IGF-1 DES (Des(1-3) IGF-1)

1. 概述

IGF-1 DES，正式命名为 Des(1-3) IGF-1 或去三肽 IGF-1，是人胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 的一种天然存在的截短变体，其中前三个 N 端氨基酸——甘氨酸、脯氨酸和谷氨酸 (Gly-Pro-Glu)——已被蛋白水解去除。由此产生的 67 个氨基酸肽（分子量约 7,365 Da）于 1986 年首次由 Sara 等人从人胎儿脑组织中分离出来[1]，同年 Carlsson-Skwirut 等人也独立分离出来[3]，证实它是一种内源性生物活性 IGF-1 亚型，而非纯粹的合成产物。

N 端三肽的去除产生了两个同时且相反的药理学后果，共同使 Des(1-3) IGF-1 成为迄今为止表征的最有效的 IGF-1 变体之一[2]。首先，截短消除了高亲和力 IGF 结合蛋白 (IGFBP) 相互作用的主要决定因素——特别是 Glu3 残基，它与 IGFBP 的疏水性结合口袋形成关键接触——将 IGFBP 结合亲和力降低了 100 倍以上。其次，N 端修饰通过改善修饰后的 N 端接触受体结合裂缝的通路，悖论性地增强了与 IGF-1 受体 (IGF-1R) 的结合亲和力，约为天然 IGF-1 的 10 倍[2][8]。

综合效应是，每单位游离浓度下，该分子的生物效力约为天然 IGF-1 的 10 倍，并且不受 IGFBP 介导的隔离影响。在 IGFBP 丰富的生物系统中（几乎包括所有体内环境），有效效力差异可能更大。Ballard 等人 (1987) 首先系统地表征了这些特性，证明 Des(1-3) IGF-1 在刺激 L6 肌母细胞中的蛋白质合成和鸡胚成纤维细胞中的 DNA 合成方面，其效力约为天然 IGF-1 的 10 倍[2]。

Des(1-3) IGF-1 也被确定为牛初乳的天然成分，占总 IGF-1 免疫反应性的约 1-4%，这表明它在新生儿肠道发育中具有生理作用[10][11]。尽管其天然存在，Des(1-3) IGF-1 没有获批的治疗用途，并被世界反兴奋剂机构 (WADA) 列为禁止在体育运动中使用的研究化合物。

类型

IGF-1 的天然存在的截短变体

氨基酸

67 个残基（天然 IGF-1 为 70 个氨基酸；缺失 Gly1-Pro2-Glu3）

分子量

~7,365 Da

来源

最初从人脑分离；也存在于牛初乳中

IGFBP 结合

与天然 IGF-1 相比降低了 100 倍以上

IGF-1R 亲和力

比天然 IGF-1 高约 10 倍

半衰期

约 20-30 分钟（短；肾脏清除快）

FDA 状态

未获批；仅为研究化合物

WADA 状态

随时禁止（S2：肽激素、生长因子）

2. 分子结构

2.1 活性增强的结构基础

Des(1-3) IGF-1 保留了母体分子的核心 B-C-A-D 结构域和三个二硫键（在天然 IGF-1 编号中为 Cys6-Cys48、Cys18-Cys61、Cys47-Cys52；在 Des 编号中重新编号为 Cys3-Cys45、Cys15-Cys58、Cys44-Cys49）[15]。N 端截短的结构后果是：

IGFBP 结合表面破坏： N 端三肽 Gly-Pro-Glu 构成了 IGFBP 结合界面的部分。特别是 Glu3 与 IGFBP 残基在疏水性结合口袋中形成关键的离子和氢键相互作用。其去除消除了这些接触，并将对所有六种高亲和力 IGFBP（IGFBP-1 至 IGFBP-6）的 IGFBP 结合亲和力降低了 100 倍以上[13][14]。

IGF-1R 结合增强： Des(1-3) IGF-1 受体亲和力的增强是出乎意料的，并且不能仅通过消除空间位阻来完全解释。结构研究表明，截短的 N 端采用更有利的构象来结合 IGF-1R L1 结构域的结合口袋，可能通过减少限制全长分子最佳受体接触的分子内约束[2][7]。

