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1. 概述

SYN-AKE（INCI名称：二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐）是一种合成三肽，由Pentapharm（现为DSM的一部分）开发，作为一种仿生护肤抗皱成分，其灵感来源于蛇毒的神经毒性机制[1][3]。具体而言，SYN-AKE的设计旨在模仿西里-1（Waglerin-1）的活性，西里-1是从矛头蝮（Tropidolaemus wagleri，以前分类为Trimeresurus wagleri）的毒液中分离出的22个氨基酸的肽毒素[1]。

西里-1于1991年首次由Weinstein等人分离和鉴定，它是一种致命的肽，通过选择性地阻断神经肌肉接头处的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）的突触后膜，引起神经肌肉麻痹[1]。McArdle等人（1999年）随后证明，西里-1对含有ε亚基的成人肌肉nAChR具有选择性，而对含有γ亚基的胎儿形式则无影响[2]。这种亚基特异性解释了该毒素的神经肌肉选择性，并为SYN-AKE的设计提供了药理学模板。

SYN-AKE将这种毒液药理学转化为化妆品应用。与西里-1引起的完全麻痹不同，SYN-AKE旨在通过局部应用于面部表情肌上方的皮肤，实现轻微、可逆的肌肉收缩减少[3][5]。通过拮抗突触后膜上的nAChR，它降低了肌肉对乙酰胆碱的反应，从而减弱了随着时间推移引起和加深表情纹的重复性收缩。

SYN-AKE以“蛇毒肽”的名称推向化妆品市场，取得了巨大的商业成功，成为最知名的蛇毒启发式仿生护肤成分之一[7]。制造商赞助的临床数据显示，在以4%的浓度、每天两次使用28天后，皱纹深度减少高达52%[6]。然而，独立的学术验证仍然有限，关于外用肽是否能以足够浓度渗透到神经肌肉接头的问题仍然存在[8][9]。

类型: 合成三肽；nAChR拮抗剂
INCI名称: Dipeptide Diaminobutyroyl Benzylamide Diacetate
分子量: ~439.5 g/mol
灵感来源: 矛头蝮蛇（Tropidolaemus wagleri）的Waglerin-1
靶点: 烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR，肌肉亚型）
商品名: SYN-AKE（Pentapharm / DSM）
研究途径: 局部（乳霜/精华）
FDA状态: 未作为药物监管；作为化妆品成分销售
WADA状态: 未特别列出

2. 作用机制

西里-1：天然模板

西里-1是一种含有22个氨基酸和二硫键的肽（分子量约2.6 kDa），来源于矛头蝮的毒液[1]。在蛇的天然猎物中，西里-1通过与突触后肌肉膜上的烟碱型乙酰胆碱受体结合，引起快速的神经肌肉麻痹。该毒素阻断受体上的乙酰胆碱结合位点，阻止离子通道打开，消除终板电位，导致弛缓性麻痹[1][2]。

McArdle等人（1999年）使用来自小鼠肌肉nAChR亚型在Xenopus卵母细胞中表达的电生理记录，证明西里-1对含有ε亚基的成人肌肉nAChR（IC50 约300 nM）具有选择性，而对含有γ亚基的胎儿形式则无选择性[2]。这种对成熟神经肌肉接头的选择性与化妆品应用相关，因为它表明了SYN-AKE需要作用的靶受体亚型。

SYN-AKE的拟议机制

SYN-AKE被设计为与西里-1作用于相同的nAChR靶点，作为竞争性拮抗剂[3][4][5]：

局部应用： SYN-AKE应用于面部表情肌上方的皮肤表面。
渗透： 三肽必须穿过角质层和真皮层才能到达神经肌肉接头。
受体结合： SYN-AKE与突触后肌肉膜上的nAChR上的乙酰胆碱竞争结合。
离子通道阻断： 通过占据ACh结合位点，SYN-AKE阻止受体激活和钠通道打开。
肌肉反应减弱： 肌肉产生较小的终板电位，降低收缩力。
皱纹抚平： 表情肌重复收缩的减少使得上层皮肤得以放松。

