1. 概述
Vilon 是一种合成二肽，氨基酸序列为 Lys-Glu (KE)，由通过肽键连接的 L-赖氨酸和 L-谷氨酸组成，分子量为 275.30 g/mol (C11H21N3O5; CAS 45234-02-4)。它由 Vladimir Khavinson 在圣彼得堡生物调节与老年病学研究所开发，是肽生物调节剂项目中的最短生物活性肽 [10] [11]。
Vilon 最初被确定为胸腺肽 (Thymalin) 的三种主要活性成分之一，胸腺肽是一种牛胸腺提取物，是苏联批准的第一种肽生物调节剂制剂 (1982)。胸腺肽的三种已鉴定活性肽是 KE 二肽 (Vilon)、EW 二肽 (Thymogen/L-Glu-L-Trp) 和 EDP 三肽 (Crystagen/Glu-Asp-Pro) [15] [17]。随后每种肽都作为独立制剂被合成和研究。
作为二肽，Vilon 代表了 Khavinson 研究确定的具有生物活性的最小肽长度。尽管其尺寸很小（仅有两个氨基酸残基），但它在衰老、致癌和免疫功能动物模型以及衰老人类淋巴细胞染色质的离体研究中均显示出可测量的效果 [1] [4] [5]。这些发现被引用来支持 Khavinson 的更广泛理论，即即使是最短的肽也能通过直接 DNA 相互作用来调节基因表达 [8]。
Vilon 未在任何国家注册为药品。它作为肽膳食补充剂销售，未经 FDA、EMA 或其他西方监管机构的评估。
- Sequence
- Lys-Glu (KE)
- Molecular Weight
- 275.30 g/mol
- Chemical Formula
- C11H21N3O5
- CAS Number
- 45234-02-4
- Source
- Originally isolated from Thymalin (bovine thymic extract); now fully synthetic
- Mechanism
- Selective DNA binding at TCGA motifs; chromatin remodeling; immune cell gene expression modulation
- Routes Studied
- Subcutaneous (animal), oral (capsule)
- Regulatory Status
- Not approved as a pharmaceutical; marketed as a peptide dietary supplement
2. 与 Livagen 的关系
用户可能会遇到暗示 Vilon 和 Livagen 具有相同序列的参考。这需要澄清：
- Vilon 是二肽 KE (Lys-Glu)——两个氨基酸。
- Livagen 是四肽 KEDA (Lys-Glu-Asp-Ala)——四个氨基酸。
虽然 Livagen 在其 N 端包含 KE (Vilon) 序列，但它是一个独立的、更长的分子。这两种肽共享前两个残基，但在整体长度和声称的组织特异性方面有所不同。Vilon 被指定为免疫功能的胸腺生物调节剂，而 Livagen 被指定为肝脏功能的肝脏生物调节剂 [11] [12]。额外的 Asp-Ala 残基是否真正将组织靶向从胸腺重定向到肝脏，其机制尚未得到验证。
这两种肽以及 Vesugen (KED) 和 Testagen (KEDG) 构成了一个结构家族，共享 N 端赖氨酸-谷氨酸基序，并因其不同的 C 端延伸而具有不同的声称器官特异性 [8]。
3. 作用机制
在 TCGA 基序上的 DNA 结合
Vilon 的核心拟议机制涉及选择性结合免疫相关基因启动子区域内的双链 DNA 中的 TCGA 序列 [8]。使用分子建模和体外 DNA 相互作用测定的研究报告称，KE 二肽对特定 DNA 基序显示出能量上有利的结合，可能调节参与免疫细胞增殖、分化和细胞因子产生的下游基因的转录 [8] [9]。
衰老细胞中的染色质重塑
Vilon 研究的一个关键发现是其重新激活年龄相关性紧缩染色质的能力。在来自老年受试者（75-88 岁）的培养淋巴细胞中，Vilon 诱导了核糖体基因的激活、密集堆积的异染色质纤维的解聚以及通过年龄特异性染色质紧缩而受抑制的基因的释放 [4] [5]。这种染色质重塑作用被认为可以逆转衰老过程中积累的表观遗传沉默，从而在免疫细胞中恢复更年轻的基因表达模式。
免疫细胞调节
在 THP-1 单核细胞/巨噬细胞细胞系中，Vilon 调节与增殖活性和炎症通路相关的基因表达，包括对细胞因子平衡和细胞凋亡调节的影响 [6]。在器官型脾脏组织培养中，Vilon 通过涉及细胞凋亡减少而非直接增强增殖的机制激活 T 辅助细胞 [7]。
IL-2 上调
在培养的淋巴细胞中，KE 二肽显著增加了 IL-2 mRNA 的表达 [6]。IL-2 是 T 淋巴细胞的主要自分泌生长因子，在 T 细胞克隆扩增、分化和调节性 T 细胞维持中起核心作用。
消化酶调节
一项额外的非免疫效应已被报道：Vilon 调节了不同年龄大鼠的消化酶活性，表明其生物活性超出了免疫系统 [18]。
4. 研究应用
抗肿瘤活性和寿命延长
Vilon 最强的临床前证据来自长期的动物研究：
**CBA 小鼠的自发肿瘤：**雌性 CBA 小鼠从 6 个月大开始接受每月一次的皮下 Vilon 注射（每月连续 5 天，每次 0.1 mg/动物），直至自然死亡 [1]。Vilon 治疗：
- 增加体力活动和耐力
- 降低体温
- 延长平均寿命和最大寿命
- 预防自发性肺腺瘤的发生
- 抑制整体自发肿瘤生长
**化学诱导的致癌作用：**在暴露于致癌物 1,2-二甲基肼 (DMH) 的小鼠中，10 mcg/kg 的 Vilon 在 46 周时将肿瘤发生率从对照组的 60% 降低到治疗组的 14.3%——降低了 4 倍多 [3]。
**尿路膀胱肿瘤：**在化学诱导的尿路膀胱肿瘤大鼠中，Vilon 将肿瘤发生率从 75.5% 降低到 56%，并将膀胱粘膜的癌前和早期癌变改变减少了 2 倍 [1]。
衰老中的免疫重建
Vilon 在衰老淋巴细胞中的染色质再激活作用 [4] [5] 及其在 THP-1 模型中对免疫细胞基因表达的调节 [6] 支持其在与年龄相关的免疫衰退中的应用。通过逆转随衰老而沉默免疫相关基因的异染色质紧缩，Vilon 被认为可以恢复更年轻的免疫功能。然而，这些作用仅在离体和体外系统中得到证明；尚未发表关于 Vilon 用于老年人免疫重建的对照临床试验。
衰老中的脾脏功能
对年轻和年老动物器官型脾脏组织培养的研究表明，Vilon 在衰老过程中对脾脏具有免疫保护作用 [7]。Vilon 通过减少细胞凋亡来激活 T 辅助细胞功能，这表明了一种在年龄增长时维持脾脏免疫能力的机制。
胸腺肽疗法的组成部分
作为胸腺肽 [15] 的三种已鉴定活性成分之一，Vilon 的活性有助于在胸腺肽临床研究中观察到的治疗效果，包括将老年患者的住院死亡率减半的 COVID-19 RCT [14] 以及长期老年人死亡率降低的研究 [14]。然而，根据现有数据，无法将胸腺肽的特定效果归因于 Vilon 而非 EW (Thymogen) 或 EDP (Crystagen)。
5. 临床证据
| Study | Year | Type | Subjects | Key Finding |
|---|---|---|---|---|
| Khavinson et al. -- A synthetic dipeptide vilon (L-Lys-L-Glu) inhibits growth of spontaneous tumors and increases life span of mice | 2000 | In vivo animal study | Female CBA mice, monthly injections from 6 months of age until natural death | Vilon at 0.1 mg/animal (5 days/month SC) increased physical activity and endurance, decreased body temperature, prolonged lifespan, prevented development of spontaneous lung adenomas, and inhibited overall tumor growth. |
| Khavinson, Anisimov -- Effect of vilon on biological age and lifespan in mice | 2000 | In vivo animal study | Female CBA mice | Vilon administration slowed biological aging as assessed by composite aging biomarkers and extended mean lifespan in treated animals compared to controls. |
| Anisimov et al. -- Effect of vilon (Lys-Glu) on 1,2-dimethylhydrazine-induced neoplasia | 2005 | In vivo animal study | Mice treated with 1,2-dimethylhydrazine carcinogen | After Vilon treatment (10 mcg/kg), tumors developed in only 14.3% of surviving mice at 46 weeks versus 60% in the control group, demonstrating potent inhibition of chemically induced carcinogenesis. |
| Khavinson et al. -- Inhibitory effect of peptide vilon on development of induced urinary bladder tumors in rats | 2001 | In vivo animal study | Rats with chemically induced urinary bladder tumors | Tumors developed in 56% of Vilon-treated animals versus 75.5% of controls. Vilon 2-fold decreased the incidence of preneoplastic and early neoplastic changes in urinary bladder mucosa. |
| Lezhava et al. -- Bioregulator Vilon-induced reactivation of chromatin in cultured lymphocytes from old people | 2004 | Ex vivo study | Cultured lymphocytes from elderly subjects (age 75-88 years) | Vilon induced activation of ribosome genes, decondensation of densely packed chromatin fibrils, and release of genes repressed by age-specific condensation in the cellular euchromatin regions. |
| Khavinson et al. -- Effects of short peptides on lymphocyte chromatin in senile subjects | 2004 | Ex vivo study | Leukocytes from subjects aged 75-88 years | Synthetic short peptides including Vilon induced activation of ribosome genes and decondensation of heterochromatin in aged leukocytes, suggesting reversal of age-related chromatin compaction. |
| Kuznik, Linkova, Khavinson -- Peptides regulating proliferative activity and inflammatory pathways in THP-1 cell line | 2022 | In vitro study | THP-1 monocyte/macrophage cell line | KE peptide (Vilon) modulated proliferative activity and inflammatory pathway gene expression in monocyte/macrophage cells, with effects on cytokine balance and apoptosis regulation. |
| Markova et al. -- Age-related molecular aspects of immunomodulating activity of peptides in the spleen | 2014 | In vitro study | Organotypic spleen tissue cultures from young and old animals | Vilon and related short peptides activated T-helper cells in spleen cultures, with Vilon's effect mediated through decreased levels of apoptosis rather than enhanced proliferation. |
Vilon 作为独立制剂的临床证据仅限于临床前数据：
**动物研究：**CBA 小鼠的长期寿命研究 [1] [2]、化学诱导的致癌模型 [3] 和尿路膀胱肿瘤研究提供了抗肿瘤和抗衰老作用的一致证据。
**离体人类研究：**对衰老人类淋巴细胞的染色质再激活研究显示出可测量的表观遗传学效应 [4] [5]。
**体外研究：**THP-1 单核细胞/巨噬细胞 [6] 和器官型脾脏培养 [7] 研究显示出免疫调节活性。
尚未发表关于 Vilon 单药治疗的人体临床试验。KE 肽的人体临床证据是间接的，通过胸腺肽研究，其中 KE 是多肽提取物的一种成分。
6. 已发表研究中的剂量
已发表研究中报告了以下剂量。这些不是建议，不应被解释为治疗指导。
| Study / Context | Route | Dose | Duration |
|---|---|---|---|
| Khavinson et al. (2000, CBA mice lifespan) | Subcutaneous | 0.1 mg/animal, 5 consecutive days per month | From 6 months of age until natural death |
| Anisimov et al. (2005, DMH-induced neoplasia) | Subcutaneous | 10 mcg/kg body weight | Treatment course during carcinogen exposure period |
| Common supplement protocol | Oral (capsule) | 1-2 capsules daily (typically 0.2 mg KE per capsule) | 10-30 days per course, repeated 2-3 times per year |
动物剂量范围从 10 mcg/kg（DMH 致癌模型）到 0.1 mg/动物（CBA 小鼠寿命研究）。尚未通过正式的药代动力学研究确定人类等效剂量。补充剂配方通常每粒胶囊提供 0.2 mg KE。
7. 安全性和副作用
在跨越整个生命周期的动物研究中，Vilon 对小鼠的体重或食物消耗没有显著影响，并且未报告任何不良反应 [1] [2]。该化合物在所有已发表的研究中均被描述为耐受性良好。
关键安全数据差距包括：
- 没有符合监管标准的正式毒理学研究。
- 没有来自对照临床试验的人体安全数据。
