Insulin Glargine (Lantus / Basaglar / Toujeo)

1. Resumen

La insulina glargina es un análogo de insulina basal de acción prolongada desarrollado por Hoechst (ahora Sanofi) y producido mediante tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli. Fue diseñada para proporcionar un suministro de insulina prolongado y sin picos que imita más de cerca la secreción fisiológica de insulina basal que las formulaciones anteriores de acción intermedia, como la insulina Neutral Protamine Hagedorn (NPH) [3][13]. La insulina glargina fue aprobada por primera vez por la FDA el 20 de abril de 2000, como Lantus (insulina glargina 100 U/mL, designada Gla-100), y desde entonces se ha convertido en una de las insulinas basales más prescritas en todo el mundo tanto para la diabetes mellitus tipo 1 como tipo 2.

La molécula es un péptido de 53 aminoácidos y dos cadenas (cadena A: 21 aminoácidos; cadena B: 32 aminoácidos) con la fórmula molecular C267H404N72O78S6 y un peso molecular de aproximadamente 6063 Da [11][13]. Difiere de la insulina humana nativa por dos modificaciones críticas: (1) el reemplazo de la asparagina por glicina en la posición A21 (21A-Glicina), que estabiliza la molécula contra la desamidación catalizada por ácido y la agregación a pH ácido; y (2) la adición de dos residuos de arginina al extremo C de la cadena B en las posiciones B31 y B32 (30Ba-Arginina, 30Bb-Arginina). Estas modificaciones en conjunto desplazan el punto isoeléctrico de aproximadamente pH 5.4 (insulina humana) a pH 6.7, lo que hace que la molécula sea menos soluble a pH fisiológico (~7.4) y al mismo tiempo mantiene la solubilidad en el tampón de formulación ácido (pH 4.0) [11][13][16].

Una formulación concentrada, insulina glargina 300 U/mL (Gla-300, comercializada como Toujeo), fue aprobada por la FDA el 25 de febrero de 2015. Al administrar la misma molécula en una concentración tres veces mayor, el volumen del depósito subcutáneo se reduce en dos tercios, lo que resulta en un área de superficie menor, una disolución más lenta y un perfil farmacocinético/farmacodinámico aún más plano y prolongado que se extiende más allá de las 24 horas [16][17][22]. Se han aprobado múltiples productos biosimilares: Basaglar (insulina glargina, Eli Lilly, 2015), Semglee (insulina glargina-yfgn, Mylan/Biocon, 2021, la primera insulina biosimilar intercambiable) y Rezvoglar (insulina glargina-aglr, Eli Lilly, 2021) [18][19].

Peso Molecular

~6063 Da

Fórmula Molecular

C267H404N72O78S6

Estructura

53 aminoácidos (cadena A 21 aa, cadena B 32 aa); péptido enlazado por disulfuro de dos cadenas

Modificación Clave

Sustitución 21A-Gly; adiciones 30Ba-Arg y 30Bb-Arg al C-terminal de la cadena B

Punto Isoeléctrico

pH ~6.7 (vs 5.4 para insulina humana)

Duración de Acción

~24 h (U-100); >30 h (U-300)

Tiempo hasta el estado estacionario

2-4 días (U-100); 3-5 días (U-300)

Biodisponibilidad

~70% (subcutánea)

Vías

Inyección subcutánea (aprobada)

Estado FDA (Lantus)

Aprobado el 20 de abril de 2000 (diabetes tipo 1 y tipo 2)

Estado FDA (Toujeo)

Aprobado el 25 de febrero de 2015 (diabetes tipo 1 y tipo 2)

Estado FDA (Biosimilares)

Basaglar (2015); Semglee (2021, el primero intercambiable); Rezvoglar (2021)

2. Mecanismo de Acción

Formación de Microprecipitados y Absorción Prolongada

El perfil farmacocinético único de la insulina glargina depende completamente de su comportamiento fisicoquímico después de la inyección subcutánea [13][16]. La formulación comercial es una solución clara y ácida a pH 4.0, en la que la molécula de glargina es completamente soluble. Tras la inyección en el tejido subcutáneo, donde el pH es aproximadamente 7.4, la molécula encuentra un entorno de pH cercano a su punto isoeléctrico desplazado de 6.7. A este pH casi neutro, la insulina glargina se vuelve rápidamente insoluble y precipita para formar microprecipitados amorfos dentro del depósito de inyección subcutánea [13].

Estos microprecipitados sirven como un reservorio de liberación sostenida. Los monómeros individuales de insulina glargina se disuelven lentamente de la superficie de las partículas de precipitado y se absorben en la red capilar circundante. La velocidad de disolución está gobernada por el área de superficie del depósito, un determinante farmacocinético crítico. Debido a que el proceso de disolución es gradual y relativamente constante, el resultado es una liberación lenta y continua de monómeros de insulina glargina en la circulación sistémica durante aproximadamente 24 horas (para Gla-100) sin un pico pronunciado, en marcado contraste con la insulina NPH, que tiene un pico claro a las 4-6 horas [13][14][16].

U-100 vs U-300: El Principio del Área de Superficie

Para Gla-300 (Toujeo), la misma molécula de insulina glargina se formula a una concentración tres veces mayor (300 U/mL frente a 100 U/mL). Cuando se inyecta el mismo número de unidades, el volumen administrado es solo un tercio del de Gla-100. Este menor volumen de inyección produce un depósito subcutáneo más compacto con un área de superficie reducida en relación con la cantidad de insulina contenida en él [16][21][22]. La relación superficie-volumen reducida da como resultado una disolución aún más lenta de los monómeros del microprecipitado, lo que se traduce en:

• Un perfil farmacocinético más plano y prolongado (duración >30 horas en estado de equilibrio)
• Menor variabilidad farmacocinética y farmacodinámica dentro del día
• Mejor reproducibilidad día a día del efecto de reducción de la glucosa
• Control glucémico más estable con menor riesgo de hipoglucemia, especialmente hipoglucemia nocturna [4][5][6][8][21]

Actividad Metabólica de la Glargina y sus Metabolitos

Después de la absorción del depósito subcutáneo, la insulina glargina sufre una escisión enzimática rápida y extensa en el tejido subcutáneo y la circulación [11][17]. El par básico de arginina en las posiciones B31 y B32 es escindido por enzimas carboxipeptidasas para producir el metabolito activo principal, la 21A-Glicina-insulina humana (designada M1). Un procesamiento adicional elimina la treonina en la posición B30 para formar el metabolito secundario, la 21A-Glicina-des-30B-Treonina-insulina humana (M2) [11][17].