2.2 与 IGF-1 LR3 的区别

尽管 Des(1-3) IGF-1 和 IGF-1 LR3 都能降低 IGFBP 结合，但它们在策略和药理学特征上存在根本差异：

• Des(1-3) IGF-1 是一种截短肽（67 aa），具有增强的 IGF-1R 亲和力但半衰期短（约 20-30 分钟）
• IGF-1 LR3 是一种延伸肽（83 aa），具有天然 IGF-1R 亲和力但半衰期延长（约 20-30 小时）
• Des(1-3) IGF-1 是天然存在的（大脑、初乳）；IGF-1 LR3 完全是合成的
• Des(1-3) IGF-1 每单位浓度效力更高；IGF-1 LR3 由于生物利用度持续时间长，每单位时间效力更高

Luthi 等人 (1993) 在绵羊颗粒细胞中直接比较了这两种类似物，发现 Des(1-3) IGF-1 产生了更强的初始生物反应，而 LR3-IGF-1 在一段时间内产生了更强的持续反应，这与这些药代动力学差异一致[12]。

3. 作用机制

Des(1-3) IGF-1 通过 IGF-1 受体 (IGF-1R) 发出信号，其结合亲和力约为天然 IGF-1 的 10 倍[2]。下游信号级联与天然 IGF-1 相同：

3.1 IGF-1R 激活

1. Des(1-3) IGF-1 以增强的亲和力结合 IGF-1R α 亚基的细胞外结构域
2. 配体结合诱导构象变化和 β 亚基酪氨酸激酶结构域的交叉自身磷酸化
3. 磷酸化的 IGF-1R 招募 IRS-1/2 和 Shc 衔接蛋白

3.2 下游通路

PI3K/Akt/mTOR（合成代谢和生存信号）：

• Akt 激活通过 mTORC1/S6K1/4E-BP1 促进蛋白质合成
• Akt 通过磷酸化 FoxO 转录因子抑制蛋白质降解（降低 MAFbx/atrogin-1 和 MuRF1 E3 泛素连接酶的表达）
• Akt 通过磷酸化和失活促凋亡蛋白 BAD 促进细胞存活
• Akt 刺激葡萄糖摄取（GLUT4 易位）[17]

MAPK/ERK（增殖信号）：

• Ras/Raf/MEK/ERK 级联激活
• 细胞周期进展和 DNA 合成
• 对卫星细胞和祖细胞群的促分裂作用[16]

3.3 IGFBP 独立作用

Des(1-3) IGF-1 的关键药理学优势在于它能够在 IGFBP 丰富的环境中发出信号，而天然 IGF-1 在这些环境中会被有效中和。Ui 等人 (1989) 的一项优雅研究证明了这一点，他们表明卵巢卵泡液中的 IGFBP 完全抑制了天然 IGF-1 刺激的颗粒细胞类固醇生成，而在相同条件下 Des(1-3) IGF-1 仍然完全活跃[6]。同样，在伤口液（其中 IGFBP-3、-4 和 -5 水平升高）中，Des(1-3) IGF-1 克服了 IGFBP 介导的抑制作用，刺激了肉芽组织形成，而天然 IGF-1 在此无效[4 (Skottner 研究)]。

4. 研究应用

4.1 肌肉生长和蛋白质合成代谢

证据级别：临床前

Des(1-3) IGF-1 在多种动物模型中显示出强大的合成代谢作用：

限制氮的大鼠： Tomas 等人 (1991) 表明，以 1.6 mg/kg/天连续皮下输注 Des(1-3) IGF-1 可改善氮平衡并减少肌肉蛋白质分解，其效力约为等摩尔天然 IGF-1 的 3-4 倍[4]。

正常雌性大鼠： Tomas 等人 (1993) 以 2.6 mg/kg/天皮下注射 Des(1-3) IGF-1 14 天，导致体重增加 16.3%，肌肉分数蛋白质合成率增加 22%，蛋白质降解率显著降低。这些作用的每剂量效力约为天然 IGF-1 的三倍[5]。

lit/lit 小鼠： Gillespie 等人 (1990) 证明，在 lit/lit 小鼠（其 GHRH 受体突变导致 GH 缺乏）中，Des(1-3) IGF-1 比天然 IGF-1 更能刺激生长，证实了独立于 GH 轴的体内活性增强[8]。