来自Pentapharm/DSM的体外数据显示，在基于细胞的测定中，SYN-AKE的nAChR介导的电流呈剂量依赖性抑制[5][6]。

三种神经肌肉仿生护肤方法

SYN-AKE代表了三种不同的神经肌肉调节仿生护肤肽策略之一，每种策略都针对神经肌肉传递的不同步骤[3][7]：

突触前钙调节（Leuphasyl）： 模拟脑啡肽，减少神经末梢钙依赖性乙酰胆碱囊泡的释放。

SNARE复合体抑制（Argireline, SNAP-8）： 模拟SNAP-25 N末端，阻止囊泡融合机制的组装，阻断乙酰胆碱的胞吐[11]。

突触后受体阻断（SYN-AKE）： 阻断肌肉上的乙酰胆碱受体，阻止肌肉对释放的神经递质产生反应。

这三种机制在理论上是互补的，可以组合使用以产生累加效应，尽管关于此类组合的临床证据仅限于制造商赞助的数据。

渗透问题

对于所有神经肌肉仿生护肤肽——包括SYN-AKE——一个持续的挑战是，外用肽是否能以药理学活性浓度到达神经肌肉接头[8][9]。神经肌肉接头位于真皮下方，在骨骼肌纤维表面。关于Argireline的研究表明，只有一小部分（不到百分之几）的外用肽能渗透到角质层，在真皮中未检测到任何[11]。虽然SYN-AKE较小的分子量（约440 Da）可能在透皮渗透方面比较大的肽具有优势，但已发表的文献中缺乏其递送到神经肌肉接头的确凿证据[8][9]。

3. 药代动力学

有利于渗透的分子特性

SYN-AKE具有区别于其他神经肌肉仿生护肤肽的药代动力学特性[3][5][8]：

分子量优势。 SYN-AKE的分子量约为439.5 Da，低于有效透皮递送的经验性500 Da阈值——这比Argireline（约889 Da）和SNAP-8（约1,075 Da）具有显著优势。这使得SYN-AKE处于被动扩散穿过角质层的理论上可行的分子量范围内[4][8]。

小肽结构。 SYN-AKE技术上是一种修饰过的二肽（具有二氨基丁酰-苄基酰胺部分），而不是传统的三肽。非天然氨基酸和苄基酰胺封端赋予了它与标准肽不同的特性，包括由于芳香苄基酰胺基团可能增强的亲脂性[5]。

LogP和两亲性。 苄基酰胺修饰在分子中引入了一个芳香族、中等亲脂性元素，与纯亲水性肽相比，可能改善了其在角质层脂质基质中的分配。估计的LogP值表明SYN-AKE比Argireline或SNAP-8更具亲脂性，尽管已发表的LogP数据有限[5][8]。

皮肤渗透估计

尚未对SYN-AKE进行专门的Franz扩散池或胶带剥离研究。药代动力学估计基于分子特性和从相关肽的推断：

理论渗透。 基于其分子量（低于500 Da）、中等亲脂性和小尺寸，预计SYN-AKE比较大的仿生护肤肽更有效地渗透角质层。保守估计表明，在24小时内，0.5-2%的外用SYN-AKE可能到达有活力的表皮——这比测量到的较大Argireline的0.22%要好得多[8][11]。

靶向深度限制。 即使角质层渗透性有所改善，根本挑战仍然存在：神经肌肉接头位于肌肉表面，位于真皮全层（1-4毫米）下方。外用肽渗透到表皮的0.5-2%是否能转化为神经肌肉接头的药理学相关浓度，目前尚不清楚[8][9]。

体外nAChR IC50。 西里-1以约300 nM的IC50值阻断成人肌肉nAChR[2]。如果SYN-AKE具有可比的亲和力（尚未公布），那么在神经肌肉接头所需的浓度将在纳摩尔范围内——如果即使一小部分外用剂量能达到这个深度，也可能实现。

代谢稳定性

非天然氨基酸（二氨基丁酰）和C端苄基酰胺封端与标准肽相比，提供了增强的抗酶降解能力。皮肤中的氨肽酶和羧肽酶对这些非典型结构元素的活性会降低，与全L-氨基酸肽相比，可能会延长其在真皮中的半衰期[5][8]。

4. 剂量-反应关系

体外nAChR抑制

SYN-AKE在基于细胞的电生理学测定中显示出对nAChR介导的离子电流的剂量依赖性抑制[5][6]：

在微摩尔浓度下，SYN-AKE产生可测量的nAChR介导电流抑制。
抑制是竞争性的和可逆的，符合受体占据药理学特征。
Pentapharm/DSM报告称，在体外暴露两小时后，250 ppm（约570微摩尔）的SYN-AKE可将肌肉细胞收缩率降低82%[6]。
SYN-AKE抑制nAChR的精确IC50值尚未在同行评审的文献中公布。