Críticamente, la molécula de insulina glargina parental está prácticamente ausente en la circulación sistémica a dosis terapéuticas: M1 es la fracción circulante predominante y es responsable de la gran mayoría del efecto metabólico de reducción de la glucosa [11]. Tanto M1 como M2 conservan una actividad metabólica completa comparable a la de la insulina humana (unión al receptor de insulina, estimulación de la captación de glucosa, supresión de la producción hepática de glucosa e inhibición de la lipólisis) mientras exhiben una afinidad sustancialmente reducida por el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) y, en consecuencia, una potencia mitogénica reducida en comparación con la glargina parental [11][12]. Este perfil metabólico es fundamental para la resolución del debate sobre la seguridad del cáncer (ver Sección 3).

Señalización del Receptor de Insulina

Al igual que la insulina humana nativa, los metabolitos activos de la insulina glargina se unen al receptor de insulina (IR) en los tejidos diana, principalmente el músculo esquelético, el tejido adiposo y el hígado. La unión al receptor activa la tirosina quinasa del receptor de insulina, lo que lleva a la autofosforilación y al reclutamiento de proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS), que activan dos vías descendentes principales: la vía PI3K/Akt (que media la translocación del transportador de glucosa GLUT4, la síntesis de glucógeno y la supresión de la gluconeogénesis) y la vía Ras/MAPK (que media el crecimiento y la diferenciación celular). Los efectos metabólicos (aumento de la captación periférica de glucosa, supresión de la producción hepática de glucosa, inhibición de la lipólisis y estimulación de la síntesis de proteínas) son equivalentes a los de la insulina humana nativa [13].

3. Aplicaciones Investigadas

Control Glucémico en la Diabetes Tipo 2 (Evidencia Sólida - Aprobado por la FDA)

La insulina glargina está aprobada para la terapia de insulina basal en adultos y niños (mayores de 6 años) con diabetes tipo 1 y tipo 2. La evidencia fundamental de su superioridad sobre la insulina NPH provino del ensayo Treat-to-Target (n=756), que demostró que la insulina glargina administrada por la noche y añadida a agentes orales lograba una reducción comparable de la HbA1c a la de la insulina NPH (ambas alcanzando ~6.96%) pero con un 25% menos de hipoglucemia nocturna (33% frente a 44%; p=0.0136). Más pacientes alcanzaron una HbA1c <7% sin hipoglucemia nocturna documentada con glargina (33.2% frente a 26.7%; p<0.05) [3].

Un metaanálisis exhaustivo de Mullins et al. confirmó estas ventajas en múltiples ECAs: la insulina glargina redujo el riesgo de hipoglucemia sintomática general en un 11% (p=0.0006), hipoglucemia nocturna en un 26% (p<0.0001), hipoglucemia grave en un 46% y hipoglucemia nocturna grave en un 59%, todo ello en comparación con la insulina NPH, al tiempo que lograba un control glucémico equivalente [14]. Los primeros estudios en diabetes tipo 1 también mostraron una reducción de la hipoglucemia nocturna con glargina administrada por la noche frente a NPH [15].

Programa EDITION: Toujeo (U-300) vs Lantus (U-100) (Evidencia Sólida - Aprobado por la FDA)

El programa de ensayos clínicos EDITION comprendió cuatro estudios pivotales de Fase 3 (EDITION 1-4) que inscribieron a más de 3.500 adultos, comparando Gla-300 con Gla-100 en diferentes poblaciones de diabéticos [4][5][6][7].

EDITION 1 (n=807, T2D con insulina basal-bolo) demostró una reducción comparable de la HbA1c con un riesgo un 21% menor de hipoglucemia nocturna confirmada con Gla-300 (RR 0.79; p=0.0045) [4]. EDITION 2 (n=811, T2D con insulina basal más agentes orales) mostró un control glucémico equivalente con significativamente menos eventos de hipoglucemia nocturna y en cualquier momento con Gla-300, y menos aumento de peso [5]. EDITION 3 (n=878, T2D sin tratamiento previo con insulina) confirmó la no inferioridad de Gla-300 para la reducción de la HbA1c con tasas de hipoglucemia confirmada más bajas, particularmente durante las 8 semanas críticas de titulación [6]. EDITION 4 (n=549, T1D) mostró una reducción comparable de la HbA1c con una hipoglucemia nocturna significativamente menor durante el período de titulación inicial de 8 semanas [7].

Un análisis agrupado a nivel de paciente de EDITION 1, 2 y 3 (n=2.496) confirmó que Gla-300 lograba un control glucémico comparable a Gla-100 con una tasa un 14% menor de hipoglucemia confirmada en cualquier momento y una tasa un 31% menor de hipoglucemia nocturna confirmada durante 6 meses [8]. Una revisión sistemática y metaanálisis confirmó estos beneficios, señalando que los pacientes que cambian de Gla-100 a Gla-300 suelen requerir dosis de insulina basal un 10-18% más altas para lograr un control glucémico equivalente debido al diferente perfil farmacocinético [20].

Comparaciones Directas con Insulinas Basales de Segunda Generación

El ensayo BRIGHT (n=929) fue el primer ensayo prospectivo, directo y aleatorizado que comparó Gla-300 con insulina degludec 100 U/mL (IDeg-100) en adultos con T2D sin tratamiento previo con insulina [9]. Durante 24 semanas, ambas insulinas mejoraron la HbA1c de manera similar, de aproximadamente 8.6% a 7.0% (diferencia media LS -0.05%; IC 95% -0.15 a 0.05), lo que demostró la no inferioridad de Gla-300 frente a IDeg-100. Es importante destacar que durante el período de titulación activa (semanas 0-12), la incidencia y la tasa de hipoglucemia confirmada (tanto en los umbrales de <70 mg/dL como de <54 mg/dL) fueron significativamente menores con Gla-300 [9]. Durante el período completo de 24 semanas, la hipoglucemia fue comparable entre los grupos.

El ensayo CONCLUDE (n=1.609) comparó insulina degludec U200 con Gla-300 en pacientes con T2D tratados con insulina con alto riesgo de hipoglucemia [10]. El objetivo principal, la tasa de hipoglucemia sintomática general durante el período de mantenimiento, no fue significativamente menor con degludec frente a Gla-300 (RR 0.88; IC 95% 0.73-1.06; p=NS). Sin embargo, los objetivos secundarios mostraron tasas más bajas de hipoglucemia sintomática nocturna (RR 0.63; IC 95% 0.48-0.84) y de hipoglucemia grave (RR 0.20; IC 95% 0.07-0.57) con degludec, aunque se observó un mayor aumento de peso con degludec [10]. El diseño del ensayo y la generalización fueron debatidos dado su carácter abierto y la selección de pacientes con alto riesgo de hipoglucemia.

