Humanin

1. 概述

Humanin 是一种 24 个氨基酸的线粒体衍生肽 (MDP)，序列为 MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA，分子量约为 2,687 Da [1]。它于 2001 年由日本东京庆应大学的 Yuichi Hashimoto 及其同事通过对源自阿尔茨海默病 (AD) 患者枕叶的 cDNA 文库进行功能表达筛选而发现 [1]。这一发现具有划时代的意义：humanin 是第一个被证明由线粒体基因组内的一个短开放阅读框 (sORF) 编码的生物活性肽，具体编码于 16S 核糖体 RNA 基因 (MT-RNR2) 内，这挑战了长期以来线粒体 DNA 仅编码 13 种蛋白质、22 种 tRNA 和 2 种 rRNA 的观点。

Humanin 是线粒体衍生肽 (MDP) 家族的创始成员，该家族现已包括 MOTS-c（2015 年发现）和小型 humanin 样肽 SHLP1-6（2016 年发现）。这些肽共同构成了一类逆行线粒体信号，可调节核基因表达、细胞应激反应和全身代谢。

该肽最初命名为“humanin”，因为它被鉴定为一种能挽救人类神经元免于死亡的因子——它消除了由三种不同的家族性阿尔茨海默病基因（V642I-APP、M146L-PS1、N141I-PS2）以及淀粉样蛋白-β (Abeta) 本身引起的细胞死亡 [1]。保护作用严格依赖于肽的初级结构，并且发现 humanin 被分泌到细胞外，以自分泌和旁分泌方式发挥作用 [1]。

自发现以来，humanin 已被证明在神经系统以外的领域也具有细胞保护作用，包括心脏保护、胰岛素增敏、抗炎活性和促进长寿。循环 humanin 水平随年龄增长在啮齿动物和人类中均下降，在阿尔茨海默病和冠状动脉疾病中降低，在寿命极长的裸鼹鼠中保持稳定，并在百岁老人子女中升高 [7][17]。S14G-humanin 类似物 (HNG)，其中第 14 位丝氨酸被甘氨酸取代，其效力比天然 humanin 强约 1,000 倍，已成为体内研究的标准工具化合物 [8]。

氨基酸序列

MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA (24个残基)

分子量

~2687 Da

编码基因

线粒体16S rRNA基因 (MT-RNR2)

发现

Hashimoto等人 2001年，通过对AD患者大脑的功能性表达筛选

主要机制

CNTFR/WSX-1/gp130三聚体受体 -> JAK2/STAT3；BAX拮抗；IGFBP-3结合；FPRL1/FPRL2激活

关键靶组织

大脑（神经元）、心脏、肝脏、骨骼肌、血管系统

FDA状态

未批准任何治疗用途

最强效类似物

S14G-Humanin (HNG) -- 效力是天然humanin的约1000倍

2. 作用机制

Humanin 通过至少四种不同的分子机制发挥作用，这对于一个 24 个氨基酸的肽来说是一个不寻常的特征。这些机制并非相互排斥，并且可能根据细胞类型和背景协同工作。

2.1 三聚体受体复合物 (CNTFR/WSX-1/gp130) 和 JAK2/STAT3 信号传导

Humanin 最为人熟知的信号通路涉及与由睫状神经营养因子受体 α (CNTFR)、WSX-1 (IL-27 受体 α) 和 gp130（IL-6 受体家族的共同信号转导亚基）组成的异源三聚体细胞表面受体复合物结合 [6]。该受体复合物类似于 IL-6 家族细胞因子受体，在 humanin 结合后，会触发 JAK2（Janus 激酶 2）/STAT3（信号转导与转录激活因子 3）信号级联的异源寡聚化和激活 [5][6]。

Hashimoto 等人（2009 年）证明 gp130 对 humanin 诱导的神经保护至关重要，并且 CNTFR 和 WSX-1 的过表达增强了 humanin 与细胞的结合 [6]。STAT3 激活的重要性由 Hashimoto 等人（2005 年）确立，他们表明 humanin 在 F11 神经元细胞中的神经保护作用是通过 STAT3 和特定的酪氨酸激酶介导的 [5]。下游，STAT3 激活促进存活基因和抗凋亡因子的转录。

这种三聚体受体机制似乎是 humanin 提供神经保护的主要途径。在使用不同结合域选择性破坏的 humanin 类似物的研究中，膜受体拮抗剂 HN-L12A 完全消除了保护作用，证实了受体介导信号传导的核心作用 [11]。

2.2 BAX 拮抗作用和抗凋亡活性

Guo 等人于 2003 年在《Nature》上发表的一项里程碑式研究表明，humanin 直接干扰 Bax 介导的细胞凋亡 [2]。Bax 是 Bcl-2 蛋白家族中的一种促凋亡成员，激活后会从细胞质转位到线粒体外膜，寡聚化并形成孔隙，释放细胞色素 c 以触发内在凋亡级联反应。

Humanin 在多个层面阻断此通路：它阻止 BAX 从细胞质转位到线粒体，抑制 BAX 在膜上的寡聚化，并阻止相关的促凋亡因子 Bid 激活 BAX [2][14]。Ma 和 Liu（2018 年）进一步阐明，humanin 通过直接抑制 Bax 和 Bid 蛋白在膜上的结合和寡聚化来降低线粒体外膜通透性 [14]。使用 siRNA 降低内源性 humanin 水平会使细胞更容易受到 Bax 介导的死亡的影响，证实了 humanin 作为内源性抗凋亡因子的作用 [2]。

2.3 IGFBP-3 相互作用

2003 年，Ikonen 等人通过共免疫沉淀证明 humanin 通过其肝素结合域与胰岛素样生长因子结合蛋白 3 (IGFBP-3) 直接结合 [3]。IGFBP-3 是循环中最丰富的 IGF 结合蛋白，并具有 IGF 独立的促凋亡活性。humanin-IGFBP-3 相互作用在功能上很复杂：humanin 在某些细胞类型（胶质母细胞瘤）中阻断 IGFBP-3 诱导的细胞凋亡，但在原代神经元中，IGFBP-3 显着增强了 humanin 从淀粉样蛋白-β 毒性中挽救的能力 [3]。

这种相互作用调节 IGF-1 信号轴，humanin 和 IGFBP-3 在某些情况下对细胞存活具有相反的作用。值得注意的是，IGFBP-3 结合似乎并非 humanin 所有保护作用所必需的——在睾丸组织中，HNG-F6A（一种缺乏 IGFBP-3 结合能力的 humanin 类似物）保留了完全的细胞保护活性 [11]。

2.4 甲酰肽受体结合 (FPRL1/FPRL2)

Harada 等人（2004 年）发现 humanin 可作为甲酰肽受体样受体 FPRL1 和 FPRL2 的配体，这些受体是表达于免疫细胞和神经元上的 G 蛋白偶联受体 [4]。N-甲酰化 humanin (fHN) 作为 FPRL1 配体的效力远高于未修饰的 humanin（EC50 分别为 0.012 nM vs. 3.5 nM），并且两种变体均表现出强烈的趋化活性 [4]。

甲酰肽受体通路尤其相关，因为线粒体基因组与细菌祖先一样，会产生 N-甲酰化蛋白质，使 humanin 成为这些模式识别受体的天然配体。Zhu 等人（2022 年）表明 FPR2（以前称为 FPRL1）介导淀粉样蛋白-β 的神经毒性和 humanin 的神经保护作用，揭示了受体水平的竞争机制 [20]。然而，Hashimoto 等人（2005 年）发现破坏 FPR2 表达并未阻止 humanin 在 F11 神经元细胞中的神经保护作用，这表明三聚体受体通路在神经元中可能占主导地位 [5]。