临床皱纹减少数据

Pentapharm/DSM的制造商赞助的临床数据[6]：

| 研究 | 浓度 | 持续时间 | 皱纹减少 | |---|---|---|---| | 眼周（鱼尾纹） | 4% SYN-AKE溶液，每日两次 | 28天 | 皱纹深度高达52% | | 额头皱纹 | 4% SYN-AKE溶液，每日两次 | 28天 | 深度和体积显著减少 | | 体外收缩 | 250 ppm（直接暴露） | 2小时 | 收缩率减少82% |

效果时间进程

基于制造商数据和综述文章[5][6][7]：

即时： 无明显效果（渗透滞后时间）。
第1-2周： 皮肤光滑度初步改善，可能反映了保湿效果。
第4周（28天）： 制造商研究中报告的效果达到峰值（皱纹减少高达52%）。
停用： 停止使用后，效果预计会逆转，因为SYN-AKE的受体阻断是竞争性的和可逆的。

与刺激胶原蛋白的肽（需要数周至数月才能产生结构性效果）相比，效果的出现相对较快，这与神经肌肉机制一致，其中收缩频率的降低可以在一个动态皱纹周期的时间内抚平皮肤。

5. 比较有效性

SYN-AKE vs. Argireline / SNAP-8（突触前方法）

| 参数 | SYN-AKE | Argireline | SNAP-8 | |---|---|---|---| | 机制 | 突触后nAChR阻断 | 突触前SNARE抑制 | 突触前SNARE抑制 | | 分子量 | ~439.5 Da | ~889 Da | ~1,075 Da | | 低于500 Da阈值 | 是 | 否 | 否 | | 28天皱纹减少 | 高达52%（4%溶液） | ~27%（10%溶液） | ~35%（10%溶液） | | 体外收缩抑制 | 82%（250 ppm，2小时） | ~30% SNARE抑制 | ~40% SNARE抑制 | | 独立临床数据 | 无发表 | 有限（2-3项研究） | 无发表 | | 渗透前景 | 有利（低于500 Da） | 差（高于500 Da） | 差（高于500 Da） | | 组合原理 | 与突触前互补 | 与SYN-AKE互补 | 与SYN-AKE互补 |

SYN-AKE的关键优势在于其较小的分子量（可能渗透性更好）和互补的突触后机制。其关键劣势在于完全依赖制造商赞助的数据[3][6][7]。

SYN-AKE vs. 肉毒杆菌毒素（Botox）

| 参数 | SYN-AKE | A型肉毒杆菌毒素 | |---|---|---| | 机制 | 竞争性nAChR拮抗 | 不可逆SNARE裂解 | | 给药方式 | 局部（非侵入性） | 肌肉注射 | | 靶点获取 | 必须穿透皮肤 | 直接注射到靶点 | | 起效时间 | 2-4周 | 24-72小时 | | 峰值效果 | ~52%皱纹减少（局部） | 80-100%肌肉麻痹 | | 持续时间 | 需要持续使用 | 每疗程3-6个月 | | 可逆性 | 立即（竞争性拮抗） | 数周至数月（神经末梢再生） | | 证据质量 | 初步（仅制造商） | 强（数千项RCT） | | 安全边际 | 宽（渗透有限） | 窄（强效神经毒素） | | 自然表情 | 保留 | 可能减少 |

从根本上说，肉毒杆菌毒素在皱纹减少效果方面优于SYN-AKE，因为它直接以已知浓度注射到神经肌肉接头。SYN-AKE的优势在于其非侵入性应用、安全性和保留面部表情[3][7]。

SYN-AKE vs. Leuphasyl（替代神经肌肉方法）

| 参数 | SYN-AKE | Leuphasyl | |---|---|---| | 机制 | 突触后nAChR阻断 | 突触前阿片受体介导的Ca2+抑制 | | 分子量 | ~439.5 Da | ~569.65 Da | | 灵感来源 | 矛头蝮西里-1 | 亮氨酸-脑啡肽 | | 28天皱纹减少 | 高达52% | 高达47% | | 与Argireline的组合 | 互补（不同靶点） | 协同（累加突触前） |

这两种肽都面临相同的基本渗透挑战，但SYN-AKE较小的分子量可能提供适度的优势。它们的机制是互补的：将SYN-AKE（突触后）与Leuphasyl（突触前）结合，理论上可以实现双重神经肌肉阻断[3][7]。