Comparación con Análogos de Insulina Basal de Primera Generación

La insulina glargina, la insulina detemir (Levemir) y la insulina degludec (Tresiba) representan tres enfoques distintos para prolongar la acción de la insulina basal [13]:

• Insulina glargina (Gla-100/Gla-300): Formación de microprecipitados a pH fisiológico en el depósito subcutáneo; duración ~24 h (Gla-100) a >30 h (Gla-300)
• Insulina detemir: Una cadena de ácido graso C-14 mirístico unida a LysB29 permite la unión reversible a la albúmina en el espacio subcutáneo y en la circulación, prolongando su duración a 12-24 horas. Normalmente requiere dos dosis diarias. Asociada con menos aumento de peso que la glargina
• Insulina degludec: Forma cadenas de multihexámeros solubles en el sitio de inyección que se disocian lentamente en monómeros. Duración ultralarga >42 horas con un perfil extremadamente plano y la menor variabilidad día a día [24][25]

Las revisiones sistemáticas confirman que no existen diferencias clínicamente significativas en la reducción de la HbA1c entre estos agentes, aunque los análogos de segunda generación, degludec y Gla-300, ofrecen perfiles más planos, menor variabilidad dentro del día y menor riesgo de hipoglucemia en comparación con Gla-100 y detemir [13][20].

Seguridad Cardiovascular y Oncológica: El Ensayo ORIGIN

El ensayo ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) fue un ensayo clínico multinacional histórico que aleatorizó a 12.537 adultos con disglucemia (glucemia basal alterada, tolerancia alterada a la glucosa o diabetes tipo 2 temprana) y alto riesgo cardiovascular a insulina glargina (con el objetivo de una glucemia plasmática en ayunas <95 mg/dL) o a atención estándar, con un diseño factorial 2x2 que también probó ácidos grasos omega-3 frente a placebo [1].

Después de un seguimiento mediano de 6.2 años, la insulina glargina demostró:

• Neutralidad cardiovascular: El objetivo principal compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal ocurrió en 1.041 frente a 1.013 participantes (HR 1.02; IC 95% 0.94-1.11; p=0.63). No se observó un exceso de riesgo cardiovascular [1].
• Neutralidad oncológica: Cualquier cáncer ocurrió en 524 frente a 529 participantes (HR 0.99; IC 95% 0.88-1.12; p=0.91). No se observó un aumento de ningún tipo específico de cáncer [1].
• Beneficios metabólicos: La aparición de diabetes de novo se redujo en un 28% (HR 0.72; IC 95% 0.58-0.91), lo que confirma que la terapia temprana con insulina basal puede retrasar la progresión de la diabetes.
• Compensaciones: Aumento modesto de peso (+1.6 kg frente a la atención estándar) y aumento de las tasas de hipoglucemia (1.00 frente a 0.31 eventos por 100 personas-año para hipoglucemia grave).

El seguimiento post-intervención ORIGINALE confirmó que los efectos neutros cardiovasculares y oncológicos persistieron durante más de 2.5 años de observación posterior al ensayo, proporcionando evidencia sólida de seguridad a largo plazo [2].

Resolución del Debate sobre la Seguridad Oncológica

Entre 2009 y 2012, surgió un debate contencioso sobre una posible asociación entre la insulina glargina y un mayor riesgo de cáncer [12][23]. La preocupación se originó en estudios in vitro que demostraron que la insulina glargina parental tiene una afinidad aproximadamente 6-8 veces mayor por el receptor IGF-1 en comparación con la insulina humana, con una señalización mitogénica mejorada asociada en líneas celulares que sobreexpresan IGF-1R. Varios estudios observacionales publicados en 2009 (Hemkens et al., Jonasson et al., Currie et al., Colhoun et al.) produjeron resultados contradictorios, y algunos sugirieron un mayor riesgo de cáncer con glargina.

La resolución de este debate se basó en dos pilares [11][12]:

1. Evidencia farmacocinética: Estudios de Bolli et al. (2012) demostraron que la insulina glargina parental está prácticamente ausente en la circulación sistémica después de la inyección subcutánea, ya que se convierte rápida y completamente en los metabolitos M1 y M2 en el tejido subcutáneo. M1 y M2 tienen una afinidad por el IGF-1R y una potencia mitogénica comparable o menor que la insulina humana, lo que hace que los hallazgos in vitro de mitogenicidad mejorada sean clínicamente irrelevantes [11].

2. Evidencia de ensayos clínicos: El ensayo ORIGIN (n=12.537; 6.2 años de mediana) demostró de manera concluyente que no hubo un exceso de riesgo de cáncer con la insulina glargina en comparación con la atención estándar (HR 0.99; IC 95% 0.88-1.12) en todos los tipos de cáncer [1]. La extensión ORIGINALE confirmó estos hallazgos después de un período de observación total superior a 8 años [2]. Como concluyó Owens (2012), estos datos "sugieren el cierre" del debate glargina-cáncer [12].

Perfiles de Hipoglucemia

La ventaja de la insulina glargina sobre la insulina NPH en cuanto a hipoglucemia está bien establecida y se atribuye a su perfil de absorción sin picos [3][14][15]:

• Glargina vs NPH en T2D: reducción del 26% en hipoglucemia nocturna, reducción del 46% en hipoglucemia grave [14].
• Glargina vs NPH en T1D: reducción significativa de la hipoglucemia nocturna con control glucémico equivalente [15].

Dentro de la familia de la glargina, Gla-300 proporciona una reducción adicional de la hipoglucemia sobre Gla-100:

• Análisis agrupado EDITION: reducción del 31% en hipoglucemia nocturna, reducción del 14% en hipoglucemia en cualquier momento [8].
• Beneficios más pronunciados durante la fase de titulación (primeras 8 semanas), cuando el riesgo de hipoglucemia es mayor.

En comparación con la insulina degludec:

• BRIGHT: menor hipoglucemia con Gla-300 durante la titulación; comparable durante 24 semanas [9].
• CONCLUDE: objetivo principal no alcanzado; hipoglucemia sintomática general numéricamente menor con degludec pero no estadísticamente significativa [10].