2.5 中枢神经系统信号传导

Muzumdar 等人（2009 年）证明 humanin 在大脑中起中枢作用，调节外周代谢 [7]。脑室内 (ICV) 注射 humanin 通过激活下丘脑 STAT-3 信号传导显着改善了全身胰岛素敏感性。Gong 等人（2015 年）扩展了这一发现，表明脑室内和静脉内 HNG 均可急性增加肝脏甘油三酯分泌，并且迷走神经切断术阻断了这些作用，从而确定了由迷走神经信号传导介导的脑-肝轴 [12]。这种中枢机制将 humanin 与外周细胞细胞保护作用之外的代谢调节联系起来。

3. 研究应用

3.1 神经保护和阿尔茨海默病

证据级别：临床前（体外和动物研究）结合人类生物标志物数据

Humanin 在阿尔茨海默病背景下被发现，神经保护至今仍是其最广为人知的功用。最初的 Hashimoto 等人（2001 年）研究表明，humanin 消除了由三种家族性 AD 基因（V642I-APP、M146L-PS1、N141I-PS2）以及淀粉样蛋白-β 本身引起的神经元细胞死亡 [1]。后续研究表明，[Gly14]-humanin (HNG) 可保护大鼠免受淀粉样蛋白-β 肽诱导的空间学习和记忆障碍。

神经保护机制涉及多种通路：通过三聚体受体介导的 STAT3 转录存活基因 [5][6]、直接拮抗 BAX 阻止线粒体凋亡 [2][14]、以及在 FPR2 上与淀粉样蛋白-β 竞争性结合 [20]。Humanin 还在 AD 模型中改善海马胆碱水平并减弱氧化应激。

与健康对照组相比，AD 患者的循环 humanin 水平降低 [17]。在百岁老人中（这些老人携带 APOE4 等位基因——AD 最强的遗传风险因素），发现富集的 P3S 变体（第 3 位脯氨酸变为丝氨酸）对 APOE4 诱导的大鼠脑病理具有保护作用 [21]。这提供了一个天然的遗传实例，说明 humanin 变体可以改变阿尔茨海默病的风险。

3.2 心脏保护

证据级别：临床前（啮齿动物和猪研究）结合人类生物标志物数据

Humanin 的心脏保护作用已在多种模型和物种中得到证实。Muzumdar 等人（2010 年）首次证明 HNG 可在剂量依赖性地减少小鼠心肌梗死面积并激活 AMPK 信号传导 [8]。Klein 等人（2013 年）表明，HNG 可减少心脏肌母细胞在氧化应激下的细胞内活性氧、保留线粒体膜电位和 ATP 水平，并在几分钟内激活过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶 [9]。Thummasorn 等人（2016 年）通过在缺血再灌注期间减弱线粒体功能障碍，证实了其在大鼠中的心脏保护作用 [13]。

最具临床意义的临床前进展来自 Sharp 等人（2020 年）的研究，他们证明了 HNG 在猪心肌缺血再灌注模型中以 2 mg/kg 的剂量有效，这是首次进行的大型动物验证 [18]。

长期治疗也显示出益处。Qin 等人（2018 年）对小鼠进行了为期 14 个月（18 至 32 月龄）的每周两次 HNG 治疗，发现心肌细胞与成纤维细胞的比例显着增加，胶原沉积减少，并激活了 Akt/GSK-3beta 信号通路——这表明可以预防与年龄相关的心脏纤维化 [15]。

在人类观察性研究中，Widmer 等人（2013 年）发现，冠状动脉内皮功能保留的患者的循环 humanin 水平显着更高（2.2 +/- 1.5 ng/mL vs. 1.3 +/- 1.1 ng/mL，P=0.03）[10]。Cai 等人（2022 年）研究了 327 名受试者，发现循环 humanin 水平从对照组到心绞痛患者再到心肌梗死患者逐渐降低，并将低 humanin 水平确定为冠状动脉疾病的独立危险因素 [19]。

