Adrenomedullin (AM, ADM)

1. Resumen

La adrenomedulina (AM o ADM) es un péptido de 52 aminoácidos aislado por primera vez en 1993 por Kazuo Kitamura y colegas a partir de tejido de feocromocitoma humano (tumor medular suprarrenal) basándose en su capacidad para estimular la producción de AMPc en plaquetas de rata [1]. El péptido se identificó inicialmente por su potente efecto hipotensor cuando se administró por vía intravenosa a ratas. Desde su descubrimiento, la adrenomedulina se ha convertido en uno de los péptidos vasoactivos más intensamente estudiados en medicina de cuidados intensivos, enfermedades cardiovasculares e investigación de biomarcadores.

Estructuralmente, la adrenomedulina pertenece a la superfamilia de péptidos de calcitonina/CGRP, que también incluye el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la calcitonina, la amilina y la intermedina (adrenomedulina 2). La AM contiene un enlace disulfuro intramolecular característico entre Cys16 y Cys21, formando una estructura de anillo de seis aminoácidos, y un residuo de tirosina C-terminal amidado (Tyr52) que es esencial para la actividad biológica [1][24]. El péptido está codificado por el gen ADM en el cromosoma 11p15.4 y se procesa a partir de una preprohormona más grande de 185 aminoácidos (preproadrenomedulina), que también produce el péptido N-terminal 20 de la proadrenomedulina (PAMP), otro fragmento biológicamente activo.

La adrenomedulina no se limita a la médula suprarrenal; se expresa ampliamente en todo el cuerpo, incluyendo células endoteliales, células del músculo liso vascular, cardiomiocitos, células tubulares renales, epitelio pulmonar y el tracto gastrointestinal. Su amplio patrón de expresión refleja sus diversos roles fisiológicos en la homeostasis vascular, la protección de órganos y la regulación inmunitaria.

Un desarrollo clave en la práctica clínica ha sido la medición de la pro-adrenomedulina de región media (MR-proADM), un fragmento estable de la molécula precursora de la adrenomedulina. Dado que la AM madura tiene una vida media circulante muy corta (~22 minutos), la MR-proADM (vida media de varias horas) sirve como un biomarcador sustituto práctico, con ensayos disponibles comercialmente (B.R.A.H.M.S MR-proADM KRYPTOR, Thermo Fisher Scientific) que ahora se utilizan en entornos clínicos para la pronosticación en sepsis, neumonía, insuficiencia cardíaca y COVID-19.

Peso Molecular

~6,028 Da (52 aminoácidos)

Estructura

52 aminoácidos con enlace disulfuro intramolecular (Cys16-Cys21), amidado C-terminal Tyr52

Gen

ADM (cromosoma 11p15.4)

Receptor

CLR/RAMP2 (receptor AM1) y CLR/RAMP3 (receptor AM2)

Vida media

~22 minutos (circulante); MR-proADM: varias horas

Descubrimiento

1993 por Kitamura et al., aislado de feocromocitoma humano

Estado FDA

No aprobado; enibarcimab (anticuerpo anti-AM) tiene designación de Vía Rápida de la FDA for septic shock (2024)

Uso como biomarcador

MR-proADM disponible comercialmente (B.R.A.H.M.S KRYPTOR) para sepsis y neumonía prognostication

2. Mecanismo de Acción

Sistema de Receptores

La adrenomedulina señaliza a través de un sistema de receptores único descubierto por McLatchie et al. en 1998 [25]. Sus receptores primarios son heterodímeros del receptor similar a la calcitonina (CLR), un receptor acoplado a proteína G de clase B, con proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP):

• Receptor AM1 (CLR/RAMP2): El receptor primario de alta afinidad para la adrenomedulina. RAMP2 actúa como chaperona para el tráfico de CLR a la superficie celular y determina la especificidad del ligando para la adrenomedulina.
• Receptor AM2 (CLR/RAMP3): Un receptor secundario de adrenomedulina con un reconocimiento de ligando algo más amplio. CLR/RAMP3 también se une a CGRP e intermedina.