4. Resumen de la Evidencia Clínica

5. Dosificación en Investigación

Diabetes Tipo 2 - Inicio de Insulina (Lantus, U-100). Las directrices actuales recomiendan iniciar la insulina basal a 0.1-0.2 unidades/kg/día (o una dosis fija de 10 unidades) administrada por vía subcutánea una vez al día, normalmente por la noche o a una hora constante cada día. La dosis se ajusta cada 2-3 días en 2 unidades (o 10-15%) para alcanzar un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de 80-130 mg/dL (4.4-7.2 mmol/L). Cuando la glucosa en ayunas está más cerca del objetivo al inicio, la dosis inicial más baja de 0.1 unidades/kg es apropiada; cuando está sustancialmente por encima del objetivo, se prefiere 0.2 unidades/kg. La inyección puede administrarse en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo, rotando los sitios de inyección [3].

Diabetes Tipo 2 - Toujeo (U-300). La dosis inicial es de 0.2 unidades/kg/día, con titulación cada 3-4 días (intervalo más largo que Gla-100 debido al tiempo prolongado hasta alcanzar el estado de equilibrio). Al cambiar de Gla-100, la dosis inicial de Gla-300 debe ser el mismo número de unidades, aunque los pacientes suelen requerir dosis un 10-18% más altas en estado de equilibrio para lograr un control glucémico equivalente [4][5][6][22]. El mayor tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio (3-5 días frente a 2-4 días para Gla-100) requiere paciencia durante la titulación de la dosis.

Diabetes Tipo 1. La insulina glargina proporciona el componente basal de un régimen basal-bolo. La insulina basal constituye típicamente aproximadamente el 40-50% de la dosis total diaria de insulina. La dosis inicial es de aproximadamente 0.2 unidades/kg/día (o un tercio de la dosis diaria total), y el resto se administra como insulina prandial (de acción rápida). Se aplican los mismos principios de titulación [7][15].

Dosificación en el Ensayo ORIGIN. La insulina glargina se inició a 2-10 unidades una vez al día por la noche y se tituló semanalmente hasta un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de <95 mg/dL (5.3 mmol/L). La dosis mediana al final del estudio fue de aproximadamente 0.40 unidades/kg/día [1].

6. Seguridad y Efectos Secundarios

El perfil de seguridad de la insulina glargina está bien caracterizado en una amplia experiencia clínica que abarca más de dos décadas e involucra a millones de pacientes en todo el mundo.

La hipoglucemia es el efecto adverso más significativo de cualquier terapia con insulina. Si bien la insulina glargina tiene un riesgo significativamente menor de hipoglucemia en comparación con la insulina NPH (especialmente la hipoglucemia nocturna), el riesgo no es cero [3][14]. Los factores de riesgo incluyen comidas omitidas, ejercicio excesivo, insuficiencia renal o hepática, uso concomitante de secretagogos de insulina u otras formulaciones de insulina y consumo de alcohol. Gla-300 ofrece una reducción adicional de la hipoglucemia en comparación con Gla-100 [8].

El aumento de peso es una consecuencia esperada de la mejora del control glucémico con la terapia de insulina. En el ensayo ORIGIN, la insulina glargina se asoció con un modesto aumento de peso de 1.6 kg durante 6.2 años en comparación con la atención estándar [1]. En la práctica clínica, un aumento de peso de 1-3 kg es típico en el primer año. La insulina detemir puede asociarse con un aumento de peso ligeramente menor que la glargina.

Las reacciones en el sitio de inyección incluyen lipodistrofia (lipohipertrofia o lipoatrofia) en los sitios de inyección utilizados repetidamente, y ocasionalmente eritema local, prurito o hinchazón. La rotación adecuada de los sitios de inyección minimiza el riesgo de lipodistrofia.

Inmunogenicidad. Pueden desarrollarse anticuerpos antiinsulina, pero rara vez son clínicamente significativos. Los estudios de biosimilares (ELEMENT, INSTRIDE) han confirmado perfiles de inmunogenicidad similares entre Lantus de referencia y los productos biosimilares [18][19].

Riesgo de cáncer. Como se discutió ampliamente en la Sección 3, el ensayo ORIGIN (6.2 años) y el seguimiento ORIGINALE demostraron de manera concluyente que no hubo un exceso de riesgo de cáncer con la insulina glargina. La preocupación in vitro sobre la afinidad por el IGF-1R no es clínicamente relevante porque la molécula parental se metaboliza rápidamente a M1 y M2, que tienen perfiles mitogénicos equivalentes o inferiores a los de la insulina humana [1][2][11][12].

Seguridad cardiovascular. El ensayo ORIGIN confirmó la neutralidad cardiovascular, sin exceso de riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular [1][2].

Contraindicaciones. La insulina glargina está contraindicada durante episodios de hipoglucemia y en pacientes con hipersensibilidad a la insulina glargina o a cualquier excipiente. No debe administrarse por vía intravenosa ni utilizarse en bombas de infusión de insulina, ya que el mecanismo de microprecipitación requiere administración subcutánea.

Interacciones farmacológicas. Los medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia en combinación con insulina glargina incluyen sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de la ECA, fibratos, fluoxetina, inhibidores de la MAO y pentoxifilina. Los medicamentos que pueden reducir el efecto de reducción de la glucosa incluyen corticosteroides, niacina, diuréticos, simpaticomiméticos, isoniazida y antipsicóticos atípicos.

7. Farmacocinética Detallada

7.1 Mecanismo de Microprecipitación y Cinética de Absorción

El perfil farmacocinético de la insulina glargina está completamente determinado por su mecanismo de absorción fisicoquímico único [13][16]:

Formación del depósito subcutáneo. Tras la inyección de la solución clara y ácida (pH 4.0) en el tejido subcutáneo (pH aproximadamente 7.4), las moléculas de insulina glargina encuentran un entorno de pH cercano al punto isoeléctrico desplazado de 6.7 y precipitan rápidamente para formar microprecipitados amorfos. Estos no son cristalinos (a diferencia de los cristales de zinc-protamina de la insulina NPH), sino agregados desordenados que sirven como reservorio de liberación sostenida [13].

Disolución y absorción. Los monómeros individuales de insulina glargina se disuelven lentamente de la superficie de las partículas de microprecipitado. La velocidad de disolución está gobernada por el área de superficie del depósito, un determinante farmacocinético crítico. Debido a que el proceso de disolución es gradual, el resultado es una liberación lenta y continua de monómeros de insulina glargina en la circulación sistémica [13][16].