- 没有药物相互作用研究。
- 没有任何物种的药代动力学数据（口服生物利用度、半衰期、代谢）。
- 没有生殖或发育毒性评估。
- 动物研究中观察到的抗肿瘤作用，虽然可能是有益的，但引发了对正常细胞增殖影响的疑问，这些影响尚未得到系统评估。
8. 最短的生物活性肽
Vilon 在肽药理学中占据独特地位，可能是有史以来最短的肽（两个氨基酸），在衰老和致癌动物模型中产生了可测量的生物学效应。虽然单个氨基酸（例如 L-谷氨酸、L-色氨酸）具有已知的生物活性，但有人提出特定的 KE 二肽键可以创建一个分子实体，其涌现特性不存在于其单独的组成氨基酸中 [8] [10]。
这一说法是 Khavinson 理论的核心：如果二肽确实能够通过直接 DNA 结合来调节基因表达，这将代表分子生物学中一类全新的调节分子。然而，一些对观察到的生物学效应的替代解释尚未完全排除，包括：通过未知肽受体的受体介导的信号传导、肽键水解后组成氨基酸的代谢作用以及通过调节内源性肽加工途径的间接作用 [13]。
9. 局限性和透明度
- 尚未发表关于 Vilon 单药治疗的人体临床试验。
- 所有已发表的研究均来自 Khavinson 研究所及其附属的俄罗斯机构。
- 一个二肽可以通过直接 DNA 结合充当组织特异性基因调节剂的说法尚未得到独立实验室的验证。
- Vilon (KE)、Vesugen (KED)、Livagen (KEDA) 和 Testagen (KEDG) 之间的结构相似性引发了关于声称组织特异性基础的未解决问题。
- Vilon 作为膳食补充剂销售，在任何司法管辖区均未进行药品注册。
- 无法区分 Vilon 在胸腺肽临床研究中相对于 EW 和 EDP 的贡献。
10. 相关肽
See also: Thymalin, Thymogen, Vesugen, Epithalon
11. 参考文献
- [1] Khavinson VK, Anisimov VN, Zavarzina NY, Zabezhinski MA, Zimina OA, Popovich IG, Rosenfeld SV, Semenchenko AV, Yashin AI (2000). A synthetic dipeptide vilon (L-Lys-L-Glu) inhibits growth of spontaneous tumors and increases life span of mice. Mech Ageing Dev. PubMed
- [2] Khavinson VK, Anisimov VN (2000). Effect of vilon on biological age and lifespan in mice. Bull Exp Biol Med. PubMed
- [3] Anisimov VN, Khavinson VK et al. (2005). The effect of vilon (Lys-Glu) on 1,2-dimethylhydrazine-induced neoplasia. Vopr Onkol. PubMed
- [4] Lezhava TA, Khavinson VK et al. (2004). Bioregulator Vilon-induced reactivation of chromatin in cultured lymphocytes from old people. Biogerontology. PubMed
- [5] Khavinson VK, Lezhava TA, Malinin VV (2004). Effects of short peptides on lymphocyte chromatin in senile subjects. Bull Exp Biol Med. PubMed
- [6] Kuznik BI, Linkova NS, Khavinson VK (2022). Peptides regulating proliferative activity and inflammatory pathways in the monocyte/macrophage THP-1 cell line. Int J Mol Sci. DOI PubMed
- [7] Markova EV, Obukhova LA, Khavinson VK (2014). Peptides regulating proliferative activity in the spleen: age-related molecular aspects. Adv Gerontol. DOI
- [8] Khavinson VK, Popovich IG, Linkova NS, Mironova ES, Ilina AR (2021). Peptide regulation of gene expression: a systematic review. Molecules. DOI PubMed
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- [16] Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM (2020). Peptides: prospects for use in the treatment of COVID-19. Molecules. DOI PubMed
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