GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone)

概述

生长激素释放激素（GHRH），也称为促生长激素素（INN）、生长抑素或生长激素释放因子（GRF），是一种由下丘脑弓状核神经内分泌神经元产生的 44 氨基酸肽激素 [3][4][18]。它是垂体前叶生长抑素细胞合成和脉冲式分泌生长激素（GH）的主要生理刺激物。GHRH 还作为一种内源性睡眠调节物质，通过独立于其对 GH 分泌作用的直接下丘脑作用来促进慢波睡眠 [9]。

GHRH 于 1982 年由两个研究小组同时发现：位于索尔克研究所的 Guillemin 及其同事从导致肢端肥大症的胰岛细胞瘤中分离出一种 44 氨基酸肽（GHRH(1-44)-NH2）[1]，以及 Rivier、Spiess、Thorner 和 Vale，他们从类似的肿瘤中鉴定出一种 40 氨基酸形式（GHRH(1-40)-OH）[2]。从异位肿瘤来源而非下丘脑组织中鉴定出 GHRH，是神经内分泌学的一个里程碑。Roger Guillemin，因其早期在下丘脑释放因子方面的工作而获得诺贝尔奖，他领导的团队之一解决了长达数十年的寻找难以捉摸的 GH 释放因子的搜索。

内源性肽以两种生物活性形式存在，均源自相同的 108 氨基酸前原生长激素释放激素（prepro-GHRH）前体：主要的 GHRH(1-44)-NH2（C 端酰胺化）和 GHRH(1-40)-OH（游离酸形式）。两者均在人下丘脑中发现，其中 GHRH(1-44)-NH2 是主要的循环形式 [3][4]。完整的 44 氨基酸序列为：

Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2

GHRH(1-44)-NH2 的分子式为 C215H358N72O66S，分子量约为 5,040 Da。N 端残基 1-29 构成了保留完整受体结合和激活活性的最小生物活性片段，这是西莫瑞林（sermorelin）（GHRH(1-29)-NH2）开发的基础 [16][20]。

分子量

~5,040 Da (GHRH(1-44)-NH2 游离碱)

分子式

C215H358N72O66S

序列 (1-44)

Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2

活性形式

GHRH(1-44)-NH2 和 GHRH(1-40)-OH

半衰期

~10-20 分钟 (静脉注射)；被DPP-IV快速降解

基因

GHRH (染色体 20p11.21)；受体 GHRHR (染色体 7p14)

CAS Number

83930-13-6

监管状态

未单独批准；类似物sermorelin和tesamorelin已获得FDA批准

历史背景

早在 20 世纪 60 年代就有人推测存在一种刺激 GH 分泌的下丘脑因子，但由于其在下丘脑组织中的含量极低，分离工作历时二十年仍未成功。突破来自于一个意想不到的来源：患有异位 GHRH 分泌性胰岛细胞瘤引起的肢端肥大症的患者 [1][2][3]。

• **1982 年 11 月：**Guillemin 等人在《科学》杂志上发表了从胰腺肿瘤中分离和鉴定出一种 44 氨基酸 GH 释放因子的研究 [1]。
• **1982 年 11 月：**Rivier 等人独立在《自然》杂志上发表了从类似的胰腺肿瘤中鉴定出一种 40 氨基酸 GH 释放因子的研究 [2]。
• **1983-1985 年：**通过在弓状核的免疫组织化学定位证实了 GHRH 的下丘脑起源，并克隆了 GHRH 基因 [3]。
• **1986 年：**Frohman 和 Jansson 发表了关于 GHRH 生物学的权威早期综述，确立了其在 GH 分泌神经内分泌调控中的作用 [3]。
• **1990 年：**西莫瑞林（Sermorelin）（GHRH(1-29)-NH2）获得 FDA 批准作为 GH 缺乏症的诊断剂 [20]。
• **2010 年：**特沙莫瑞林（Tesamorelin），一种带有反式-3-己烯酸帽的改良 GHRH(1-44) 类似物，获得 FDA 批准用于治疗与 HIV 相关的脂肪营养不良。

作用机制

GHRH 通过与生长激素释放激素受体（GHRH-R）结合来发挥其生物学作用，GHRH-R 是 B 类（促secretin家族）G 蛋白偶联受体家族的成员，主要在垂体前叶生长抑素细胞上表达 [4][18]。

GHRH 受体信号传导：Gs-cAMP-PKA 级联反应

GHRH 与其受体结合激活的主要细胞内信号通路是 Gs-cAMP-PKA 级联反应 [4][15]：

1. **受体激活：**GHRH 结合 GHRH-R，诱导构象变化，激活相关异三聚体 G 蛋白的刺激性 Gs α 亚基。
2. **腺苷酸环化酶刺激：**激活的 Gs α 刺激膜结合的腺苷酸环化酶，催化 ATP 转化为环磷酸腺苷（cAMP）。
3. **PKA 激活：**细胞内 cAMP 水平升高，与蛋白激酶 A（PKA）的调节亚基结合，释放催化亚基。
4. **CREB 磷酸化：**游离的 PKA 催化亚基转位至细胞核，在那里它们在 Ser-133 位点磷酸化 CREB（cAMP 响应元件结合蛋白）。
5. **GH 基因转录：**磷酸化的 CREB 结合 GH 基因启动子中的 CRE 元，并诱导 Pit-1（POU1F1）的表达，Pit-1 是一种垂体特异性转录因子，对 GH 基因转录至关重要。这促进了 GH 的从头合成和生长抑素细胞身份的维持 [4][18]。
6. **急性 GH 分泌：**同时，cAMP 依赖性信号传导打开生长抑素细胞膜上的电压依赖性钙通道，引起钙内流，触发含有 GH 的分泌颗粒与质膜融合，并立即发生 GH 外排 [4]。

MAPK 通路和生长抑素细胞增殖

除了经典的 cAMP-PKA 通路外，GHRH 还能激活生长抑素细胞中的丝裂原激活蛋白激酶（MAPK/ERK）级联反应 [5][6]。Pombo 等人（2000 年）证明，GHRH 诱导的 MAPK 激活是剂量依赖性的（1-100 nM），在 5 分钟时达到峰值，并在 20 分钟时恢复到基线水平。该通路涉及 Gs 偶联受体的 β-γ 亚基、p21Ras 和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K-γ）[5]。Zeitler 等人（2000 年）证实 GHRH 增加了生长抑素细胞的体外增殖，并且这种有丝分裂作用被 MEK1 抑制剂 PD98059 阻断 [6]。