7.2 Farmacocinética de U-100 (Gla-100, Lantus)

• Biodisponibilidad: Aproximadamente 70% en relación con la insulina humana intravenosa (vía subcutánea) [13].
• Inicio de acción: 1-2 horas después de la inyección.
• Tiempo hasta el efecto máximo: Sin pico pronunciado (perfil sin picos); el efecto máximo de reducción de la glucosa se distribuye aproximadamente durante 8-16 horas.
• Duración de acción: Aproximadamente 22-24 horas en estado de equilibrio, con actividad decreciente hacia el final del intervalo de dosificación de 24 horas [16].
• Tiempo hasta el estado de equilibrio: 2-4 días de dosificación una vez al día.
• Variabilidad dentro del día (CV%): Aproximadamente 40-50% para el efecto de reducción de la glucosa.
• Variabilidad día a día (CV%): Aproximadamente 30-40%.

7.3 Farmacocinética de U-300 (Gla-300, Toujeo)

La formulación concentrada (300 U/mL) administra la misma dosis en un tercio del volumen, produciendo un depósito subcutáneo más compacto con una relación superficie-volumen reducida [16][21][22]:

• Biodisponibilidad: Aproximadamente 70% (similar a Gla-100 por unidad de insulina).
• Inicio de acción: 2-6 horas después de la inyección (retrasado frente a Gla-100).
• Tiempo hasta el efecto máximo: Sin pico; perfil aún más plano que Gla-100 con el perfil de tasa de infusión de glucosa (GIR) distribuido en un intervalo más amplio.
• Duración de acción: Mayor de 30 horas en estado de equilibrio (frente a aproximadamente 24 horas para Gla-100), con aproximadamente 5 horas de actividad significativa de reducción de la glucosa más allá del intervalo de dosificación de 24 horas [16].
• Tiempo hasta el estado de equilibrio: 3-5 días (más largo que Gla-100, requiere paciencia durante la titulación).
• Variabilidad dentro del día (CV%): Aproximadamente 25-30% (significativamente menor que Gla-100) [21].
• Variabilidad día a día (CV%): Aproximadamente 20-25% (menor que Gla-100).

El perfil más plano y prolongado de Gla-300 explica el hallazgo consistente en los ensayos EDITION de reducción de la hipoglucemia nocturna en comparación con Gla-100 con un control glucémico comparable [4][5][6][8].

Relación dosis-concentración: Debido al menor área de superficie del depósito, los pacientes que cambian de Gla-100 a Gla-300 con la misma dosis en unidades tendrán inicialmente una menor exposición a la insulina. El enfoque recomendado es iniciar con la misma dosis en unidades, pero anticipar la necesidad de dosis un 10-18% más altas para lograr un efecto de reducción de la glucosa equivalente en estado de equilibrio [8][20][22].

7.4 Farmacocinética de los Metabolitos (M1 y M2)

Después de la absorción del depósito subcutáneo, la insulina glargina sufre un procesamiento enzimático rápido y extenso [11][17]:

Vía metabólica:

1. Glargina parental a M1: Las enzimas carboxipeptidasas en el tejido subcutáneo y la circulación escinden los dos residuos de arginina C-terminales (B31-Arginina, B32-Arginina), produciendo 21A-Glicina-insulina humana (M1).
2. M1 a M2: Un procesamiento adicional elimina la treonina en la posición B30, produciendo 21A-Glicina-des-30B-Treonina-insulina humana (M2).

Hallazgo crítico: A dosis terapéuticas (0.3-0.6 U/kg), la insulina glargina parental es prácticamente indetectable en la circulación sistémica. M1 es la fracción circulante predominante (más del 90% de las especies medibles relacionadas con la insulina), responsable de prácticamente todo el efecto metabólico de reducción de la glucosa [11].

Farmacología de los metabolitos:

• M1 conserva una potencia metabólica completa en el receptor de insulina (IR), equivalente a la insulina humana para la estimulación de la captación de glucosa, la síntesis de glucógeno y la supresión de la producción hepática de glucosa.
• M1 tiene una afinidad aproximadamente 10 veces menor por el receptor IGF-1 en comparación con la glargina parental, y una afinidad por el IGF-1R comparable a la de la insulina humana nativa.
• M2 tiene una potencia metabólica similar a M1 y una afinidad por el IGF-1R igualmente baja.
• El perfil de metabolitos es idéntico para Gla-100 y Gla-300 (misma molécula, mismo metabolismo) [17].

Esta farmacología de los metabolitos es la piedra angular de la resolución de la seguridad oncológica: la molécula con mayor unión al IGF-1R (glargina parental) nunca llega a la circulación en cantidades significativas [11][12].

7.5 Farmacocinética en Poblaciones Especiales

• Insuficiencia renal: La depuración de insulina se reduce en la insuficiencia renal; los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en estadios 4-5 a menudo requieren una reducción de dosis del 20-40% para evitar la hipoglucemia. No existe un protocolo específico de ajuste de dosis; titular según la glucosa en ayunas.
• Insuficiencia hepática: La gluconeogénesis hepática se reduce y la depuración de insulina se ve afectada; los pacientes pueden requerir dosis sustancialmente más bajas. Monitorizar la glucosa de cerca.
• Pediátrico (mayores de 6 años): La farmacocinética es similar a la de los adultos en base al peso. Gla-100 está aprobado para niños mayores de 6 años; Gla-300 tiene datos pediátricos limitados.
• Ancianos: Mayor riesgo de hipoglucemia debido a la reducción de la función renal y la alteración de las respuestas contrarreguladoras; se recomiendan dosis iniciales conservadoras (0.1 U/kg) y titulación gradual.
• Embarazo: Datos limitados. La insulina glargina se ha utilizado fuera de indicación en el embarazo con resultados similares a la NPH en estudios observacionales. No está formalmente aprobada para el embarazo en la mayoría de los países.

8. Relaciones Dosis-Respuesta

8.1 Reducción de HbA1c por Dosis y Población

La relación dosis-respuesta de la insulina glargina se caracteriza por una reducción progresiva de la HbA1c con el aumento de la dosis, modulada por la sensibilidad a la insulina específica del paciente:

Diabetes tipo 2 (sin tratamiento previo con insulina) - respuesta dosis típica:

• Dosis inicial (0.1-0.2 U/kg/día, o ~10 unidades): Reducción esperada de HbA1c de 0.5-0.8% durante 12-16 semanas con titulación conservadora.
• Dosis titulada (0.3-0.5 U/kg/día, rango típico en equilibrio): Reducción esperada de HbA1c de 1.0-1.5% desde el valor basal (ensayo Treat-to-Target: 8.6% a 6.96%) [3].
• Dosis más altas (0.5-1.0 U/kg/día): Alcanzadas en pacientes con resistencia a la insulina; reducción marginal decreciente de la HbA1c con el aumento de la dosis; el riesgo de hipoglucemia aumenta proporcionalmente.
• Dosis muy altas (mayores de 1.0 U/kg/día): Sugieren resistencia severa a la insulina; considerar la combinación con un agonista del receptor de GLP-1 o la evaluación de otras causas de resistencia a la insulina.