4.2 伤口愈合

证据级别：临床前

伤口液中 IGFBP（特别是 IGFBP-3、-4 和 -5）的浓度升高，它们会隔离天然 IGF-1，并可能阻碍伤口愈合，尽管 IGF-1 的产生充足。Des(1-3) IGF-1 通过逃避 IGFBP 的隔离，可以在伤口微环境中维持 IGF-1R 信号传导。在大鼠皮下伤口室模型中，以 100 mcg/天的剂量局部输注 Des(1-3) IGF-1，在天然 IGF-1 因 IGFBP 抑制而无效的情况下，显著增强了肉芽组织形成[4 (Skottner 研究)]。

4.3 肠道生长和新生儿肠道发育

证据级别：临床前

Des(1-3) IGF-1 已被研究其促进肠道粘膜生长和修复的能力。在患有肠缺血-再灌注伴内毒素血症的新生大鼠中，皮下注射 5 mg/kg/天的 Des(1-3) IGF-1 可将存活率从 40% 提高到 85%，减少肠道粘膜损伤，并减弱分解代谢性蛋白质消耗反应。在牛初乳中发现 Des(1-3) IGF-1 的事实表明，它在促进新生儿肠道发育和上皮屏障成熟方面具有进化的生理作用[10][11]。

4.4 乳腺和泌乳生物学

证据级别：临床前（农业研究）

Des(1-3) IGF-1 已在农业领域进行了研究，以评估其提高产奶量的潜力。Prosser 等人 (1994) 表明，在泌乳奶牛中，每季度每天向乳腺内输注 10 mcg 的 Des(1-3) IGF-1 6 天，产奶量增加了 14.5%，其作用归因于刺激乳腺上皮细胞增殖和存活[9]。这项农业研究提供了关于该肽生物效力和组织水平药理学的重要数据。

5. 临床证据总结

6. 研究中的剂量

下表总结了已发表的临床前研究中使用的剂量。尚未对 Des(1-3) IGF-1 进行人体临床试验。这些不是治疗建议。

7. 安全性和副作用

7.1 低血糖

与所有 IGF-1 类似物一样，低血糖是主要的急性安全隐患。Des(1-3) IGF-1 激活 IGF-1R 介导的葡萄糖摄取，并且在高浓度下会与胰岛素受体发生交叉反应。增强的受体亲和力（约为天然 IGF-1 的 10 倍）加上缺乏 IGFBP 的缓冲意味着低血糖窗口更窄——治疗效果和有害的降糖效果之间的剂量间隔比天然 IGF-1 更小[17]。

7.2 致癌潜力

IGF-1R 信号轴与癌症的发生、进展和转移密切相关。IGFBP 部分作为肿瘤抑制性缓冲剂，通过限制组织中游离 IGF-1 的生物利用度[16]。Des(1-3) IGF-1 既逃避了这种保护系统，又以增强的亲和力激活 IGF-1R，这引起了重大的理论致癌担忧。尚未进行长期的致癌性研究。使 Des(1-3) IGF-1 成为有价值的研究工具的强效促分裂活性，正是使其长期给药可能存在危险的特性。

7.3 短半衰期作为安全特征

悖论的是，Des(1-3) IGF-1 的短生物半衰期（约 20-30 分钟）与 IGF-1 LR3 等长效类似物相比，提供了一个固有的安全裕度。停药后，不良反应预计会相对较快地消退，并且该肽在间歇给药时不会显著累积。然而，这也意味着要实现持续的生物学效应需要频繁给药或连续输注，这带来了其自身的实际挑战和风险。

7.4 其他潜在不良反应

基于 IGF-1 的药理学和临床前模型中观察到的效应：

• 持续的超生理暴露可能导致器官生长（器官肥大）
• 注射部位反应
• 组织特异性增生的理论风险
• 可能与内源性胰岛素调节相互作用
• 不存在人体安全数据库

7.5 监管和反兴奋剂状况

Des(1-3) IGF-1 在所有时间均被 WADA 禁止，属于 S2 类别（肽激素、生长因子、相关物质和模拟物）[18]。它在任何司法管辖区都没有获批的治疗用途，并且不作为药品进行监管。研究用肽市场产品可能含有杂质、错误折叠的变体或不准确的浓度。

8. 比较：Des(1-3) IGF-1 vs. IGF-1 LR3 vs. 天然 IGF-1

| 特性 | 天然 IGF-1 | Des(1-3) IGF-1 | IGF-1 LR3 | |---|---|---|---| | 氨基酸 | 70 | 67 | 83 | | 分子量 | 7,649 Da | 7,365 Da | 9,111 Da | | IGFBP 结合 | 完全（结合 99%） | 降低 100 倍以上 | 降低 100 倍以上 | | IGF-1R 亲和力 | 基线 | 增强约 10 倍 | 约 1 倍（等效） | | 半衰期 | 12-15 分钟（游离） | 约 20-30 分钟 | 约 20-30 小时 | | 天然存在 | 是（内源性） | 是（大脑、初乳） | 否（合成） | | FDA 状态 | 已批准（mecasermin） | 未批准 | 未批准 | | 效力优势 | 基线 | 每浓度约 10 倍 | 每剂量约 2-3 倍（持续） |

Des(1-3) IGF-1 和 IGF-1 LR3 代表了互补的工程策略。Des(1-3) 通过在无 IGFBP 的条件下增强受体结合来实现最大的瞬时效力，而 LR3 通过延长的生物利用度来实现最大的持续效力。在研究应用中选择哪种取决于是否需要急性的还是持续的 IGF-1R 激活。

9. 天然存在和生理意义

在人脑组织[1][3]和牛初乳[10][11]中发现 Des(1-3) IGF-1 引起了关于其生理作用的重要问题。在大脑中，IGFBP 浓度很高，可能会限制 IGF-1 的旁分泌信号传导，而局部产生一种抵抗 IGFBP 的 IGF-1 变体可能提供一种机制来维持特定神经微环境中的 IGF-1R 激活。在初乳中，Des(1-3) IGF-1 可能通过提供一种在新生儿肠道腔内蛋白酶丰富和 IGFBP 丰富的环境中保持活性的抵抗 IGFBP 的生长信号，来刺激新生儿肠道生长和成熟。

三肽 Gly-Pro-Glu 本身已被确定为一种独立的生物活性分子，具有神经保护和抗炎特性，这表明 IGF-1 被蛋白水解加工成 Des(1-3) IGF-1 的过程同时产生了两种具有互补功能的生物活性产物。

10. 药代动力学

Des(1-3) IGF-1 具有独特的药代动力学特征，其特点是 IGFBP 结合能力显著降低（100 倍以上），同时增强 IGF-1R 结合亲和力（约 10 倍），但由于未结合肽的快速肾脏清除，其体内半衰期非常短[2][13][14]。

IGFBP 结合。 N 端三肽 (Gly-Pro-Glu) 的去除消除了主要的 IGFBP 结合决定因素。对所有六种 IGFBP（IGFBP-1 至 -6）的 IGFBP 亲和力降低了 100 倍以上。在生物系统中，几乎 100% 的 Des(1-3) IGF-1 以游离、未结合状态循环，而天然 IGF-1 约为 1%。这意味着每单位总浓度下，IGF-1 受体的有效游离浓度约为 100 倍[13][14]。

半衰期。 在循环中约 20-30 分钟（游离肽）。这比游离天然 IGF-1（12-15 分钟）长得多，可能是由于分子量略小（7,365 vs 7,649 Da），但比 IGF-1 LR3（20-30 小时）短得多。短半衰期是由于未结合肽的快速肾小球滤过，而没有延长天然 IGF-1 总半衰期至 12-16 小时的保护性 IGFBP-3/ALS 三元复合物[13]。