Cuando CLR se empareja con RAMP1 en su lugar, el complejo forma el receptor de CGRP. Esta arquitectura de receptor compartida explica la superposición parcial en las actividades biológicas entre AM y CGRP y tiene implicaciones importantes para la focalización farmacológica.

Vías de Vasodilatación

La adrenomedulina es uno de los péptidos vasodilatadores endógenos más potentes conocidos. Induce vasodilatación a través de múltiples mecanismos paralelos dependiendo del lecho vascular:

• Vía óxido nítrico-cGMP: En la aorta y el riñón de rata, la vasodilatación inducida por AM está mediada por la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y la producción posterior de cGMP [4].
• Vía cAMP/PKA: La AM activa directamente la adenilil ciclasa en las células del músculo liso vascular, elevando el cAMP intracelular, que activa la proteína quinasa A (PKA) para producir relajación del músculo liso. Esto representa un mecanismo de vasodilatación independiente del endotelio.
• Vía receptor de adenosina/canal KATP: En la vasculatura coronaria, la vasodilatación inducida por AM se inicia a través de la activación del receptor de adenosina y se media posteriormente a través de canales de potasio sensibles a ATP (KATP).
• Sinergismo con péptidos natriuréticos: La AM y el péptido natriurético tipo B (BNP) producen una vasodilatación sinérgica, probablemente mediada por la inhibición de la fosfodiesterasa 3 (PDE3) inducida por BNP/cGMP, que potencia la acumulación de cAMP impulsada por la AM.

Estabilización de la Barrera Endotelial

Más allá de la vasodilatación, una de las funciones más importantes clínicamente de la adrenomedulina es la estabilización de la integridad de la barrera endotelial [7][9]. La activación de la AM de su receptor desencadena la elevación del cAMP en las células endoteliales, lo que:

• Inhibe la contracción de las células endoteliales basada en actina-miosina
• Previene el desmontaje de las uniones (VE-cadherina, proteínas de unión estrecha ZO-1)
• Mejora la expresión de claudina-5 en los sitios de contacto célula-célula (particularmente en la barrera hematoencefálica)
• Reduce la permeabilidad paracelular a macromoléculas

Esta función de estabilización de la barrera es dependiente de la dosis y efectiva contra la permeabilidad inducida por trombina, peróxido de hidrógeno y toxinas bacterianas como la hemolisina de E. coli [7]. Esta propiedad es particularmente relevante en la sepsis, donde la ruptura de la barrera endotelial impulsa la fuga capilar, el edema y la insuficiencia orgánica.

Actividades Biológicas Adicionales

• Diuresis y natriuresis: La AM aumenta la tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal, promoviendo la excreción de sodio y agua [10].
• Efectos antiinflamatorios: La AM modula la función de las células inmunitarias y reduce la producción de citoquinas inflamatorias.
• Efectos antiapoptóticos: La AM activa vías de señalización de supervivencia en cardiomiocitos, células tubulares renales y células endoteliales.
• Angiogénesis: La AM promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos a través de mecanismos dependientes e independientes de VEGF, con implicaciones tanto para la reparación tisular como para la biología tumoral.

3. Aplicaciones Investigadas

Sepsis y Shock Séptico

Nivel de evidencia: Fuerte (múltiples estudios prospectivos, ECAs guiados por biomarcadores)

La adrenomedulina se ha convertido en uno de los biomarcadores más extensamente estudiados en sepsis. Los niveles plasmáticos de bio-ADM y MR-proADM aumentan drásticamente durante la sepsis, en proporción a la gravedad de la enfermedad [17][19]. El estudio multicéntrico prospectivo AdrenOSS-1 (583 pacientes, 24 UCI) demostró que los niveles tempranos de bio-ADM predecían la supervivencia a corto plazo y la reversibilidad de la insuficiencia orgánica, con una relación inversa con la presión arterial y una correlación directa con los requerimientos de vasopresores [17]. El bio-ADM en el momento del ingreso en la UCI predijo de forma independiente la mortalidad a 30 días y la insuficiencia orgánica [19].

La focalización terapéutica de la AM en la sepsis condujo al desarrollo de adrecizumab (enibarcimab), un anticuerpo humanizado no neutralizante anti-adrenomedulina. En lugar de bloquear la actividad de la AM, el adrecizumab se une a la porción N-terminal de la AM, secuestrándola en la circulación y redirigiendo su actividad para estabilizar las barreras endoteliales mientras reduce su contribución vasodilatadora a la hipotensión. El ensayo AdrenOSS-2 (301 pacientes, Fase IIa) demostró seguridad y tolerabilidad en dosis de 2 y 4 mg/kg, con mejora en las puntuaciones de insuficiencia orgánica [21]. En abril de 2024, el enibarcimab recibió la designación de Vía Rápida (Fast Track) de la FDA para el shock séptico. En mayo de 2025, un análisis de subgrupo preespecificado guiado por biomarcadores publicado en el Journal of Critical Care reveló una notable reducción de la mortalidad del 24% al 8% en pacientes con shock séptico identificados mediante una estrategia de enriquecimiento con doble biomarcador (adrenomedulina para inclusión, dipeptidil peptidasa 3 [DPP3] para exclusión). AdrenoMed está preparando un ensayo clínico confirmatorio de Fase IIb/III que emplee este enfoque de medicina de precisión.

Insuficiencia Cardíaca

Nivel de evidencia: Fuerte (múltiples estudios prospectivos incluido el ensayo BACH)

En la insuficiencia cardíaca, los niveles de AM aumentan en proporción a la gravedad de la enfermedad, reflejando la vasodilatación compensatoria y el intento del cuerpo de contrarrestar las presiones de llenado elevadas. El ensayo histórico BACH (1.641 pacientes) demostró que la MR-proADM era superior a la BNP para predecir la mortalidad a 90 días en pacientes que presentaban disnea aguda (AUC 0.674 frente a 0.606), añadiendo significativamente a todas las variables clínicas y superando a todos los demás biomarcadores probados [12]. En la insuficiencia cardíaca crónica, se identificó la elevación de la AM plasmática como un predictor independiente de pronóstico [6].

Los estudios hemodinámicos en pacientes con insuficiencia cardíaca mostraron que la infusión de AM reducía la presión arterial media, la presión arterial pulmonar y la resistencia vascular sistémica y pulmonar, al tiempo que aumentaba el gasto cardíaco [5]. Más recientemente, se demostró que el bio-ADM se correlacionaba con la presión auricular derecha media y se asociaba con la congestión sistémica independientemente de la NT-proBNP.

El ensayo ACCOST-HH probó el adrecizumab en 150 pacientes con shock cardiogénico, pero no encontró un beneficio significativo sobre el placebo para reducir el soporte de órganos cardiovasculares o mejorar la supervivencia a los 30 y 90 días [22]. Sin embargo, los análisis de subgrupos guiados por biomarcadores sugirieron un beneficio potencial en subgrupos molecularmente definidos.

Neumonía Adquirida en la Comunidad

Nivel de evidencia: Fuerte (revisiones sistemáticas y metaanálisis)

La MR-proADM se ha convertido en un valioso marcador pronóstico en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC). Los niveles se correlacionan con las puntuaciones de gravedad de la neumonía (PSI, CURB-65) y predicen el fracaso del tratamiento y la mortalidad con un AUC de 0.73, superando significativamente a la PCR y al recuento de leucocitos [8]. Una revisión sistemática y metaanálisis confirmó que la adición de MR-proADM a las puntuaciones de gravedad establecidas mejoraba significativamente su precisión pronóstica para la mortalidad a corto y a 1 año.

COVID-19

Nivel de evidencia: Moderado (estudios observacionales, ensayos terapéuticos tempranos)

Durante la pandemia de COVID-19, la MR-proADM se validó rápidamente como biomarcador pronóstico de enfermedad grave. Un estudio multicéntrico europeo encontró una MR-proADM media de 0.841 nmol/L en supervivientes frente a 1.692 nmol/L en no supervivientes. Un ensayo de Fase IIa de administración exógena de AM en COVID-19 de moderada a grave mostró reducciones en los marcadores de inflamación y daño orgánico [23]. Una revisión sistemática y metaanálisis confirmó la fiabilidad de la MR-proADM como predictor de mortalidad en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Cáncer y Angiogénesis Tumoral

Nivel de evidencia: Moderado (estudios preclínicos)

La adrenomedulina se ve regulada al alza por la hipoxia a través de la vía HIF-1 y se expresa en altos niveles en numerosos tipos de tumores, incluyendo cáncer de mama, ovario, hepatocelular, carcinoma de células escamosas oral y cáncer de páncreas. La AM promueve la angiogénesis tumoral reclutando células endoteliales, pericitos y células precursoras mieloides. Los macrófagos asociados a tumores y los fibroblastos del estroma secretan AM de forma paracrina para apoyar el crecimiento tumoral. Los anticuerpos contra el receptor de AM han mostrado efectos antitumorales en modelos de xenoinjerto en ratones, suprimiendo la angiogénesis y el crecimiento tumoral [11]. Esto representa una vía terapéutica potencial, aunque aún no se han iniciado ensayos clínicos en oncología.

Protección Renal

Nivel de evidencia: Moderado (estudios en animales, datos de biomarcadores clínicos)

La AM tiene acciones vasodilatadoras, natriuréticas y diuréticas renales, aumentando la TFG y el flujo sanguíneo renal [10]. En modelos animales, la administración génica de AM o la infusión crónica mejoraron la esclerosis glomerular, la fibrosis intersticial y la arteriosclerosis renal. El sistema AM-RAMP2 protege específicamente contra la muerte de células tubulares renales inducida por estrés del RE. En ratas diabéticas, la AM atenuó la acumulación de glucógeno renal y el daño tubular.

Migraña

Nivel de evidencia: Preliminar (un solo estudio de provocación)

Un estudio cruzado aleatorizado demostró que la infusión de AM provocaba ataques similares a la migraña en pacientes con migraña, confirmando el papel de la AM en la fisiopatología de la migraña y su relación con la vía de señalización CGRP. Este hallazgo es significativo porque varios fármacos dirigidos al CGRP (gepants, anticuerpos monoclonales anti-CGRP) ya están aprobados por la FDA para la migraña, y las intervenciones específicas para la AM podrían ofrecer enfoques terapéuticos adicionales.

4. Resumen de Evidencia Clínica

5. Dosis en Investigación

La siguiente tabla resume las dosis utilizadas en estudios de investigación publicados. Estas no son recomendaciones terapéuticas. La adrenomedulina (como terapia directa) ha completado ensayos de Fase I, y el adrecizumab (el anticuerpo anti-AM) ha sido probado hasta la Fase IIa.

Parámetros farmacocinéticos clave (datos humanos):

• Tasa de aclaramiento metabólico: 27.4 +/- 3.6 mL/kg/min
• Vida media circulante: 22 +/- 1.6 minutos
• Volumen aparente de distribución: 880 +/- 150 mL/kg
• Cmax alcanzada al final de la infusión continua; dependiente de la dosis
• T1/2 < 60 minutos tras la interrupción de la infusión
• Vida media de MR-proADM: varias horas (adecuada para uso como biomarcador clínico)

6. Seguridad y Efectos Secundarios

Administración Directa de AM

En el ensayo clínico de Fase I en voluntarios sanos varones, la infusión intravenosa continua de adrenomedulina a 3, 9 y 15 ng/kg/min durante hasta 12 horas (y 15 ng/kg/min durante 7 días) fue segura y bien tolerada [20]. Los hallazgos clave de seguridad incluyen:

• Efectos hemodinámicos: En sujetos sanos, la AM disminuyó la presión arterial media (~16 mmHg) y aumentó la frecuencia cardíaca (~12 lpm). En pacientes con insuficiencia cardíaca, los efectos fueron más modestos (~8 mmHg de disminución de la PAM, ~5 lpm de aumento de la frecuencia cardíaca).
• Eventos adversos: Solo se informaron eventos adversos leves, todos tolerables sin intervención médica.
• Estabilidad hemodinámica: A pesar de los efectos vasodilatadores, los parámetros hemodinámicos se mantuvieron estables durante todo el período de infusión.

Adrecizumab (Enibarcimab)

En ensayos de Fase I y Fase IIa:

• No se observaron señales de seguridad evidentes en dosis de 0.5-8 mg/kg (Fase I) y 2-4 mg/kg (Fase IIa) [16][21].
• A pesar de inducir grandes aumentos de la AM circulante, el adrecizumab no causó hipotensión.
• Bien tolerado tanto en voluntarios sanos como en pacientes críticamente enfermos con shock séptico o shock cardiogénico.

Preocupaciones Teóricas

• Riesgo de hipotensión: Como potente vasodilatador, un exceso de AM podría teóricamente causar hipotensión clínicamente significativa, particularmente en pacientes con depleción de volumen.
• Promoción tumoral: Las propiedades angiogénicas y antiapoptóticas de la AM plantean preocupaciones teóricas sobre la promoción del crecimiento tumoral en pacientes con malignidades ocultas, aunque esto no se ha observado en ensayos clínicos.
• Provocación de migraña: La infusión de AM ha demostrado desencadenar ataques similares a la migraña en individuos susceptibles.

7. Estado Regulatorio

Estados Unidos (FDA): La adrenomedulina no está aprobada como agente terapéutico. Sin embargo, el enibarcimab (anteriormente adrecizumab, HAM8101), desarrollado por AdrenoMed AG (Alemania), recibió la designación de Vía Rápida (Fast Track) de la FDA en abril de 2024 para el tratamiento del shock séptico. La empresa está avanzando hacia ensayos clínicos de Fase IIb. La adrenomedulina también se está investigando en el ensayo clínico NCT06072118 para CADASIL (arteriopatía autosómica dominante cerebral autosómica dominante).

Unión Europea: No hay autorización de comercialización para la AM como terapia. Se han realizado ensayos clínicos con adrecizumab en varios estados miembros de la UE. La MR-proADM está disponible comercialmente como biomarcador de diagnóstico in vitro (B.R.A.H.M.S MR-proADM KRYPTOR, Thermo Fisher Scientific).

Japón: La adrenomedulina fue descubierta originalmente en Japón, y los investigadores japoneses han realizado ensayos de Fase I. La terapia de infusión de AM para infarto agudo de miocardio y enfermedad arterial periférica se ha explorado en estudios clínicos japoneses. La PEG-ADM (adrenomedulina pegilada) se está investigando para la SDRA en un ensayo de Fase 2a/b.

Estado regulatorio de biomarcadores: Los ensayos de MR-proADM tienen marcado CE para uso diagnóstico in vitro en Europa y se utilizan clínicamente para la estratificación del riesgo de sepsis y neumonía. No están aprobados por la FDA para uso diagnóstico en los Estados Unidos.

8. Péptidos Relacionados

See also: CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), Calcitonin, Amylin (IAPP), Intermedin (Adrenomedullin 2), BNP (B-type Natriuretic Peptide)

La adrenomedulina pertenece a la superfamilia de calcitonina/CGRP, y su farmacología está estrechamente entrelazada con la del CGRP. El componente del receptor CLR compartido significa que los fármacos dirigidos a la vía CGRP (incluidos los gepants y los anticuerpos anti-CGRP aprobados para la migraña) pueden tener efectos indirectos sobre la señalización de la AM. La intermedina (adrenomedulina 2) comparte el receptor CLR/RAMP3 y tiene efectos protectores cardiovasculares superpuestos. El BNP actúa sinérgicamente con la AM en la vasodilatación a través de sistemas de segundos mensajeros complementarios.

9. Referencias

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