3.3 代谢和胰岛素增敏作用

证据级别：临床前（动物研究）结合人类相关数据

Muzumdar 等人（2009 年）证明 humanin 是外周胰岛素作用的中枢调节因子 [7]。中枢（脑室内）humanin 注射通过下丘脑 STAT-3 激活显着改善了胰岛素敏感性，外周 HNG 给药也重现了这些效果。关键的是，humanin 水平在啮齿动物组织和人类血浆中均随年龄下降，这表明这种下降有助于与年龄相关的代谢恶化 [7]。

Gong 等人（2015 年）表明 humanin 调节肝脏脂质代谢：HNG 急性增加肝脏甘油三酯分泌，通过迷走神经依赖的脑-肝轴减少肥胖小鼠的肝脏脂肪变性 [12]。这种机制将 humanin 与外周脂质稳态的中枢调控联系起来。

Humanin 的胰岛素增敏和代谢作用对 2 型糖尿病具有意义，因为 2 型糖尿病与神经退行性疾病是共同的病理过程，正如 Muzumdar 等人最初提出的那样 [7]。

3.4 衰老、长寿和百岁老人关联

证据级别：临床前（多物种）结合人类遗传学和生物标志物数据

Humanin 与衰老之间的关系已在多个物种和人类队列中得到表征。Yen 等人（2020 年）进行了一项具有里程碑意义的多物种研究，表明 humanin 通过 daf-16/Foxo 通路延长了秀丽隐杆线虫的寿命，转基因 humanin 过表达小鼠表现出改善的代谢特征，而中年小鼠接受 HNG 治疗后代谢健康期得到改善 [17]。特别值得注意的是两项发现：在裸鼹鼠（寿命约 30 年，远超其体型预测）中 humanin 水平保持稳定，而在普通小鼠中则下降；百岁老人子女的循环 humanin 水平显着高于同龄对照组 [17]。

Conte 等人（2019 年）分析了 693 名年龄在 21-113 岁之间的受试者，发现血浆 humanin（以及 FGF21 和 GDF15）随年龄增长而增加，在百岁老人中发现的水平最高 [16]。然而，作者指出，这些线粒体因子水平与最长寿受试者的生存率呈负相关，这与一种激素效应模型一致，即高水平可能同时反映了机体的代偿性应激反应和极度衰老时的线粒体损伤负担 [16]。

Miller 等人（2024 年）确定 P3S humanin 变体在携带 APOE4 的百岁老人中富集，表明天然存在的 humanin 变体可以改变疾病风险并可能有助于实现非凡的长寿 [21]。

3.5 抗炎和免疫作用

证据级别：早期临床前

Maraux 等人于 2025 年的一项研究发现，在吞噬作用（清除凋亡细胞，这一过程对解决炎症至关重要）过程中，人类巨噬细胞会主动产生和分泌 humanin [22]。巨噬细胞衍生的 humanin 在体外和体内模型中均促进了炎症的解决，这揭示了一个先前未知的内源性 humanin 来源，并将其功能范围扩展到包括免疫调节。

4. 临床证据总结

5. 研究中的剂量

下表总结了已发表的临床前研究中使用的剂量。这些并非治疗建议。Humanin 及其类似物尚未获批用于人类，也未发表人类剂量研究。绝大多数体内研究使用 S14G-humanin (HNG) 类似物，因为其效力比天然 humanin 强约 1,000 倍。

6. 药代动力学

天然 Humanin

天然 humanin（24 个氨基酸，约 2,687 Da）在已发表文献中的药代动力学数据有限。尚未进行正式的人类药代动力学研究。基于其大小和结构，天然 humanin 的血浆半衰期预计在几分钟范围内，与其他小型未修饰肽相似。主要清除途径被认为是循环和组织肽酶的酶促降解，由于其分子量低，肾脏过滤是次要途径。

S14G-Humanin (HNG) 类似物稳定性

S14G 取代（第 14 位丝氨酸变为甘氨酸）经过专门设计，以增强稳定性和效力。HNG 在神经保护、心脏保护和代谢测定中的生物活性比天然 humanin 强约 1,000 倍 [8]。这种显着的效力增强使得在天然 humanin 因快速降解而不足的情况下，能够以有效的体内剂量进行给药。体内研究的关键观察结果表明其稳定性足以产生治疗效果：

• 急性静脉给药： Sharp 等人（2020 年）在猪中以 2 mg/kg 的单次静脉剂量给予 HNG，并观察到显着的心脏保护作用（梗死面积减小），表明循环水平足以到达心脏组织并在缺血再灌注期间发挥作用 [18]。
• 慢性腹腔给药： Qin 等人（2018 年）在小鼠中以每周两次、每次 4 mg/kg 的剂量腹腔注射 HNG 14 个月，显示间歇性给药（每 3-4 天一次）可维持治疗效果 [15]。这表明组织积累充足，或下游信号传导持续，或两者兼有。
• 脑室内给药： Muzumdar 等人（2009 年）表明，单次 2.25 nmol 的脑室内推注 humanin 可产生可测量的全身胰岛素增敏作用，表明中枢到外周的信号转导，其有效药效学窗口超出了预期的肽半衰期 [7]。

内源性水平和与年龄相关的下降

在几个人类队列中测量了循环 humanin 水平：

• 健康成人： 血浆 humanin 水平在低 ng/mL 范围内。Widmer 等人（2013 年）在接受冠状动脉造影的患者中测量到平均水平为 1.3-2.2 ng/mL，内皮功能保留的患者水平更高 [10]。
• 与年龄相关的下降： Humanin 水平在小鼠和人类中均随年龄下降 [7][17]。Yen 等人（2020 年）记录了啮齿动物组织和人类血浆样本中的这种下降 [17]。
• 百岁老人悖论： 尽管普遍存在与年龄相关的下降，但 Conte 等人（2019 年）发现百岁老人（n=693 名受试者，年龄 21-113 岁）的血浆 humanin 水平最高，以及 FGF21 和 GDF15 [16]。这种明显的悖论被解释为反映了最长寿幸存者中代偿性应激反应的升高。
• 百岁老人子女： Yen 等人（2020 年）发现百岁老人子女的循环 humanin 水平显着高于同龄对照组，表明 humanin 产生具有遗传性成分，有助于长寿 [17]。
• 冠状动脉疾病： Cai 等人（2022 年）发现 humanin 水平从对照组到心绞痛患者再到心肌梗死患者（n=327）逐渐降低 [19]。

分布

Humanin 在多种组织中表达，包括大脑、视网膜、心脏、肝脏、骨骼肌、睾丸和血管系统 [1][7]。它既是细胞内因子（定位于线粒体、细胞质和可能位于细胞核），也是分泌型肽，以自分泌、旁分泌和内分泌方式发挥作用 [1]。该肽已在脑脊液中检测到，表明其能穿过血脑屏障或在中枢神经系统局部产生。

给药途径考虑

• 静脉注射： 起效迅速；用于急性模型（心肌梗死/再灌注、胰岛素敏感性）。单次 2 mg/kg 静脉注射在猪心肌梗死/再灌注模型中有效 [18]。
• 腹腔注射： 慢性小鼠研究中最常用的途径。每周两次 4 mg/kg 可在 14 个月内维持效果 [15]。
• 脑室内注射： 靶向中枢机制；2.25 nmol 推注通过下丘脑 STAT3 产生全身胰岛素增敏作用 [7]。作用依赖于迷走神经 [12]。
• 口服： 未研究；由于胃肠道蛋白水解，预计生物利用度可忽略不计。

7. 剂量-反应关系

神经保护

Humanin 神经保护作用的剂量-反应关系主要在体外进行了表征：

• 天然 Humanin： 在细胞培养中，对 Abeta 诱导的神经元死亡的保护作用的 EC50 在低微摩尔范围（1-10 mcM）[1]。
• HNG (S14G-humanin)： EC50 约为 100 pM 至 1 nM——代表 S14G 取代带来的约 1,000 倍效力增强 [1][8]。这种效力增益使得体内神经保护在全身给药剂量下成为可能。
• 结构-活性关系： 3-19 位残基的缺失或突变会消除神经保护活性。C8P 突变破坏 BAX 结合；L12A 突变阻断三聚体受体结合；F6A 突变消除 IGFBP-3 相互作用——每种都提供了用于解析每种机制相对贡献的工具 [2][11][14]。

心脏保护

Muzumdar 等人（2010 年）在小鼠 MI/R 模型中建立了 HNG 的心脏剂量-反应关系 [8]：

• 0.4 mg/kg 静脉注射： 部分梗死面积减小。
• 2 mg/kg 静脉注射： 近乎最大程度的梗死面积减小，心脏功能增强，AMPK 激活。
• 4 mg/kg 静脉注射： 最大程度的保护；与 2 mg/kg 相比没有显着额外益处。
• 猪模型： Sharp 等人（2020 年）在猪中使用 2 mg/kg 静脉注射，成功减小了梗死面积，在大动物模型中验证了啮齿动物的剂量-反应关系 [18]。

胰岛素敏感性

• 中枢（脑室内）给药： 单次 2.25 nmol 推注 humanin 通过下丘脑 STAT3 激活改善了全身胰岛素敏感性 [7]。
• 外周（静脉）给药： HNG 类似物在不同剂量下重现了胰岛素增敏作用，尽管外周剂量-反应曲线的精确度不如心脏剂量-反应曲线 [7]。
• 慢性给药： 每周两次 4 mg/kg HNG 腹腔注射改善了中年小鼠的代谢健康期（Yen 等人 2020 年）[17]。

抗凋亡活性

• 体外 BAX 拮抗作用： Humanin 在低至 10 nM (HNG) 的浓度下即可阻止 BAX 转位到线粒体 [2]。
• 甲酰肽受体结合： N-甲酰化 humanin (fHN) 以 0.012 nM 的 EC50 激活 FPRL1；未修饰的 humanin 的 EC50 为 3.5 nM——相差 290 倍 [4]。
• 化疗保护： HNG 在标准剂量下保护体内睾丸生殖细胞免受环磷酰胺诱导的细胞凋亡，而拮抗剂 HN-L12A 完全阻断了保护作用 [11]。

长期抗衰老剂量-反应

Qin 等人（2018 年）在 14 个月（小鼠 18-32 月龄）期间每周两次以 4 mg/kg 的剂量给予 HNG，并观察到剂量维持（非剂量递增）的益处 [15]：

• 心肌细胞与成纤维细胞比例显着增加。
• 胶原沉积减少（组织学定量）。
• 成纤维细胞增殖标志物减少。
• Akt/GSK-3beta 通道激活。
• 在 14 个月的慢性给药期间未发现耐受性或耐药性发展。

8. 比较有效性

Humanin vs. MOTS-c

两者都是线粒体衍生肽，但它们承担着根本不同的生物学功能：

| 特征 | Humanin | MOTS-c | |---------|---------|--------| | 基因位置 | 16S rRNA (MT-RNR2) | 12S rRNA (MT-RNR1) | | 大小 | 24 个氨基酸 | 16 个氨基酸 | | 主要机制 | CNTFR/WSX-1/gp130 受体，BAX 拮抗作用 | 叶酸循环抑制，AMPK，CK2 | | 主要功能 | 细胞保护，神经保护 | 代谢调节，运动模拟 | | 靶组织 | 大脑，心脏，血管 | 骨骼肌，脂肪组织 | | 信号传导 | JAK2/STAT3，抗凋亡 | AMPK/PGC-1alpha，NRF2/ARE | | 强效类似物 | HNG（效力约 1000 倍） | 未开发 | | 百岁老人数据 | P3S 变体保护 APOE4 携带者；在百岁老人子女中升高 | K14Q 变体改变糖尿病/肌肉表型 | | 临床转化 | 猪 MI/R 模型已验证 | 无大型动物研究 |

这两种 MDP 似乎代表了线粒体信号系统互补的组成部分：humanin 用于细胞生存和应激抵抗，MOTS-c 用于代谢适应和能量稳态。尚未有研究检查联合给药。

Humanin vs. SHLP1-6（小型 Humanin 样肽）

SHLP 于 2016 年被发现，同样编码于 16S rRNA 基因内，包括六种具有不同生物活性的肽（SHLP1-6）：

• SHLP2： 抗凋亡，胰岛素增敏；与 humanin 有相似的功能，但通过不同的信号通路起作用。SHLP2 水平与前列腺癌风险相关。
• SHLP6： 促凋亡——唯一具有促进死亡活性的 MDP，表明其在肿瘤监测或组织稳态中起作用。
• SHLP3： 促进线粒体代谢和细胞增殖。
• Humanin 仍然是研究最广泛的 MDP，拥有最强的临床前证据基础。尚无 SHLP 达到大型动物验证阶段。

Humanin vs. 神经营养因子（BDNF、NGF、CNTF）

Humanin 的神经保护机制（通过 CNTFR/WSX-1/gp130 受体复合物）使其在功能上可与其他神经营养因子进行比较：

• BDNF（脑源性神经营养因子）： 通过 TrkB 受体起作用；促进神经元存活、突触可塑性和神经发生。BDNF 不特异性靶向淀粉样蛋白-β 毒性或 Bax 介导的细胞凋亡。
• CNTF（睫状神经营养因子）： 与 humanin 共享 CNTFR 和 gp130 受体成分，但使用不同的信号亚基（LIFRbeta 而非 WSX-1）。CNTF 已在 ALS 和视网膜变性方面进行了临床试验，但效果有限。
• Humanin 的优势： 独特的神经保护 + 心脏保护 + 代谢作用组合，通过多种受体系统实现。没有其他单一神经营养因子能提供如此广泛的保护。

百岁老人关联

Humanin 与人类非凡长寿之间的关系已通过多方面证据得到表征：

• 百岁老人中的循环水平： Conte 等人（2019 年）在 693 名年龄在 21-113 岁之间的受试者中，在百岁老人中发现了最高的血浆 humanin 水平，尽管在最长寿的受试者中与生存率呈负相关，这表明存在激素效应的解释 [16]。
• 百岁老人子女： Yen 等人（2020 年）证明百岁老人子女的 humanin 水平显着高于同龄对照组，表明遗传的高 humanin 产生能力具有长寿优势 [17]。
• 裸鼹鼠： 这种寿命极长的啮齿动物（寿命约 30 年，远超体型相似的小鼠的约 3 年）在整个生命周期中保持稳定的 humanin 水平，这与普通小鼠中随年龄下降的趋势不同 [17]。
• P3S 变体： Miller 等人（2024 年）确定了一种 humanin 编码变体 (P3S)，该变体在携带 APOE4 的百岁老人中富集，APOE4 是 AD 最强的遗传风险因素。P3S-humanin 在小鼠中抵抗 APOE4 诱导的脑病理，为一些 APOE4 携带者避免痴呆并实现非凡长寿提供了遗传机制 [21]。
• 秀丽隐杆线虫寿命： Humanin 通过 daf-16/Foxo 通路延长了秀丽隐杆线虫的寿命，将其置于胰岛素/IGF-1 信号长寿网络中 [17]。

9. 安全性和副作用

临床前安全性特征

Humanin 是一种内源性肽，由人类线粒体自然产生，并以可测量的水平存在于循环血浆中（健康成人为 1.3-2.2 ng/mL [10]），这为完全合成的治疗化合物提供了理论上的安全优势 [7][10]。

定量临床前安全数据

• 急性静脉给药（小鼠）： 在 MI/R 模型中，HNG 的剂量为 0.4-4 mg/kg 静脉注射——无不良血流动力学影响，无心律失常，无归因于治疗的死亡 [8]。
• 急性静脉给药（猪）： 在约克夏猪中，HNG 的剂量为 2 mg/kg 静脉注射——无不良血流动力学事件，无心律失常，实验期间血压稳定 [18]。
• 慢性腹腔给药（14 个月）： 在小鼠（18 至 32 月龄）中，每周两次以 4 mg/kg 的剂量腹腔注射 HNG——这是发表的最长期的 MDP 治疗研究。无毒性，无体重减轻，无行为异常。仅有有益的心脏结局（心肌细胞与成纤维细胞比例增加，胶原沉积减少）[15]。
• 多物种寿命研究： Yen 等人（2020 年）对中年小鼠进行了慢性 HNG 给药，改善了代谢健康期，未报告不良反应 [17]。转基因 humanin 过表达小鼠表现出改善的代谢特征，未报告病理 [17]。
• 秀丽隐杆线虫： Humanin 延长了寿命，未出现明显毒性 [17]。
• 睾丸保护： HNG 在体内保护生殖细胞免受环磷酰胺毒性作用，无不良生殖影响 [11]。
• 体重： Humanin 治疗在任何研究中均未与病理性体重变化相关。代谢研究显示胰岛素敏感性和脂质代谢得到改善，但体重减轻仅限于正常化高脂饮食诱导的肥胖。
• 器官毒性： 没有研究报告 humanin 治疗后的正式组织病理学器官检查，这仍然是一个空白。

S14G-Humanin (HNG) 类似物

S14G 取代（第 14 位丝氨酸变为甘氨酸）是为了克服天然 humanin 效力相对较低而开发的。HNG 在神经保护、细胞保护和代谢活性方面比天然 humanin 强约 1,000 倍，并且是所有体内研究中使用的主要形式 [8]。其他类似物包括 [Gly14]-humanin、HN-L12A（一种受体拮抗剂）、HN-C8P（BAX 结合受损）和 HNG-F6A（IGFBP-3 结合受损），它们被用作药理学工具 [11]。

未知风险和注意事项

尽管临床前前景良好，但仍然存在重大的安全未知因素：

• 无人类临床试验： 外源性 humanin 在人类中的安全性、药代动力学和药效学尚未得到系统评估。
• 潜在的肿瘤生物学考虑： Humanin 的抗凋亡活性理论上可能促进恶性细胞的存活。Ha 等人（2024 年）表明 humanin 激活整合素 αV-TGFβ 信号并促进胶质母细胞瘤进展，这引起了对癌症患者使用的担忧（PMID: 38942749）。
• 衰老中的复杂剂量-反应： Conte 等人（2019 年）发现，尽管线粒体因子（包括 humanin）在百岁老人中的水平最高，但它们与最长寿受试者的生存率呈负相关 [16]，这表明生理范围以上的水平可能并非普遍有益。
• 药物相互作用： 尚未研究外源性 humanin 与药物之间的相互作用。
• 长期抗凋亡作用： 理论上，BAX 细胞凋亡的慢性抑制可能干扰正常的组织稳态和肿瘤监测。
• 生殖和发育安全性： 无系统数据，尽管 humanin 和 HNG 在生殖组织模型中显示出保护作用 [11]。

监管状态

Humanin 及其类似物尚未获得 FDA 或任何其他监管机构的批准用于人类治疗。公开记录中没有已知的调查新药 (IND) 申请。截至 2026 年 3 月，ClinicalTrials.gov 上未注册任何人类临床试验。Humanin 可从肽供应商处获得，仅供研究使用。

10. 相关肽

See also: MOTS-c, SS-31 (Elamipretide), Epitalon, Semax

11. 参考文献

1. [1] Hashimoto Y, Niikura T, Tajima H, Yasukawa T, Sudo H, Ito Y, Kita Y, Kawasumi M, Kouyama K, Doyu M, Sobue G, Koide T, Tsuji S, Lang J, Kurokawa K, Nishimoto I. (2001). A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Abeta. Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A.. DOI PubMed
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