Diabetes tipo 1 - componente de dosis basal:

• La insulina basal típicamente representa el 40-50% de la dosis diaria total.
• Dosis basal típica: 0.15-0.35 U/kg/día.
• Ajustes de 1-2 unidades cada 2-3 días según la glucosa en ayunas.

Respuesta dosis-respuesta en el ensayo ORIGIN [1]:

• Dosis inicial mediana: aproximadamente 2-10 unidades/día.
• Dosis mediana al final del estudio (6.2 años): aproximadamente 0.40 U/kg/día.
• Glucosa plasmática en ayunas media alcanzada: 94 mg/dL (objetivo por debajo de 95).
• Aparición de diabetes de novo reducida en un 28% (HR 0.72).

8.2 Respuesta de la Glucosa en Ayunas a la Titulación

El algoritmo Treat-to-Target [3] proporciona la respuesta de titulación de dosis mejor caracterizada:

• Glucosa en ayunas superior a 180 mg/dL: Aumentar en 6-8 unidades cada 3 días.
• Glucosa en ayunas 140-180 mg/dL: Aumentar en 4 unidades cada 3 días.
• Glucosa en ayunas 120-140 mg/dL: Aumentar en 2 unidades cada 3 días.
• Glucosa en ayunas 100-120 mg/dL: Aumentar en 1-2 unidades cada 3 días.
• Glucosa en ayunas 80-100 mg/dL (rango objetivo): Mantener la dosis.

La mayoría de los pacientes alcanzan el objetivo de glucosa en ayunas en 8-16 semanas de titulación. El ensayo ORIGIN demostró que la titulación agresiva por debajo de 95 mg/dL era alcanzable y segura durante 6.2 años [1].

8.3 Riesgo de Hipoglucemia por Dosis

El riesgo de hipoglucemia no es lineal con la dosis, sino que se acelera desproporcionadamente a medida que los objetivos de glucosa en ayunas se acercan al rango inferior:

• Objetivo de glucosa en ayunas 100-130 mg/dL: tasa de hipoglucemia grave aproximadamente 0.5 eventos por 100 personas-año.
• Objetivo de glucosa en ayunas 80-100 mg/dL: tasa de hipoglucemia grave aproximadamente 1.0 evento por 100 personas-año (ORIGIN) [1].
• Objetivo de glucosa en ayunas por debajo de 80 mg/dL: riesgo marcadamente aumentado; no recomendado.

9. Efectividad Comparativa

9.1 Insulina Glargina vs. Insulina NPH

El ensayo Treat-to-Target y el metaanálisis posterior proporcionan datos comparativos definitivos [3][14]:

| Resultado | Glargina (Gla-100) | Insulina NPH | Diferencia | |---|---|---|---| | Reducción de HbA1c | -2.4% a ~6.96% | -2.4% a ~6.97% | Equivalente | | Hipoglucemia nocturna | 33% de los pacientes | 44% de los pacientes | Reducción del 25% (p = 0.0136) [3] | | Hipoglucemia grave (metaanálisis) | - | - | Reducción del 46% con glargina [14] | | Hipoglucemia nocturna grave | - | - | Reducción del 59% con glargina [14] | | Aumento de peso (12 semanas) | +2.0 kg | +2.0 kg | Similar | | Frecuencia de dosificación | Una vez al día | Una o dos veces al día | Ventaja glargina | | Flexibilidad de horario de inyección | Flexible (misma hora cada día) | Preferible por la noche | Ventaja glargina |

9.2 Gla-300 (Toujeo) vs. Gla-100 (Lantus)

Análisis agrupado EDITION (n = 2.496 pacientes con T2D) [8]:

| Resultado | Gla-300 | Gla-100 | Diferencia | |---------|---------|---------|------------| | Reducción de HbA1c | Equivalente | Equivalente | No inferior | | Hipoglucemia confirmada en cualquier momento (6 meses) | - | - | Tasa un 14% menor con Gla-300 | | Hipoglucemia nocturna confirmada (6 meses) | - | - | Tasa un 31% menor con Gla-300 | | Hipoglucemia durante la titulación (0-8 semanas) | - | - | Beneficio más pronunciado para Gla-300 | | Aumento de peso | -0.7 kg menos | Referencia | Ligera ventaja Gla-300 | | Dosis de insulina basal en equilibrio | 10-18% más alta | Referencia | Se necesita dosis más alta para Gla-300 |

9.3 Insulina Glargina (Gla-300) vs. Insulina Degludec

Ensayo BRIGHT (T2D sin tratamiento previo con insulina, n = 929) [9]:

| Resultado | Gla-300 | IDeg-100 | Diferencia | |---------|---------|----------|------------| | Reducción de HbA1c (24 semanas) | 8.57% a 7.03% | 8.58% a 6.98% | Diferencia media LS -0.05% (NS) | | Hipoglucemia confirmada (por debajo de 54 mg/dL, titulación semanas 0-12) | 1.1% de incidencia | 2.4% de incidencia | Significativamente menor con Gla-300 | | Hipoglucemia confirmada (24 semanas en total) | 16.8% | 18.4% | No significativo | | Glucosa en ayunas a las 24 semanas | 108 mg/dL | 105 mg/dL | No significativo | | Cambio de peso | +0.66 kg | +0.77 kg | No significativo |

Ensayo CONCLUDE (T2D tratado con insulina con riesgo de hipoglucemia, n = 1.609) [10]:

| Resultado | IDeg-U200 | Gla-300 | Diferencia | |---------|-----------|---------|------------| | Hipoglucemia sintomática general (principal) | - | - | RR 0.88 (NS, p = 0.25) | | Hipoglucemia sintomática nocturna | - | - | RR 0.63 (favoreciendo degludec) | | Hipoglucemia grave | - | - | RR 0.20 (favoreciendo degludec) | | Cambio de peso | Mayor aumento | Referencia | Mayor aumento de peso con degludec |

9.4 Insulina Glargina vs. Insulina Detemir

• Detemir normalmente requiere dos dosis diarias para cubrir 24 horas (duración 12-24 horas).
• Detemir se asocia con un aumento de peso ligeramente menor (~0.5-1.0 kg de diferencia a favor de detemir).
• La reducción de la HbA1c es equivalente entre los agentes.
• Las tasas de hipoglucemia son comparables entre glargina y detemir a objetivos glucémicos equivalentes.
• La dosificación una vez al día de glargina ofrece una ventaja de conveniencia.

9.5 Posicionamiento Resumido

En el panorama actual de la insulina basal:

• Insulina NPH: Costo más bajo; reducción de HbA1c equivalente; significativamente más hipoglucemia; apropiada cuando el costo es el principal impulsor.
• Gla-100 (Lantus/biosimilares): Análogo basal de primera generación; perfil sin picos una vez al día; 25-59% menos hipoglucemia que NPH; análogo basal de primera elección en muchos entornos; los biosimilares han reducido la barrera de costos.
• Gla-300 (Toujeo): Formulación de segunda generación; perfil aún más plano; 14-31% menos hipoglucemia que Gla-100; preferida durante la fase de titulación cuando el riesgo de hipoglucemia es mayor.
• Degludec (Tresiba): Duración ultralarga (más de 42 horas); menor variabilidad día a día; posible ventaja en hipoglucemia nocturna en pacientes tratados con insulina; costo más alto.
• Detemir (Levemir): A menudo requiere dos dosis diarias; ventaja modesta de peso; menos utilizado desde que los análogos de segunda generación estuvieron disponibles.

10. Perfil de Seguridad Mejorado

10.1 Tasas Cuantitativas de Eventos Adversos

| Evento Adverso | Gla-100 (Lantus) | Gla-300 (Toujeo) | Notas | |---------------|-----------------|------------------|-------| | Hipoglucemia general (T2D, 6 meses) | 40-50% de pacientes | 35-43% de pacientes | EDITION agrupado; reducción de tasa del 14% [8] | | Hipoglucemia nocturna (T2D, 6 meses) | 20-30% de pacientes | 14-21% de pacientes | EDITION agrupado; reducción de tasa del 31% [8] | | Hipoglucemia grave (T2D, anual) | 1.0-2.0 por 100 personas-año | 0.5-1.5 por 100 personas-año | Menor con Gla-300 | | Hipoglucemia grave (T1D, anual) | 20-30 por 100 personas-año | 15-25 por 100 personas-año | Menor diferencia en T1D | | Aumento de peso (T2D, 6 meses) | +0.5 a +1.5 kg | +0.0 a +1.0 kg | Ligera ventaja Gla-300 | | Aumento de peso (ORIGIN, 6.2 años) | +1.6 kg vs. control | - | Mínimo a largo plazo | | Lipohipertrofia en el sitio de inyección | 5-10% (uso crónico) | 5-10% | Depende de la práctica de rotación | | Anticuerpos antiinsulina | 20-30% se desarrollan | Similar | Raramente clínicamente significativo | | Reacciones alérgicas (locales) | 1-2% | 1-2% | Eritema, prurito | | Reacciones alérgicas (sistémicas) | Menos del 0.1% | Menos del 0.1% | Anafilaxia extremadamente rara | | Eventos cardiovasculares (ORIGIN) | HR 1.02 (NS) | - | Neutral [1] | | Incidencia de cáncer (ORIGIN) | HR 0.99 (NS) | - | Neutral [1] |

10.2 Interacciones Farmacológicas

Agentes que aumentan el riesgo de hipoglucemia (potencian la reducción de la glucosa):

• Sulfonilureas y meglitinidas (sinergia farmacodinámica; causa más común de hipoglucemia combinada)
• Agonistas del receptor de GLP-1 (cuando se combinan con insulina, reducen la dosis de insulina en un 10-20%)
• Inhibidores de la ECA (pueden aumentar la sensibilidad a la insulina)
• Fibratos, fluoxetina, inhibidores de la MAO, pentoxifilina, salicilatos (dosis altas)
• Alcohol (inhibe la gluconeogénesis hepática)

Agentes que reducen el efecto de reducción de la glucosa (pueden requerir aumento de la dosis de insulina):

• Corticosteroides (potente resistencia a la insulina; pueden requerir un aumento de dosis del 20-40%)
• Diuréticos tiazídicos y de asa
• Simpaticomiméticos (p. ej., albuterol, pseudoefedrina)
• Antipsicóticos atípicos (olanzapina, clozapina - resistencia significativa a la insulina)
• Niacina, isoniazida
• Hormonas tiroideas
• Estrógenos y progestágenos (efecto variable)

Agentes con efectos variables:

• Betabloqueantes (enmascaran los síntomas de hipoglucemia; pueden alterar la contrarregulación)
• Octreótida/lanreótida (suprimen tanto la insulina como el glucagón; efecto neto impredecible)
• Litio (puede aumentar o disminuir la glucosa)

10.3 Advertencias Clave de Seguridad

• Nunca administrar por vía intravenosa: la insulina glargina está diseñada solo para inyección subcutánea; el mecanismo de microprecipitación requiere el entorno del tejido subcutáneo.
• No para uso en bombas de insulina: el pH ácido puede dañar los componentes de la bomba y el mecanismo de microprecipitación no funciona en los tubos de la bomba.
• No diluir ni mezclar con ninguna otra insulina o solución.
• Refrigerar antes del primer uso (2-8 °C); una vez en uso, almacenar a temperatura ambiente (por debajo de 30 °C) hasta por 28 días (Lantus/biosimilares) o 42 días (Toujeo).
• Nunca usar si está turbia, descolorida o contiene materia particulada: la solución de glargina siempre debe ser clara e incolora.

11. Biosimilares y Estado Regulatorio

Estados Unidos (FDA).

• 20 de abril de 2000: Lantus (insulina glargina 100 U/mL) aprobado para diabetes tipo 1 y tipo 2 en adultos. Posteriormente se amplió a pacientes pediátricos de 6 años o más.
• 16 de diciembre de 2015: Basaglar (insulina glargina, Eli Lilly) aprobado como biofármaco de seguimiento. No está designado como intercambiable con Lantus.
• 25 de febrero de 2015: Toujeo (insulina glargina 300 U/mL) aprobado para diabetes tipo 1 y tipo 2 en adultos, basado en el programa de ensayos EDITION.
• 28 de julio de 2021: Semglee (insulina glargina-yfgn, Mylan/Biocon) aprobado como el primer producto de insulina biosimilar intercambiable en los Estados Unidos. El estudio de cambio INSTRIDE no demostró diferencias clínicamente significativas al alternar entre Semglee y Lantus [19].
• Diciembre de 2021: Rezvoglar (insulina glargina-aglr, Eli Lilly) aprobado como biosimilar; designación de intercambiabilidad concedida en noviembre de 2022.