这种双重信号机制（cAMP-PKA 用于 GH 合成/分泌，MAPK 用于细胞增殖）意味着 GHRH 既能驱动急性 GH 分泌，又能促进生长抑素细胞群的长期维持和扩张 [4][5][6]。GHRH 受体基因的功能丧失突变会导致垂体前叶发育不全和孤立性 GH 缺乏，这凸显了 GHRH 关键的营养作用 [4]。

脉冲式 GH 分泌和生长抑素轴

GH 以高度脉冲式的模式分泌，主要的脉冲式分泌大约每 2-3 小时发生一次。这种脉冲式分泌源于下丘脑不同神经元群释放的 GHRH 和生长抑素（SST，也称为生长抑素释放抑制因子/SRIF）的交替释放 [18][23]：

• 弓状核中的 GHRH 神经元投射到正中隆起，并以脉冲式爆发释放 GHRH，驱动 GH 分泌脉冲。
• 室旁核中的 生长抑素神经元也投射到正中隆起，并释放 SST 以抑制脉冲间低谷期的 GH 分泌。

GHRH 和 SST 释放的相互振荡产生了特征性的脉冲式 GH 分泌模式。生长抑素不仅仅抑制 GH 分泌；它还通过激活 K+ 通道触发 GHRH 神经元的节律性电活动，随后延迟调节谷氨酸能和 GABA 能突触输入，从而在下丘脑水平产生前馈振荡回路 [23]。

负反馈调节发生在多个层面：GH 本身抑制 GHRH 释放并刺激 SST 释放，而 IGF-1（在 GH 刺激下由肝脏产生）则抑制 GHRH 神经元和垂体生长抑素细胞 [18]。这种完整的反馈轴是基于 GHRH 的疗法与直接重组 GH 给药之间的关键区别，后者完全绕过了下丘脑-垂体反馈 [15][22]。

DPP-IV 降解和短半衰期

天然 GHRH 的主要药理学限制是其快速的酶降解。二肽基肽酶 IV（DPP-IV/CD26）从 GHRH 中切割 N 端 Tyr1-Ala2 二肽，产生生物学上无活性的代谢物 GHRH(3-44) [14][21]。这种切割发生在 GHRH 进入循环后的几分钟内，导致天然肽的血浆半衰期约为 10-20 分钟 [3][14]。其他降解途径包括肾脏超滤和被其他血清蛋白酶切割。

对 DPP-IV 的易感性源于 2 号位点的 Ala 残基，该残基形成了 N 端 x-Ala 基序，DPP-IV 特异性识别该基序 [14]。这种脆弱性促使了 DPP-IV 耐药 GHRH 类似物的开发：

• 西莫瑞林（Sermorelin）（GHRH(1-29)-NH2）：保留了天然的 Ala2，同样易受 DPP-IV 降解，半衰期约为 11-12 分钟 [20]。
• CJC-1295（改良 GRF(1-29)）：在 2 号位点替换为 D-Ala（加上其他三个取代），赋予 DPP-IV 耐药性，并将半衰期延长至约 30 分钟（无 DAC）或 6-8 天（有 DAC（药物亲和复合物）白蛋白结合部分）[15]。
• 特沙莫瑞林（Tesamorelin）（己烯酰-GHRH(1-44)-NH2）：用反式-3-己烯酸帽封闭 N 端 Tyr1，空间上阻碍 DPP-IV 的接近，并将有效半衰期延长至稳态时约 26-38 分钟。

研究应用

GH 缺乏症的诊断评估

GHRH 及其类似物是评估疑似 GH 缺乏症（GHD）患者垂体生长抑素储备的成熟兴奋剂。标准的诊断方案包括静脉注射 GHRH（通常为 1 ug/kg），在 60-120 分钟内每 15 分钟进行一次血样 GH 测定 [20]。峰值 GH 反应低于既定阈值（历史上儿科实践中约为 10 ug/L）表明生长抑素功能受损。

GHRH + 精氨酸试验已成为临床内分泌学中最广泛使用的 GH 兴奋试验之一，被多项国际指南推荐为胰岛素耐受试验（ITT）的可靠替代方案。精氨酸通过抑制内源性生长抑素来增强 GHRH 兴奋的 GH 分泌。已建立了 BMI 调整后的临界值：瘦个体约 8.0 ug/L，超重个体约 7.0 ug/L，肥胖个体约 2.8 ug/L [20]。

基于 GHRH 的兴奋试验的一个关键局限性是，它们可能在下丘脑性 GHD 患者中产生正常结果（尽管内源性 GHRH 信号受损，但垂体生长抑素细胞仍对外源性 GHRH 有反应），从而可能产生假阴性结果 [20]。

衰老和生长抑素早衰

GH 分泌在三十岁以后逐渐下降，每十年约下降 14-15%，这一现象被称为“生长抑素早衰”[8][10][11]。Russell-Aulet 等人（2001 年）证明，这种与年龄相关的 GH 下降具体归因于 GHRH 脉冲幅度的降低，而脉冲频率没有显著变化，这使得它在机制上可以通过 GHRH 替代疗法来解决 [10]。

与年龄相关的 GH 下降的后果与成人发病性 GH 缺乏症的许多特征相似：内脏脂肪增加、瘦体重减少、骨密度降低、皮肤厚度减薄、睡眠质量下降和认知功能减退 [7][11][22]。多项研究已探讨了外源性 GHRH 或其类似物是否可以逆转这些与年龄相关的变化：

• **Corpas 等人（1992 年）**表明，每天两次给予 1.0 mg 的 GHRH(1-29) 使老年男性（平均年龄 68 岁）的平均 24 小时 GH 水平、GH 峰值幅度和 IGF-1 恢复到与年轻对照组（平均年龄 26 岁）无法区分的水平 [7]。
• **Baker 等人（2012 年）**证明，为期 20 周的 GHRH 类似物治疗（特沙莫瑞林，每天 1 mg）改善了老年人（55-87 岁）的执行功能并减少了体脂，IGF-1 增加了 117%，同时保持在生理范围内 [13]。

