05040217）： 根据已报告的期中结果，在六名轻度AD参与者（随访1-18个月）中未观察到与研究程序相关的严重不良事件 [25]。理论风险包括BDNF表达脱靶、对AAV衣壳或转基因的免疫反应、异常的突触萌芽，以及如果原BDNF积累可能发生的异位p75NTR信号传导。

慢性BDNF升高理论上的担忧

• 致癫痫潜力： 在某些啮齿动物模型中，持续的BDNF过表达与癫痫发作易感性增加有关，这反映了BDNF在突触兴奋性过高中的作用。
• 疼痛和瘙痒敏感化： BDNF从脊髓背角的原传入神经元和神经胶质细胞释放；全身性重组BDNF可引起痛觉过敏和感觉异常，导致历史性临床试验中的耐受性问题。
• 原BDNF-p75NTR失衡： 那些上调总BDNF转录但未相应增加其向成熟BDNF加工的策略可能会无意中放大促细胞凋亡的原BDNF-p75NTR信号传导。

10. BDNF作为生物标志物

血清和血浆BDNF已被广泛提议作为抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病和运动反应性的生物标志物。解释时需要注意关键的注意事项：

• 分析前变异性： 血清BDNF远高于血浆BDNF，因为血小板在凝血过程中脱颗粒会释放大量储存的BDNF。样本处理、抗凝剂选择、处理时间和储存温度强烈影响测量值。
• 外周-中枢相关性： 外周BDNF是否追踪中枢BDNF尚有争议；一些啮齿动物研究支持一致的变化，但人类数据不一。血小板可能贡献了大部分循环BDNF。
• 状态与特质： 荟萃分析显示，血清BDNF可区分未治疗的抑郁症与健康状态，并在治疗后升高，但与症状严重程度的相关性不强，也无法以临床实用性预测个体治疗反应 [16]。
• Val66Met基因型： 在BDNF生物标志物研究中应考虑这一点，因为该多态性会影响活性依赖性释放和可能的周围水平。

11. 未来方向

BDNF-TrkB系统在当代神经可塑性研究中占据核心地位，以下几个方向可能会塑造未来十年：

• 选择性TrkB正性变构调节剂（PAMs）： 认识到各种精神科药物在胆固醇敏感的跨膜位点结合TrkB，这促使人们理性设计具有更高效力、特异性和药代动力学的选择性TrkB PAMs [20][24]。
• 非致幻性神经可塑剂： 将TrkB介导的神经可塑性与经典迷幻药的5-HT2A介导的致幻效应分离，提出了利用迷幻药样神经可塑性的非致幻性抗抑郁药的可能性 [22][24]。
• 靶向基因疗法： UCSD正在进行的AAV2-BDNF试验将为局部递送的BDNF基因疗法能否安全有效地改变阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的病程提供信息 [25]。
• 原BDNF选择性工具： 原BDNF-p75NTR信号传导的选择性抑制剂或中和抗体可能提供额外的治疗杠杆，特别是在涉及原BDNF积累的神经退行性疾病和神经病理性疼痛的情况下。
• Val66Met分层： 在BDNF调节疗法的临床试验中，越来越多地根据rs6265基因型进行分层，因为Met等位基因携带者可能具有不同的基线可塑性和药物反应。

12. 相关肽

See also: Cerebrolysin, Semax, Selank, Noopept, ARA-290 (Cibinetide), Cortagen

13. 参考文献

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