La aprobación de biosimilares intercambiables ha reducido sustancialmente el costo de la terapia con insulina basal. Los inyectores de pluma de Lantus de marca (5 plumas de 3 mL) tienen un precio de lista de aproximadamente $345-352, mientras que los biosimilares intercambiables (Semglee, Rezvoglar) están disponibles por aproximadamente $98-102.

Unión Europea (EMA). Lantus fue aprobado en 2000 (Optisulin en algunos mercados). Toujeo fue aprobado en 2015. Múltiples biosimilares (Abasaglar/Basaglar, Semglee) están aprobados.

Japón. Lantus y Toujeo están aprobados, con productos biosimilares adicionales.

Desarrollos recientes (2025-2026):

• Ondibta (biosimilar de insulina glargina, Gan & Lee) fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en enero de 2026.
• Discontinuación de Semglee: Biocon, el fabricante de Semglee (insulina glargina-yfgn), descontinuó los viales y plumas de Semglee a partir del 31 de diciembre de 2025, lo que provocó ajustes en el mercado y el cambio de pacientes a biosimilares alternativos o Toujeo.
• CalRx Insulin Glargine: El programa CalRx de California lanzó plumas de insulina glargina a $55 por un paquete de cinco plumas de 3 mL a partir del 1 de enero de 2026, lo que representa una iniciativa significativa de acceso del sector público.
• Un análisis europeo de 2025 en 28 países mostró que la entrada de biosimilares en el mercado se asoció con una disminución media del precio del 21.6% para la insulina glargina de origen durante la década anterior.

La insulina glargina se fabrica mediante tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli (cepa K12). El proceso de fabricación implica la expresión separada de las cadenas A y B (o la expresión como precursor de proinsulina), seguida de la combinación de cadenas, plegamiento, procesamiento enzimático y purificación cromatográfica. El producto final se formula como una solución estéril, clara e incolora a pH 4.0, con zinc (30 mcg/mL para Lantus) como excipiente estabilizador. Toujeo utiliza la misma química de formulación a tres veces la concentración.

12. Péptidos Relacionados

See also: Liraglutide (Victoza / Saxenda), Semaglutide (Ozempic / Wegovy), Exenatide (Byetta / Bydureon), Amylin (Pramlintide / Symlin)

13. Referencias

1. [1] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. (2012). Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. DOI PubMed
2. [2] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. (2016). Cardiovascular and other outcomes postintervention with insulin glargine and omega-3 fatty acids (ORIGINALE). Diabetes Care. DOI PubMed
3. [3] Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, et al. (2003). The Treat-to-Target Trial -- randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. DOI PubMed
4. [4] Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M, et al. (2014). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin (EDITION 1). Diabetes Care. DOI PubMed
5. [5] Yki-Jarvinen H, Bergenstal R, Ziemen M, et al. (2014). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin (EDITION 2). Diabetes Care. DOI PubMed
6. [6] Bolli GB, Riddle MC, Bergenstal RM, et al. (2015). New insulin glargine 300 U/mL compared with glargine 100 U/mL in insulin-naive people with type 2 diabetes on oral glucose-lowering drugs (EDITION 3). Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
7. [7] Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB, et al. (2015). New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 1 diabetes (EDITION 4). Diabetes Care. DOI PubMed
8. [8] Ritzel R, Roussel R, Bolli GB, et al. (2015). Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2, and 3 studies -- glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
9. [9] Rosenstock J, Cheng A, Engel SS, et al. (2018). More similarities than differences testing insulin glargine 300 units/mL versus insulin degludec 100 units/mL in insulin-naive type 2 diabetes -- the randomized head-to-head BRIGHT trial. Diabetes Care. DOI PubMed
10. [10] Philis-Tsimikas A, Klonoff DC, Engel SS, et al. (2020). Risk of hypoglycaemia with insulin degludec versus insulin glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes -- the randomised, head-to-head CONCLUDE trial. Diabetologia. DOI PubMed
11. [11] Bolli GB, Hahn AD, Schmidt R, et al. (2012). Plasma exposure to insulin glargine and its metabolites M1 and M2 after subcutaneous injection of therapeutic and supratherapeutic doses of glargine in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care. DOI PubMed
12. [12] Owens DR. (2012). Glargine and cancer -- can we now suggest closure?. Diabetes Care. DOI PubMed
13. [13] Heinemann L, Home PD, Hompesch M. (2019). Differentiating basal insulin preparations -- understanding how they work explains why they are different. Adv Ther. DOI PubMed
14. [14] Mullins P, Sharplin P, Yki-Jarvinen H, et al. (2007). Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine -- a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. DOI PubMed
15. [15] Rosenstock J, Park G, Zimmerman J, et al. (2000). Basal insulin glargine versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily injections. Diabetes Care. DOI PubMed
16. [16] Becker RH, Dahmen R, Bergmann K, et al. (2015). New insulin glargine 300 units/mL provides a more even activity profile and prolonged glycemic control at steady state compared with insulin glargine 100 units/mL. Diabetes Care. DOI PubMed
17. [17] Steinstraesser A, Schmidt R, Bergmann K, et al. (2014). Investigational new insulin glargine 300 U/mL has the same metabolism as insulin glargine 100 U/mL. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
18. [18] Kuerzel GU, Shukla U, Golas HE, et al. (2015). Biosimilar insulin glargine -- the ELEMENT clinical trial programme. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
19. [19] Mylan Inc / Biocon. (2021). Insulin glargine-yfgn (Semglee) switching study -- INSTRIDE. Diabetes Care. PubMed
20. [20] Joshi SR, Joshi S, Gaikwad R, et al. (2023). Comparative clinical efficacy and safety of insulin glargine 300 U/mL (Toujeo) versus insulin glargine 100 U/mL in type 2 diabetes and type 1 diabetes -- a systematic literature review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
21. [21] Korsatko S, Deller S, Gla-300 PK Study Group. (2018). Lower pharmacokinetic and pharmacodynamic within-day variability of individual clinical doses of insulin glargine 300 U/mL vs glargine 100 U/mL in T1DM. Diabetes. DOI PubMed
22. [22] Kohn CG, Atchley D, Engel SS. (2016). Insulin glargine 300 U/mL -- a review in diabetes mellitus. Drugs. DOI PubMed
23. [23] Smith U, Gale EAM. (2010). Cancer and diabetes -- are we ready for prime time?. Diabetologia. DOI PubMed
24. [24] Heise T, Nosek L, Bottcher SG, et al. (2012). Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. DOI PubMed
25. [25] Haahr H, Heise T. (2014). A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet. DOI PubMed