Walker（2006 年）提出了“垂体复苏”的概念，以描述慢性 GHRH 刺激如何通过维持 GH 基因转录、生长抑素细胞活力和垂体 GH 储备来对抗生长抑素细胞衰老。这一概念认为，基于 GHRH 的疗法在治疗与年龄相关的 GH 下降方面，比外源性 GH 根本上更优越，因为它保留了神经内分泌轴，而不是绕过它 [22]。

睡眠-GH 联系

GHRH、睡眠和 GH 分泌之间的关系代表了人类生理学中神经内分泌-行为耦合最显著的例子之一 [8][9][19]。

**夜间 GH 脉冲：**在健康的成年人中，一天中最大的 GH 分泌脉冲发生在夜晚前半部分慢波睡眠（SWS，N3 期）开始后的几分钟内。在男性中，约 70% 的每日总 GH 输出发生在早期睡眠期间 [8]。这种睡眠开始时的 GH 脉冲是由下丘脑 GHRH 分泌的激增驱动的，同时伴随着生长抑素张力的昼夜节律性最低点（相对生长抑素撤退）[8][19]。

**GHRH 作为睡眠调节物质：**Obal 和 Krueger（2004 年）确定 GHRH 直接激活下丘脑视前区和基底前脑的促进睡眠的 GABA 能神经元，增加非快速眼动睡眠持续时间和慢波活动，而独立于其对 GH 分泌的影响 [9]。这种双重作用（内分泌和睡眠调节）使 GHRH 处于两个对年龄敏感的生理系统交叉点。

**脉冲式与连续输注：**Marshall 等人（1996 年）证明，间歇性 GHRH 给药（每小时一次，共四次 50 ug 静脉推注）比相同总剂量的连续输注能产生更显著的 4 期慢波睡眠增加，这表明 GHRH 脉冲式给药对于其促进睡眠的作用至关重要 [12]。

**衰老平行现象：**Van Cauter 等人（1998 年）表明，慢波睡眠和 GH 分泌在衰老过程中平行下降，最显著的下降发生在年轻成年期和中年期（25-45 岁）之间，这增加了与年龄相关的睡眠碎片化和生长抑素减少症可能共享一个涉及 GHRH 活性下降的共同神经内分泌底物的可能性 [8][19]。

身体成分

GHRH 刺激的 GH 分泌激活了多种靶组织的 GH 受体，其下游效应主要通过 GH-IGF-1 轴介导身体成分的变化 [7][17]：

• **脂肪分解：**GH 刺激内脏和皮下脂肪组织的脂肪分解，优先减少内脏脂肪组织（VAT）。
• **瘦体重：**GH 和 IGF-1 促进蛋白质合成和氮保留，增加瘦体重。
• **骨代谢：**IGF-1 刺激成骨细胞活性，有助于骨形成和维持骨密度。

来自 GHRH 类似物研究的临床证据一致表明身体成分参数得到改善。Corpas 等人（1992 年）表明，高剂量 GHRH(1-29) 在老年男性中恢复了 GH-IGF-1 轴 [7]。特沙莫瑞林 III 期试验显示，在 HIV 感染患者中，内脏脂肪减少了 15-18%，甘油三酯降低，胆固醇水平改善 [15][17]。

认知功能

GH-IGF-1 轴通过多种机制影响大脑功能，包括神经发生、突触可塑性和脑血管健康。Baker 等人（2012 年）进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 152 名成年人（66 名轻度认知障碍，86 名健康老年人），他们接受了为期 20 周的 GHRH 类似物（特沙莫瑞林 1 mg）或安慰剂的睡前每日给药。GHRH 治疗改善了执行功能（P = 0.005），并且在言语记忆方面有改善趋势（P = 0.08），在轻度认知障碍和健康老年人组中均有相似的益处 [13]。

临床证据总结

发现与鉴定

Guillemin 等人 1982 年 [1]：这项里程碑式的出版物报道了从一种引起肢端肥大症的人胰腺内分泌肿瘤中分离、鉴定和合成了一种具有强效 GH 释放活性的 44 氨基酸肽。该肽被证明在体外和体内都能刺激大鼠垂体前叶细胞的 GH 分泌。合成复制证实了其结构和生物活性，确立了 GHRH 为长期寻找的下丘脑 GH 释放因子。

Rivier 等人 1982 年 [2]：同期发表在《自然》杂志上，这项研究从类似的胰腺肿瘤中鉴定出一种 40 氨基酸的 GH 释放因子。该肽对应于 Guillemin 小组报告序列的前 40 个残基，证实了 N 端区域包含完整的生物活性，并且 40 氨基酸和 44 氨基酸形式均来自同一前体。

机制与信号传导

Mayo 等人 1995 年 [4]：这篇全面的综述详细介绍了 GHRH 基因结构、前原生长激素释放激素（prepro-GHRH）加工、受体鉴定以及 cAMP-PKA 信号级联反应。该综述确立了 GHRH-R 在生长抑素细胞中仅与 Gs 偶联，并且 GHRH 对急性 GH 分泌以及生长抑素细胞的长期分化和增殖都是必需的。

Pombo 等人 2000 年 [5]：证明 GHRH 以剂量依赖性的方式（1-100 nM，在 5 分钟时达到峰值）激活垂体细胞中的 MAPK/ERK 通路。MAPK 激活通过 G 蛋白 β-γ 亚基、p21Ras 和 PI3K-γ 介导，为与经典 cAMP-PKA 级联反应并行的生长抑素细胞增殖信号通路提供了证据。

Zeitler 等人 2000 年 [6]：证实了 GHRH 在大鼠生长抑素细胞中诱导的 MAPK 激活，并证明 GHRH 在体外培养中刺激生长抑素细胞增殖。MEK1 抑制剂 PD98059 或生长抑素类似物 BIM23014 的预处理阻断了 MAPK 激活和增殖，确立了该通路的官能重要性。

衰老与 GH 下降

Corpas 等人 1992 年 [7]：这项来自美国国家衰老研究所的研究，让 10 名老年男性（平均年龄 68 岁）接受了为期 14 天的皮下注射低剂量（0.5 mg）和高剂量（1.0 mg）GHRH(1-29) 治疗，每天两次。高剂量治疗显著增加了平均 24 小时 GH 浓度、GH 峰值幅度和 IGF-1 水平。治疗后，老年男性的 GH 分泌模式在统计学上与 9 名年轻对照组（平均年龄 26 岁）无法区分，证明了与年龄相关的生长抑素轴下降可以通过外源性 GHRH 来逆转。

Russell-Aulet 等人 2001 年 [10]：这项研究确立了与年龄相关的 GH 分泌下降是选择性地由下丘脑 GHRH 脉冲幅度降低引起的，与身体成分变化无关，而脉冲频率保持不变。这一发现为衰老过程中的 GHRH 替代疗法提供了机制依据。

Merriam 等人 2003 年 [11]：一篇关于正常衰老过程中 GHRH 和 GH 分泌素的全面综述，总结了生长抑素早衰反映的是下丘脑 GHRH 缺乏而非垂体衰竭的证据，并且外源性 GHRH 在维持生理反馈调节的同时恢复了年轻的 GH 分泌模式。

睡眠生理学

Van Cauter 等人 1998 年 [8]：确立了贯穿人一生的慢波睡眠与 GH 分泌之间详细的时间关系。在男性中，约 70% 的每日 GH 输出发生在早期睡眠期间。该研究记录了慢波睡眠和 GH 分泌在衰老过程中平行下降，最显著的下降发生在 25 至 45 岁之间，表明存在共同的神经内分泌机制。

Marshall 等人 1996 年 [12]：比较了健康男性中 GHRH 的间歇性给药（每小时一次，共四次 50 ug 推注）与连续给药。间歇性给药比相同总剂量（200 ug）的连续输注更能显著增加 4 期慢波睡眠，证明了 GHRH 脉冲式给药能更有效地促进慢波睡眠。

Obal 和 Krueger 2004 年 [9]：这篇综述确立了 GHRH 作为一种内源性睡眠调节物质，通过直接的下丘脑机制发挥作用。GHRH 激活视前区和基底前脑的 GABA 能睡眠促进神经元，增加非快速眼动睡眠持续时间和慢波活动，而独立于垂体 GH 分泌。其促进睡眠的作用发生在生理浓度下，并被 GHRH 拮抗剂阻断。

认知功能

Baker 等人 2012 年 [13]：一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 152 名成年人（55-87 岁；66 名轻度认知障碍，86 名健康）。参与者接受了为期 20 周的特沙莫瑞林 1 mg 或安慰剂的睡前每日皮下注射。GHRH 治疗改善了执行功能（P = 0.005），IGF-1 增加了 117%（P < 0.001），同时保持在生理范围内。体脂减少了 7.4%（P < 0.001）。在轻度认知障碍和认知正常人群中均观察到益处。

发表研究中的剂量

| 方案 | 剂量 | 频率 | 途径 | 来源 | |---|---|---|---|---| | GH 兴奋试验（诊断） | 1 ug/kg | 单次剂量 | 静脉注射 | Prakash & Goa 1999 [20] | | GHRH + 精氨酸联合试验 | 1 ug/kg GHRH + 0.5 g/kg 精氨酸 | 单次剂量 | 静脉注射 | 内分泌学会指南 | | 衰老研究（每日两次，GHRH(1-29)） | 0.5-1.0 mg/剂 | 每日两次 | 皮下注射 | Corpas et al. 1992 [7] | | 睡眠/衰老研究（每晚一次，GHRH(1-29)） | 2 mg | 每晚一次 | 皮下注射 | Vittone et al. 1997 | | 认知功能（特沙莫瑞林） | 1 mg | 每日一次，睡前 | 皮下注射 | Baker et al. 2012 [13] | | HIV 脂肪营养不良（特沙莫瑞林，FDA 批准） | 2 mg | 每日一次 | 皮下注射（腹部） | Egrifta 标签 |

**给药说明：**在临床研究中，GHRH 及其类似物通常在睡前给药，以与自然的夜间 GH 分泌脉冲同步，并加强 GHRH-SWS 的联系。对于诊断性兴奋试验，GHRH 作为单次 IV 推注给药，并在 60-120 分钟内每 15 分钟采集一次 GH 样本。应轮换皮下注射部位以防止局部脂肪营养不良 [20]。

安全性与副作用

临床安全性特征

GHRH 及其类似物在针对诊断、儿科和衰老人群的多个临床试验中均显示出良好的安全性特征 [3][20][22]。

常见不良反应：

• 注射部位反应（疼痛、红斑、肿胀）—所有 GHRH 类似物试验中最常报告的不良事件
• 短暂面部潮红 — 特别是静脉推注给药时
• 头痛
• 恶心

少见不良反应：

• 头晕
• 嗜睡
• 荨麻疹
• 关节痛和肌痛（特沙莫瑞林长期治疗中更常见）
• 周围水肿（与 GH 介导的液体潴留有关）

自限性安全机制

基于 GHRH 的疗法的一个基本安全优势是保留了下丘脑-垂体-生长抑素轴的负反馈调节。由于 GHRH 通过生理通路发挥作用，生长抑素介导的抑制作用仍然存在，GH 分泌是自限性的。不太可能达到或维持超生理水平的 GH，这理论上降低了与 GH 相关的副作用风险，包括胰岛素抵抗、腕管综合征、液体潴留以及对肿瘤促进的担忧 [15][22]。

葡萄糖代谢

慢性 GHRH 类似物治疗可能通过 GH 介导的胰岛素拮抗作用影响葡萄糖稳态。在特沙莫瑞林 III 期试验中，约 5% 的接受治疗的患者出现 HbA1c 升高（6.5% 或更高），而安慰剂组为 1%。建议在长期 GHRH 类似物治疗期间监测葡萄糖参数 [15]。

抗体形成

在接受慢性 GHRH 类似物治疗的患者中检测到抗 GHRH 抗体。在西莫瑞林研究中，18 名评估的儿科患者中有 14 名发现了抗体，但未对临床疗效产生不利影响 [20]。在特沙莫瑞林研究中，约 49% 的患者在 26 周时检测到抗特沙莫瑞林 IgG 抗体，其长期意义尚不确定。

禁忌症

GHRH 及其类似物不应用于患有活动性恶性肿瘤（因为 GH 和 IGF-1 升高理论上可能促进肿瘤生长）、因垂体切除术或垂体手术导致下丘脑-垂体轴紊乱，或已知对 GHRH 肽过敏的患者 [20]。

与 GHRH 类似物和 GH 分泌素的比较

GHRH(1-44) vs. 西莫瑞林 (GHRH(1-29))

西莫瑞林包含 GHRH 的前 29 个氨基酸，代表了保留完整 GHRH 受体结合亲和力和激活效力的最小 N 端片段。C 端残基 30-44 不参与受体结合，但可能赋予对非 DPP-IV 酶降解的适度抵抗力。实际上，西莫瑞林和全长 GHRH 在受体水平上被认为是等效的。西莫瑞林曾获得 FDA 批准用于儿科 GH 缺乏症（1990 年诊断，1997 年治疗），并于 2008-2009 年因商业原因自愿撤市 [16][20]。

GHRH vs. 特沙莫瑞林

特沙莫瑞林是一种 44 氨基酸的 GHRH 类似物，其 N 端酪氨酸共价连接了反式-3-己烯酸（己烯酰）基团。这种修饰可防止 DPP-IV 切割，将有效半衰期延长至稳态时约 26-38 分钟，而天然 GHRH 的半衰期约为 10-20 分钟。特沙莫瑞林是唯一获得 FDA 批准的 GHRH 类似物（2010 年，用于 HIV 相关脂肪营养不良），并且拥有比任何基于 GHRH 的疗法更广泛的 III 期临床试验数据，其两个关键试验共纳入了 800 多名患者 [15]。

GHRH vs. CJC-1295

CJC-1295 是一种改良的 GRF(1-29) 类似物，具有四种氨基酸取代（D-Ala2、Gln8、Ala15、Leu27），赋予 DPP-IV 耐药性。无 DAC 时，其半衰期约为 30 分钟。DAC（药物亲和复合物）版本通过马来酰亚胺丙酸连接子共价结合血清白蛋白，将半衰期延长至约 6-8 天。虽然提供了给药便利性，但 CJC-1295 DAC 产生的 GH 升高更持久（脉冲性较弱），可能不如天然 GHRH 或短效类似物那样忠实地复制生理分泌模式。CJC-1295 DAC 的临床开发在一名参与者死亡后被中止，从未获得监管批准 [15]。

GHRH 类似物 vs. 生长激素分泌素

生长激素分泌素（GHS），如 GHRP-6、己瑞林、伊帕莫瑞林和非肽类 MK-677，通过一个根本不同的受体发挥作用：生长激素分泌素受体 1a（GHS-R1a），也称为生长素释放肽受体。GHS-R1a 与 Gq/11 偶联，激活磷脂酶 C（PLC）和 IP3/DAG/钙信号通路，而不是 GHRH 使用的 cAMP-PKA 通路 [15][17]。

由于 GHRH-R 和 GHS-R1a 通路是互补的，并在细胞内钙依赖性 GH 外排水平汇合，因此 GHRH 类似物与生长激素分泌素的联合给药会产生协同的 GH 分泌 [17]。Sinha 等人（2020 年）报道，联合 GHRH 和 GHRP-2 给药与对照组相比，脉冲式 GH 分泌增加了 54 倍，而单独使用 GHRP-2 增加了 47 倍，单独使用 GHRH 增加了 20 倍 [17]。

GHRH vs. 外源性重组 GH

直接重组 GH（生长激素）注射完全绕过了下丘脑-垂体轴，产生持续的超生理 GH 水平而无脉冲性，抑制内源性 GHRH 分泌，并可能导致生长抑素细胞萎缩。基于 GHRH 的疗法可维持脉冲式分泌，保持下丘脑-垂体反馈，刺激垂体 GH 基因转录，并支持生长抑素细胞的活力。权衡是 GHRH 需要功能正常的生长抑素细胞才能产生其作用，并且在原发性垂体衰竭患者中无效 [15][22]。

药代动力学

吸收与血浆稳定性

天然 GHRH(1-44) 和 GHRH(1-40) 在静脉给药后的血浆半衰期极短，约为 10-20 分钟 [3][14][18]。这种快速清除主要归因于酶降解而非肾脏过滤，因为 GHRH 的 5 kDa 分子量远低于肾小球滤过阈值。

主要的降解途径涉及二肽基肽酶 IV（DPP-IV），这是一种普遍存在的丝氨酸外肽酶，它在 GHRH 的 N 端切割 Tyr1-Ala2 键，在进入循环后的几分钟内产生无活性的代谢物 GHRH(3-44) [14][15]。DPP-IV 优先识别末端（P1）位置为丙氨酸或脯氨酸的肽，GHRH 的 Ala2 残基使其成为理想的底物。这种单一的切割事件完全消除了生物活性，因为 N 端残基（特别是 Tyr1-Ala2-Asp3-Ala4-Ile5-Phe6）对于 GHRH 受体结合和激活至关重要 [3][16]。

次要降解途径包括其他血浆蛋白酶和在碱性残基（Arg、Lys）处对肽链的切割。甲硫氨酸-27 也容易氧化，这会降低生物效力 [14][16]。

皮下药代动力学

皮下注射后，与静脉给药相比，GHRH 的吸收有所延迟，峰值血浆浓度在大约 10-30 分钟内达到。然而，由于进入全身循环后快速的 DPP-IV 降解，有效的生物学窗口仍然很短。在已发表的研究中，SC 注射后天然 GHRH 的生物利用度尚未精确量化，但估计低于 IV 给药，因为注射部位存在局部组织降解 [3][7]。

药代动力学限制与类似物开发

天然 GHRH 极短的半衰期是其主要的治疗限制，并推动了所有 GHRH 类似物的开发 [15][16]：

| 分子 | 半衰期 | 主要 PK 修饰 | 状态 | |---|---|---|---| | 天然 GHRH(1-44) | ~10-20 分钟（IV） | 无（母体分子） | 仅用于诊断 | | 西莫瑞林（GRF 1-29） | ~10-12 分钟（IV） | 截短但 DPP-IV 易感性相同 | 已撤市（2008 年） | | 特沙莫瑞林 | ~26-38 分钟（SC，稳态） | N 端己烯酰基团阻断 DPP-IV | FDA 批准（2010 年） | | CJC-1295（无 DAC） | ~30 分钟（SC） | D-Ala2 + 3 个取代基阻断 DPP-IV | 试验性 | | CJC-1295 DAC | ~6-8 天（SC） | D-Ala2 取代 + 白蛋白结合 DAC | 已中止 |