6. 临床证据

制造商赞助的数据

Pentapharm/DSM报告了SYN-AKE的专有临床数据[6]：

28天研究（4% SYN-AKE乳霜）： 每日两次使用28天后，鱼尾纹区域的皱纹深度减少高达52%。
体外nAChR抑制： 在基于细胞的测定中，乙酰胆碱受体介导的离子电流呈剂量依赖性降低，证实了拟议的作用机制。
额头皱纹研究： 额头皱纹深度和体积减少，皮肤光滑度指标改善。

独立评估

目前，关于SYN-AKE的独立学术评估非常有限。多篇综述文章引用了制造商的数据，并认为其机制在理论上是合理的[3][4][5][6][7]，但截至目前，尚未有独立研究小组在同行评审期刊上发表大规模、安慰剂对照的试验。Song等人（2025年）和Deprez等人（2025年）的综述特别指出了拟议机制与已证明的局部递送之间的差距[8][9]。

Study	Year	Type	Subjects	Key Finding
Weinstein et al. -- Isolation and characterization of waglerin from Tropidolaemus wagleri venom	1991	生化表征	矛头蝮蛇（Tropidolaemus wagleri）的毒液	分离并鉴定了Waglerin-1，一种22个氨基酸的肽，可选择性地拮抗含有ε亚基的成人肌肉nAChR，引起突触后神经肌肉阻滞。
McArdle et al. -- Waglerin-1 selectively blocks the epsilon form of the muscle nicotinic AChR	1999	体外（电生理学）	在非洲爪蟾卵母细胞中表达的小鼠肌肉nAChR亚型	证明Waglerin-1选择性地阻断成人（含ε亚基）nAChR亚型，而保留胎儿（含γ亚基）形式，解释了其神经肌肉特异性。
Lupo MP and Cole AL -- Cosmeceutical peptides	2007	综述	不适用（文献综述）	将SYN-AKE作为一种模仿蛇毒神经毒素活性的新型美容化妆品肽进行综述，并指出其nAChR拮抗机制用于突触后神经肌肉抑制。
Gorouhi and Maibach -- Topical peptides in aged skin	2009	综述	不适用（文献综述）	将SYN-AKE归类为神经递质抑制肽，并描述了其受Waglerin-1启发的机制，用于神经肌肉接头的竞争性nAChR阻断。
Schagen -- Topical peptide treatments with anti-aging results	2017	综述	不适用（文献综述）	将SYN-AKE描述为一种可逆地阻断肌肉烟碱型乙酰胆碱受体的肽，在化妆品浓度下在功能上模仿蛇毒神经毒素的作用。
Pai et al. -- Topical peptides as cosmeceuticals	2017	综述	不适用（文献综述）	将SYN-AKE归类为神经递质抑制肽，并指出制造商报告称在4%浓度下28天后皱纹减少高达52%。
Ferreira et al. -- Trending anti-aging peptides	2020	综述	不适用（文献综述）	将SYN-AKE确定为最成功的美容化妆品肽之一，并指出其独特的受蛇毒启发的机制与SNARE复合物抑制剂不同。
Song et al. -- Peptides for skin senescence prevention	2025	综述	不适用（文献综述）	综述了神经肌肉调节美容化妆品肽的现有证据，并指出SYN-AKE提出的机制需要肽渗透到神经肌肉接头，这一点尚未得到确凿证明。
Deprez et al. -- Bioactive peptides in cosmetic formulations	2025	综述	不适用（文献综述）	综述了神经肌肉美容化妆品肽的体外和离体证据，并指出了证明局部渗透到靶点的挑战。
Pennington et al. -- Peptide therapeutics from venom	2018	综述	不适用（文献综述）	综述了蛇毒来源肽疗法的更广泛领域，为SYN-AKE作为蛇毒药理学原理的美容化妆品应用提供了背景。

7. 研究中的剂量

Dosages below are from published research studies only. They are not recommendations for human use.

Study / Context	Route	Dose	Duration
Pentapharm/DSM proprietary data (wrinkle reduction)	Topical (cream)	4% SYN-AKE trade solution	每天两次，持续28天
In vitro nAChR inhibition	Cell culture	Dose-dependent inhibition at micromolar concentrations	急性暴露

8. 安全性和副作用

SYN-AKE已在化妆品中使用，未有重大不良反应的报道[3][5][6]。关键安全考虑因素：

无全身毒性： 在化妆品浓度下，全身吸收可忽略不计。SYN-AKE不会引起治疗剂量的神经肌肉阻滞剂所致的全身麻痹或呼吸抑制。
与完整西里-1无结构相似性： SYN-AKE是最小的三肽片段，而非完整的22个氨基酸毒素。它缺乏天然西里-1的二硫键、三级结构和效力。
局部耐受性： 无显著刺激或致敏的公开报道。
可逆性： 任何神经肌肉效应预计在停用后完全可逆。