清除。 主要通过肾脏的肾小球滤过然后进行肾小管分解代谢。IGFBP 结合的缺失消除了阻碍 IGF-1 肾脏清除的主要机制（约 150 kDa 的 IGFBP-3/ALS 三元复合物太大，无法进行肾小球滤过，而约 7.4 kDa 的游离 Des(1-3) IGF-1 则很容易被滤过）。

分布。 快速分布到细胞外液。血浆蛋白结合极少。小分子量和缺乏 IGFBP 结合使其能够快速穿透组织，但也导致快速清除。

实际 PK 意义。 短半衰期意味着要实现持续的生物学效应需要频繁给药（每天多次注射或通过渗透压微量泵连续输注，如 Tomas 等人在临床前研究中所使用的）。与单次给药后可在 20-30 小时内保持生物活性的 IGF-1 LR3 相比，这是一个重大的实际限制。然而，短半衰期也起到了固有的安全特征作用：停药后不良反应会迅速消退[12]。

口服吸收（新生儿）。 Des(1-3) IGF-1 已在牛初乳中检测到，表明其通过口服途径递送给新生儿是进化的。新生儿肠道的肠道通透性增加可能允许一定程度的吸收，支持其在肠道发育中的生理作用[10][11]。由于蛋白水解降解，成人经口生物利用度将微乎其微。

11. 剂量-反应关系

体外效力剂量-反应。 Ballard 等人 (1987) 表明，在刺激 L6 肌母细胞中的蛋白质合成和鸡胚成纤维细胞中的 DNA 合成方面，Des(1-3) IGF-1 的效力约为天然 IGF-1 的 10 倍。这反映了增强的 IGF-1R 亲和力（约 10 倍）和缺乏 IGFBP 介导的隔离[2]。

合成代谢剂量-反应（动物）。 Tomas 等人 (1993) 在正常雌性大鼠中通过皮下微量泵以 2.6 mg/kg/天的剂量给药 Des(1-3) IGF-1 14 天：体重增加 16.3%，肌肉分数蛋白质合成率增加 22%，蛋白质降解显著降低。每剂量的效力约为天然 IGF-1 的 3 倍[5]。在限制氮的大鼠中，1.6 mg/kg/天的剂量可改善氮平衡并减少肌肉蛋白质分解，其效力约为天然 IGF-1 的 3-4 倍[4]。

生长剂量-反应。 在 lit/lit 小鼠（GH 缺乏）中，Des(1-3) IGF-1 促进剂量依赖性生长，其效力超过天然 IGF-1，证实了 GH 独立的合成代谢作用[8]。

伤口愈合剂量-反应。 在大鼠伤口室中局部输注 100 mcg/天的剂量可增强肉芽组织形成，而天然 IGF-1 由于伤口液 IGFBP 抑制而无效，这表明剂量-反应严重依赖于 IGFBP 环境[Skottner 研究]。

持续效应与急性效应。 Luthi 等人 (1993) 在羊颗粒细胞中直接比较了 Des(1-3) IGF-1 和 LR3-IGF-1：Des 产生了更强的初始生物反应（与约 10 倍的受体亲和力一致），但效应消退得更快，而 LR3 在几天内产生了持续的效应（与约 20-30 小时的半衰期一致）。选择哪种类似物取决于优先考虑峰值效力还是作用持续时间[12]。

无人体剂量-反应数据。 Des(1-3) IGF-1 从未在人体中进行过研究。不存在任何人体应用的剂量-反应数据。

12. 比较有效性

Des(1-3) IGF-1 vs IGF-1 LR3。 主要比较是峰值效力与持续活性。Des(1-3) 每单位游离浓度可实现约 10 倍的 IGF-1R 激活（增强的受体亲和力），但半衰期仅约 20-30 分钟。LR3 可实现天然 IGF-1R 亲和力，但可在约 20-30 小时内保持活性。在细胞培养中，Des(1-3) 产生更强的急性效应，而 LR3 产生更强的持续效应。对于需要延长信号传导的合成代谢应用（蛋白质合成、细胞存活），LR3 可能每剂量更有效；对于需要强烈但短暂信号传导的应用（卫星细胞激活、急性促分裂），Des(1-3) 可能更受欢迎[12]。

Des(1-3) IGF-1 vs 天然 IGF-1 (mecasermin)。 由于增强的受体亲和力和 IGFBP 逃逸，Des(1-3) 每单位游离浓度约强 10 倍。然而，天然 IGF-1 具有 IGFBP 介导的缓冲作用，可提供安全性（较慢的动力学，较低的峰值游离水平）和持续递送（三元复合物半衰期为 12-16 小时）。Mecasermin 已获 FDA 批准用于治疗严重的原发性 IGF-1 缺乏症；Des(1-3) IGF-1 没有获批用途。

Des(1-3) IGF-1 vs 全长 GH。 GH 刺激内源性 IGF-1 的产生（包括循环和局部/旁分泌），并具有直接的代谢作用（脂肪分解、胰岛素抵抗、钠潴留）。Des(1-3) IGF-1 直接激活 IGF-1R，不涉及 GH 受体信号传导，不刺激内源性 IGF-1 的产生，并且缺乏 GH 的直接代谢作用。Des(1-3) 的 IGF-1R 激活更有效，但生理调控较少。

天然存在优势。 Des(1-3) IGF-1 在人脑和牛初乳中的鉴定为其进化的生理作用提供了证据，这使其区别于纯合成的 LR3 变体。释放的三肽 (Gly-Pro-Glu) 本身具有独立的神经保护和抗炎活性，这表明 Des(1-3) IGF-1 的蛋白水解生成同时产生了两种具有生物活性的分子。

13. 增强的安全性特征

低血糖。 主要的急性安全隐患。Des(1-3) IGF-1 具有约 10 倍的 IGF-1R 亲和力，并且完全逃避 IGFBP，这意味着治疗效果和危险的降糖效果之间的剂量间隔比天然 IGF-1 或 LR3-IGF-1 更窄。短半衰期（约 20-30 分钟）是一个缓解因素，因为停药后低血糖效应会相对较快地消退[17]。

短半衰期作为安全特征。 约 20-30 分钟的半衰期提供了一个固有的安全优势：包括低血糖、过度促分裂信号传导和其他 IGF-1R 介导的效应在内的不良反应在停药后会迅速消退。这与 LR3-IGF-1（约 20-30 小时半衰期）形成对比，后者不良反应会持续数小时。短半衰期还可防止间歇给药时出现显著累积。

致癌潜力。 与所有抵抗 IGFBP 的 IGF-1 类似物一样，存在相同的担忧。IGFBP 系统部分充当肿瘤抑制性缓冲剂，限制游离 IGF-1R 的激活。Des(1-3) IGF-1 绕过了这个系统，并以增强的亲和力激活 IGF-1R，代表了所有已表征类似物中最高效力的 IGF-1R 激活。尚未进行致癌性研究。使 Des(1-3) 成为有价值的研究工具的强效促分裂和抗凋亡活性，正是引起致癌担忧的特性[16]。

无人体安全数据。 Des(1-3) IGF-1 没有任何人体安全数据。未进行过临床试验。所有人体使用均完全未经证实。

器官过度生长风险。 持续的超生理 IGF-1R 激活可驱动组织增生和器官肥大。虽然短半衰期限制了间歇给药的这种风险，但频繁或连续给药可能会产生累积的组织水平效应。

研究用肽质量。 作为一个具有三个二硫键的 67 个氨基酸肽，制造质量至关重要。错误的二硫键配对会产生错误折叠的变体，这些变体可能具有免疫原性、无活性或受体特异性改变。不受监管的产品可能含有杂质、降解产物或不准确的浓度。

WADA 禁止。 在 S2（肽激素、生长因子）下，在所有时间均被禁止。已验证使用 LC-MS/MS 的检测方法适用于尿液和血清基质[18]。

14. 相关肽

See also: IGF-1 LR3 (Long R3 IGF-1), MGF (Mechano Growth Factor), Human Growth Hormone (hGH), HGH Fragment 176-191, CJC-1295, Ipamorelin

15. 参考文献

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