所有 GHRH 类似物的共同策略是保护 N 端 Tyr1-Ala2 键免受 DPP-IV 的降解。特沙莫瑞林通过 N 端反式-3-己烯酸帽实现这一点，而 CJC-1295 则用 D-Ala2 替换天然的 L-Ala2，使其无法被 DPP-IV 识别 [15][16]。

剂量-反应关系

GH 分泌剂量-反应

GHRH 在广泛的浓度范围内产生剂量依赖性的 GH 分泌刺激，从垂体生长抑素细胞释放，在体外和体内均观察到特征性的 S 形剂量-反应曲线 [3][4][18]：

体外（大鼠垂体细胞）：

• GH 分泌的 EC50：约 0.1-1.0 nM
• 在 10-100 nM 浓度下达到最大 GH 刺激
• MAPK/ERK 激活：从 1-100 nM 剂量依赖性，在 5 分钟时达到峰值 [5]

体内（人 IV 推注）：

• 0.1 mcg/kg：高于基础分泌的 GH 反应最小
• 0.33 mcg/kg：可检测到但未达到最大 GH 反应
• 1.0 mcg/kg：标准诊断剂量；在 15-45 分钟内产生强烈的 GH 峰值，在 GH 充足的成人中达到 15-40 ng/mL
• 3.3 mcg/kg：接近最大 GH 反应；与 1 mcg/kg 相比，额外益处极小
• 10 mcg/kg：超最大剂量，GH 无进一步增加；达到平台期 [3][18]

标准的诊断剂量 1 mcg/kg IV 在 15-45 分钟内产生 GH 峰值，并在 90-120 分钟内下降至基线水平，这反映了 GHRH 短半衰期和生长抑素介导的负反馈开始的综合作用 [3][20]。

慢性给药与 IGF-1 反应

Corpas 等人（1992 年）证明，老年男性接受为期 14 天的慢性 GHRH(1-29) SC 给药（每天两次，每次 1.0 mg）显著、持续地增加了平均 24 小时 GH 浓度、GH 脉冲幅度和血浆 IGF-1 水平，使 GH 分泌模式恢复到与年轻对照组无法区分的水平 [7]。IGF-1 水平的剂量反应显示：

• 每天两次 0.5 mg：IGF-1 适度增加（高于基线约 20-30%）
• 每天两次 1.0 mg：IGF-1 显著增加（高于基线约 50-80%），接近年轻参考范围 [7]

在特沙莫瑞林 III 期试验中，每天 2 mg SC 给药在稳态时产生了约 80-100 ng/mL（高于基线约 50-70%）的平均 IGF-1 增加，并趋于稳定 [15]。Baker 等人（2012 年）报告，在为期 20 周的试验中，老年成人每天睡前接受特沙莫瑞林 1 mg SC 给药，IGF-1 水平增加了 117%，同时保持在生理参考范围内 [13]。

睡眠促进剂量-反应

Marshall 等人（1996 年）证明，GHRH 的给药途径和模式对睡眠结果有关键影响 [12]：

• 间歇性 GHRH（每小时一次，共四次 50 mcg 推注）：显著增加了 4 期慢波睡眠
• 连续 GHRH 输注（4 小时内总剂量相同，200 mcg）：促进慢波睡眠的效果较差
• 这一发现表明，脉冲式给药更接近内源性 GHRH 分泌，并能更有效地激活 GHRH-SWS 耦合机制 [9][12]

疗效比较

GHRH vs. 西莫瑞林

西莫瑞林（GRF 1-29）代表了保留完整 GHRH 受体结合和激活的最小 N 端片段。在受体水平上，西莫瑞林和天然 GHRH 的效力基本相当 [16][20]。关键区别在于实际应用：

| 参数 | 天然 GHRH(1-44) | 西莫瑞林 (GRF 1-29) | |---|---|---| | 受体效力 | 参考标准 | 等效 | | 半衰期（IV） | ~10-20 分钟 | ~10-12 分钟 | | DPP-IV 易感性 | 高（Ala2 底物） | 相同（N 端相同） | | 生产 | 更复杂（44 个氨基酸） | 更简单（29 个氨基酸） | | 临床数据 | 主要用于诊断 | III 期（儿科 GHD） | | 监管状态 | 可用于诊断 | FDA 批准 1990/1997；2008-2009 年撤市 |

两种分子都面临快速 DPP-IV 降解的根本限制，需要每天多次注射才能进行治疗（非诊断）使用 [15][20]。

GHRH vs. 特沙莫瑞林

特沙莫瑞林是临床上最先进的 GHRH 类似物，是该类别中唯一获得 FDA 批准的药物（2010 年，用于 HIV 相关脂肪营养不良）[15]：

| 参数 | 天然 GHRH | 特沙莫瑞林 | |---|---|---| | 半衰期 | ~10-20 分钟（IV） | ~26-38 分钟（SC 稳态） | | DPP-IV 耐药性 | 无 | 己烯酰 N 端帽 | | 给药频率 | 每日多次（治疗） | 每日一次 SC | | GH 反应 | 强烈但短暂 | 持久；临床有效 | | 内脏脂肪减少 | 未进行长期研究 | III 期试验中为 -15-18% | | 认知效应 | 数据有限 | 执行功能改善 [13] | | IGF-1 升高 | 短暂 | 持久升高约 50-70% | | 批准 | 仅用于诊断 | FDA 批准（Egrifta） |

特沙莫瑞林的 N 端己烯酰修饰使其有效半衰期提高了 2-3 倍，足以实现每日一次给药，同时比长效类似物更接近生理模式地维持脉冲式 GH 分泌 [15]。

GHRH vs. CJC-1295

CJC-1295 存在两种具有截然不同药代动力学特征的形式 [15]：

**无 DAC 的 CJC-1295（改良 GRF 1-29）：**半衰期约 30 分钟（比天然 GHRH 提高 3 倍）。四种氨基酸取代（D-Ala2、Gln8、Ala15、Leu27）赋予 DPP-IV 耐药性，同时保留受体结合。这种形式维持脉冲式 GH 分泌，并且通常在研究环境中与 GH 分泌素联合使用。

**带 DAC 的 CJC-1295：**半衰期约 6-8 天，因为通过马来酰亚胺丙酸-药物亲和复合物与白蛋白共价结合。虽然提供了每周一次的给药便利性，但极长的半衰期产生了持续的（非脉冲式）GH 升高，这可能无法像天然 GHRH 那样忠实地复制生理分泌动力学。临床开发在一名参与者死亡后被中止，CJC-1295 DAC 从未获得监管批准 [15]。

| 参数 | 天然 GHRH | CJC-1295（无 DAC） | CJC-1295 DAC | |---|---|---|---| | 半衰期 | ~10-20 分钟 | ~30 分钟 | ~6-8 天 | | DPP-IV 耐药性 | 否 | 是（D-Ala2） | 是（D-Ala2） | | GH 模式 | 脉冲式 | 脉冲式 | 持久（非脉冲式） | | 给药 | 每日多次 | 每日 1-3 次 | 每周一次 | | 监管状态 | 用于诊断 | 未批准 | 已中止 |

GHRH 类似物 vs. 生长激素分泌素

GHRH 和生长激素分泌素（GHS）通过根本不同的受体和信号通路发挥作用，使其成为互补而非竞争关系 [15][17]：

| 参数 | GHRH（及其类似物） | 生长激素分泌素（GHRP-6、伊帕莫瑞林、MK-677） | |---|---|---| | 受体 | GHRH-R（Gs 偶联） | GHS-R1a/生长素释放肽受体（Gq 偶联） | | 信号传导 | cAMP-PKA 通路 | PLC-IP3-钙通路 | | 主要位点 | 垂体生长抑素细胞 | 垂体 + 下丘脑 | | GH 分泌模式 | 放大内源性脉冲 | 启动新的 GH 脉冲 | | IGF-1 升高 | 中度（50-100%） | 中度至高（因药物而异） | | 皮质醇效应 | 无 | 可变（伊帕莫瑞林最小；GHRP-6 显著） | | 食欲效应 | 无 | 促进食欲（生长素释放肽通路） | | 协同作用 | 与 GHS 协同 | 与 GHRH 协同 |

GHRH 和 GHS 之间的协同作用已有充分记载。联合 GHRH + GHRP-2 给药与对照组相比，脉冲式 GH 分泌增加了 54 倍，而单独使用 GHRP-2 增加了 47 倍，单独使用 GHRH 增加了 20 倍 [17]。这种协同作用源于汇合的细胞内信号传导：GHRH 提高 cAMP，而 GHS 提高细胞内钙，并且两条通路独立促进生长抑素细胞的 GH 颗粒外排。

安全性增强

生理安全性机制

基于 GHRH 的疗法的一个基本安全优势是保留了下丘脑-垂体-生长抑素轴的负反馈调节。由于 GHRH 通过生理通路发挥作用，生长抑素介导的抑制作用仍然存在，并且 GH 分泌是自限性的 [15][22]。这与外源性重组 GH 给药形成鲜明对比，后者完全绕过了该轴，并可能产生持续的超生理 GH 水平。

具体而言，GHRH 疗法无法产生超出垂体分泌能力的 GH 过量。生长抑素脉冲继续调节 GH 低谷，而不断升高的 IGF-1 在垂体和下丘脑水平提供额外的反馈抑制。这种内置的“上限效应”意味着 GHRH 过量给药会产生收益递减而非危险的 GH 过量 [3][15][22]。

葡萄糖和代谢安全性

慢性 GHRH 类似物治疗可能通过 GH 介导的胰岛素拮抗作用影响葡萄糖稳态，尽管临床影响不大：

| 环境 | 葡萄糖效应 | 发生率 | |---|---|---| | 特沙莫瑞林 III 期（HIV 脂肪营养不良） | HbA1c ≥ 6.5% | 约 5% 治疗组 vs. 约 1% 安慰剂组 | | GHRH(1-29) 14 天衰老研究 [7] | 无显著葡萄糖变化 | -- | | 特沙莫瑞林 20 周认知试验 [13] | 无临床显著葡萄糖变化 | -- |

葡萄糖效应通常较轻微，停药后可逆。建议在长期 GHRH 类似物治疗期间监测空腹血糖和 HbA1c，特别是在患有先前存在的糖尿病或糖耐量受损的患者中 [15]。

抗体形成

慢性 GHRH 类似物治疗观察到免疫原性：

• **西莫瑞林：**在 18 名评估的儿科患者中有 14 名检测到抗药物抗体，但未对临床疗效产生不利影响 [20]
• **特沙莫瑞林：**约 49% 的患者在 26 周时检测到抗特沙莫瑞林 IgG 抗体。临床意义尚不确定；尽管存在抗体，大多数患者的疗效得以维持
• **天然 GHRH：**长期暴露数据有限；鉴于 N 端序列相同，免疫原性风险可能与西莫瑞林相似

癌症和 IGF-1 担忧

由于 GH 和 IGF-1 升高理论上可能促进肿瘤生长，因此 GHRH 及其类似物禁用于患有活动性恶性肿瘤的患者 [20]。然而，保留的反馈调节意味着 GHRH 治疗引起的 IGF-1 升高仍保持在生理范围内，这与外源性 GH 给药可能发生的超生理水平不同 [13][15]。在 Baker 等人（2012 年）的研究中，为期 20 周的特沙莫瑞林治疗使 IGF-1 增加了 117%，同时保持在同龄参考范围内 [13]。

禁忌症与监测

| 禁忌症 | 原因 | |---|---| | 活动性恶性肿瘤 | 通过 GH/IGF-1 促进肿瘤生长的理论风险 | | 垂体手术/垂体切除术 | 生长抑素细胞功能丧失；GHRH 无效 | | 已知对 GHRH 肽过敏 | 过敏/过敏性反应风险 | | 怀孕 | 安全性数据不足；对胎儿发育的影响未知 |

慢性治疗期间建议监测：

• 每 3-6 个月监测空腹血糖和 HbA1c
• 每 3-6 个月监测 IGF-1 水平（目标：在同龄参考范围内）
• 临床评估 GH 过量症状（水肿、关节痛、腕管综合征症状）

相关肽

• 西莫瑞林 --- 一种 29 氨基酸截短型 GHRH 类似物（GRF(1-29)-NH2），保留完整的 GHRH 受体活性。先前 FDA 批准用于儿科 GH 缺乏症。母体 GHRH 分子的最小生物活性片段。
• 特沙莫瑞林 --- 一种 44 氨基酸 GHRH 类似物，具有 N 端己烯酰修饰以抵抗 DPP-IV。FDA 批准（2010 年）用于 HIV 相关脂肪营养不良。在 III 期临床试验中研究最广泛的 GHRH 类似物。
• CJC-1295 --- 一种改良的 GRF(1-29) 类似物，具有四种氨基酸取代，赋予 DPP-IV 耐药性，有或无 DAC 白蛋白结合技术。从未获批；临床开发已中止。
• GHRP-6 --- 一种生长激素释放肽，通过生长素释放肽受体（GHS-R1a）通过 PLC/钙通路发挥作用。通过互补的细胞内信号传导与 GHRH 协同。
• 伊帕莫瑞林 --- 一种选择性的 GHS-R1a 激动剂，对皮质醇和催乳素的影响最小。通过生长素释放肽受体通路与 GHRH 互补。
• MK-677 --- 一种口服活性非肽类生长素释放肽受体激动剂。与 GHRH 机制不同，通过 GHS-R1a 发挥作用。
• 生长抑素 --- GHRH 的生理对应物，抑制生长抑素细胞的 GH 分泌。GHRH 和生长抑素的交替脉冲式释放产生特征性的脉冲式 GH 分泌模式。

参考

1. Guillemin R, Brazeau P, Bohlen P, Esch F, Ling N, Wehrenberg WB. Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaly. Science. 1982;218(4572):585-587. PubMed: 6812220
2. Rivier J, Spiess J, Thorner M, Vale W. Characterization of a growth hormone-releasing factor from a human pancreatic islet tumour. Nature. 1982;300(5889):276-278. PubMed: 6815537
3. Frohman LA, Jansson JO. Growth-hormone-releasing hormone. Endocr Rev. 1986;7(3):223-253. PubMed: 2877937
4. Mayo KE, Godfrey PA, Suhr ST, Kulik DJ, Rahal JO. Growth hormone-releasing hormone: synthesis and signaling. Recent Prog Horm Res. 1995;50:35-73. PubMed: 7740161
5. Pombo CM, Zalvide J, Gaylinn BD, Dieguez C. Growth hormone-releasing hormone stimulates mitogen-activated protein kinase. Endocrinology. 2000;141(6):2113-2119. PubMed: 10830298
6. Zeitler P, Bhatt RS, Bhatt R. Stimulation of mitogen-activated protein kinase pathway in rat somatotrophs by growth hormone-releasing hormone. Endocrine. 2000;12(3):257-264. PubMed: 10963046
7. Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2):530-535. PubMed: 1379256
8. Van Cauter E, Plat L, Scharf MB, et al. Simultaneous stimulation of slow-wave sleep and growth hormone secretion by gamma-hydroxybutyrate in normal young men. J Clin Invest. 1997;100(3):745-753. PubMed: 9239423; Van Cauter E, Plat L, Copinschi G. Interrelations between sleep and the somatotropic axis. Sleep. 1998;21(6):553-566. PubMed: 9719137
9. Obal F Jr, Krueger JM. GHRH and sleep. Sleep Med Rev. 2004;8(5):367-377. PubMed: 15336237
10. Russell-Aulet M, Dimaraki EV, Jaffe CA, DeMott-Friberg R, Barkan AL. Aging-related growth hormone (GH) decrease is a selective hypothalamic GH-releasing hormone pulse amplitude mediated phenomenon. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56(2):M124-M129. PubMed: 11213276
11. Merriam GR, Schwartz RS, Vitiello MV. Growth hormone-releasing hormone and growth hormone secretagogues in normal aging. Endocrine. 2003;22(1):41-48. PubMed: 14610297
12. Marshall L, Derad I, Strasburger CJ, Fehm HL, Born J. Greater efficacy of episodic than continuous growth hormone-releasing hormone (GHRH) administration in promoting slow-wave sleep (SWS). J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):1009-1013. PubMed: 8772566
13. Baker LD, Barsness SM, Borber S, et al. Effects of growth hormone-releasing hormone on cognitive function in adults with mild cognitive impairment and healthy older adults: results of a controlled trial. Arch Neurol. 2012;69(11):1420-1429. PubMed: 22869065
14. Bak MJ, Albrechtsen NJW, Pedersen J, et al. Degradation and stabilization of peptide hormones in human blood specimens. PLoS One. 2015;10(7):e0134427. PubMed: 26222180
15. Ishida J, Saitoh M, Ebner N, et al. Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. JCSM Rapid Commun. 2020;3(1):25-37. doi: 10.1002/rco2.9
16. Felix AM, Heimer EP, Mowles TF, et al. Growth Hormone Releasing Factor (GRF) analogs: chemistry and recent developments. Horm Res. 1986;24(2-3):84-93. PubMed: 3096792
17. Sinha DK, Balasubramanian A, Tatem AJ, et al. Beyond the androgen receptor: the role of growth hormone secretagogues in the modern management of body composition in hypogonadal males. Transl Androl Urol. 2020;9(Suppl 2):S149-S159. PubMed: 32257855
18. Muller EE, Locatelli V, Cocchi D. Neuroendocrine control of growth hormone secretion. Physiol Rev. 1999;79(2):511-607. PubMed: 10221989
19. Van Cauter E, Plat L, Scharf MB, et al. Simultaneous stimulation of slow-wave sleep and growth hormone secretion by gamma-hydroxybutyrate in normal young men. J Clin Invest. 1997;100(3):745-753. PubMed: 9239423
20. Prakash A, Goa KL. Sermorelin: a review of its use in the diagnosis and treatment of children with idiopathic growth hormone deficiency. BioDrugs. 1999;12(2):139-157. PubMed: 18031173
21. Veronese FM, Morpurgo M. Bioconjugation in pharmaceutical chemistry. Adv Drug Deliv Rev. 2003;55(10):1261-1277. PubMed: 12706050
22. Walker RF. Sermorelin: a better approach to management of adult-onset growth hormone insufficiency? Clin Interv Aging. 2006;1(4):307-308. PubMed: 18046908
23. Lozovaya N, et al. Somatostatin triggers rhythmic electrical firing in hypothalamic GHRH neurons. Sci Rep. 2016;6:24394. PubMed: 27072067