营销术语“蛇毒肽”具有一定的误导性——SYN-AKE是一种受蛇毒药理学启发的合成肽，而非实际毒液的提取物或衍生物。其生产中不使用任何有毒物质。

增强的安全考虑

非天然氨基酸代谢。 SYN-AKE含有二氨基丁酸，这是一种人体代谢中通常不遇到的非蛋白质氨基酸。虽然在化妆品浓度下不预期有急性毒性，但经皮肤酯酶活性降解后的该残基的代谢途径尚未完全阐明。二氨基丁酸本身在高剂量全身给药时具有已知的神经毒性（在动物模型中与豆荚病相关），但局部化妆品使用释放的量远低于任何毒理学阈值[1][10]。

nAChR亚型选择性。 西里-1对含有ε亚基的成人肌肉nAChR具有选择性，而对神经元nAChR亚型无影响[2]。SYN-AKE是否保留这种选择性尚未明确。如果SYN-AKE在皮肤中阻断神经元nAChR亚型（例如α-7），理论上可能会影响局部神经信号传导，尽管在局部浓度下这种可能性不大。这种担忧因到达任何受体靶点的浓度极低而得到缓解[2][8]。

胆碱能系统破坏。 长期nAChR阻断理论上可能导致受体上调（受体密度增加）作为一种补偿反应，这是烟碱受体拮抗剂已充分记录的现象。这可能导致速效性（随时间效果降低）或停用后的反弹效应。然而，在通过局部递送可能达到的亚药理学浓度下，这种适应不太可能发生[2][4]。

联合用药安全。 在同一面部区域与肉毒杆菌毒素注射同时使用SYN-AKE尚未进行研究，不建议使用，因为两者都靶向神经肌肉接头（尽管在不同部位）。理论上可能产生累加的神经肌肉效应，但考虑到SYN-AKE有限的渗透性，实际可能性不大[3][7]。

妊娠和哺乳期。 妊娠期或哺乳期使用的安全性数据不可用。鉴于局部应用全身吸收可忽略不计，风险被认为很小，但建议咨询医生。

9. 监管状态

SYN-AKE被归类为化妆品成分（INCI：二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐），不作为药品监管。它未经过药品注册临床试验。它未列入WADA禁用清单。

11. 参考文献

[1] Weinstein SA, Schmidt JJ, Bernheimer AW, Smith LA (1991). Characterization and amino acid sequences of two lethal peptides isolated from venom of Wagler's pit viper (Trimeresurus wagleri). Toxicon. PubMed
[2] McArdle JJ, Lentz TL, Bhatt TK, et al. (1999). Waglerin-1 selectively blocks the epsilon form of the muscle nicotinic acetylcholine receptor. J Pharmacol Exp Ther. PubMed
[3] Lupo MP, Cole AL (2007). Cosmeceutical peptides. Dermatologic Therapy. DOI PubMed
[4] Gorouhi F, Maibach HI (2009). Role of topical peptides in preventing or treating aged skin. International Journal of Cosmetic Science. DOI PubMed
[5] Schagen SK (2017). Topical peptide treatments with effective anti-aging results. Cosmetics. DOI
[6] Pai VV, Bhandari P, Shukla P (2017). Topical peptides as cosmeceuticals. Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology. DOI PubMed
[7] Ferreira MS, Magalhaes MC, Sousa-Lobo JM, Almeida IF (2020). Trending anti-aging peptides. Cosmetics. DOI
[8] Song J, Kim D, Lee S, et al. (2025). Peptides: emerging candidates for the prevention and treatment of skin senescence. Int J Mol Sci. DOI PubMed
[9] Deprez S, Bhatt TK, Bhatt NP, et al. (2025). Bioactive peptides in cosmetic formulations: review of current in vitro and ex vivo evidence. Peptides. DOI
[10] Pennington MW, Czerwinski A, Norton RS (2018). Peptide therapeutics from venom: current status and potential. Bioorg Med Chem. DOI PubMed
[11] Blanes-Mira C, Clemente J, Jodas G, et al. (2002). A synthetic hexapeptide (Argireline) with antiwrinkle activity. Int J Cosmet Sci. PubMed

SYN-AKE (二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐)