Vasopressin

1. Resumen

La vasopresina —también conocida como arginina vasopresina (AVP) o hormona antidiurética (ADH)— es un nonapéptido cíclico endógeno con la secuencia de aminoácidos Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH₂ y un peso molecular de 1084.23 Da. Presenta un puente disulfuro intramolecular entre los residuos de cisteína en las posiciones 1 y 6, formando un anillo de seis miembros con una cola C-terminal amidada de tres residuos. Esta estructura difiere de la oxitocina solo en dos aminoácidos (fenilalanina en la posición 3 en lugar de isoleucina, y arginina en la posición 8 en lugar de leucina), pero estas sustituciones confieren una selectividad de receptor y roles fisiológicos profundamente diferentes [8][14].

La vasopresina se sintetiza principalmente en neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico (SON) y del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo. El gen de la AVP, ubicado en el cromosoma 20p13 en humanos, codifica una preprohormona de 164 aminoácidos que contiene tres dominios funcionales: el nonapéptido vasopresina, la neurofisina II (una proteína transportadora de 95 aminoácidos) y un glicopéptido C-terminal de 39 aminoácidos llamado copeptina. La preprohormona se empaqueta en gránulos neurosecretorios y se transporta axonalmente a través del tracto hipotalámico-hipofisario a la pituitaria posterior (neurohipófisis), donde la escisión enzimática secuencial durante el transporte produce la hormona madura. Ante una estimulación adecuada —principalmente un aumento de la osmolalidad plasmática detectado por osmorreceptores hipotalámicos o una disminución del volumen sanguíneo detectada por barorreceptores—, la vasopresina se libera en la circulación sistémica en cantidades equimolares con la neurofisina II y la copeptina [5][24].

Los efectos biológicos de la vasopresina se median a través de tres subtipos de receptores acoplados a proteínas G: V1a (músculo liso vascular, hígado, plaquetas — vasoconstricción y agregación plaquetaria), V1b (pituitaria anterior — secreción de ACTH) y V2 (conducto colector renal — reabsorción de agua). Esta diversidad de receptores permite que la vasopresina sirva como un integrador maestro de la homeostasis cardiovascular, renal, endocrina y conductual [4][18].

La actividad presora de los extractos de la pituitaria posterior fue demostrada por primera vez por Oliver y Schäfer en 1895. Las propiedades antidiuréticas fueron caracterizadas independientemente por Verney en la década de 1940. Vincent du Vigneaud en el Cornell University Medical College determinó la secuencia de aminoácidos y logró la primera síntesis total de vasopresina en 1954 — la primera síntesis de cualquier hormona peptídica — lo que le valió el Premio Nobel de Química en 1955 "por su trabajo sobre compuestos de azufre bioquímicamente importantes, especialmente por la primera síntesis de una hormona polipeptídica" [14][15].

Clínicamente, la vasopresina sintética se comercializa como Vasostrict (IV) y ha sido aprobada por la FDA para el shock vasodilatador y la diabetes insípida. Sus análogos sintéticos — desmopresina (DDAVP) y terlipresina — han ampliado el alcance terapéutico del sistema de vasopresina a afecciones que incluyen la enuresis nocturna, la hemofilia A, la enfermedad de von Willebrand, el síndrome hepatorrenal y la hemorragia variceal.

Peso Molecular

1084.23 Da

Secuencia

Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH₂ (puente disulfuro Cys1–Cys6)

Vida media

10–20 minutos (IV)

Receptores

V1a (Gq — vasoconstricción), V1b (Gq — liberación de ACTH), V2 (Gs — antidiuresis)

Vías de uso

Infusión intravenosa (clínica), intramuscular, subcutánea

Estado FDA

Aprobado para shock vasodilatador (Vasostrict) y diabetes insípida (Pitressin)

Descubrimiento

Actividad presora/antidiurética identificada por Oliver & Schäfer (1895); sintetizada por Vincent du Vigneaud (1954; Premio Nobel de Química, 1955)

2. Mecanismo de Acción

Receptor V1a — Vasoconstricción y Hemostasia

El receptor V1a (AVPR1A) se expresa en células del músculo liso vascular, hepatocitos, plaquetas, miometrio y múltiples regiones cerebrales (septo lateral, núcleo del lecho de la estría terminal, corteza). Se acopla a proteínas Gq/11, activando la fosfolipasa C (PLC), que hidroliza el PIP₂ para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). El IP₃ desencadena la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico, mientras que el DAG activa la proteína quinasa C (PKC). El aumento resultante en el calcio intracelular activa la quinasa de cadena ligera de miosina dependiente de calmodulina (MLCK), fosforilando las cadenas ligeras de miosina y provocando la contracción del músculo liso. La PKC además sensibiliza el aparato contráctil al inhibir la fosfatasa de cadena ligera de miosina [4][17].

En el sistema vascular, la activación del V1a produce una potente vasoconstricción, particularmente en los lechos vasculares espléncnicos, cutáneos y musculares. En el hígado, la señalización V1a estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis. En las plaquetas, la activación del receptor V1a promueve la agregación y mejora la respuesta hemostática [4][18].

Receptor V1b — Regulación Neuroendocrina

El receptor V1b (AVPR1B, también llamado V3) se localiza principalmente en células corticotrofas de la pituitaria anterior, donde también se acopla a la señalización Gq/11-PLC. La activación del V1b estimula la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), actuando sinérgicamente con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) para amplificar la respuesta al estrés del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). Los receptores V1b también se encuentran en el páncreas (donde modulan la secreción de insulina), la médula adrenal y el cerebro (hipocampo, amígdala) [4].

Receptor V2 — Antidiuresis

El receptor V2 (AVPR2) se localiza en la membrana basolateral de las células principales del conducto colector renal. Se acopla a proteínas Gs, activando la adenilil ciclasa y aumentando el AMP cíclico (cAMP) intracelular. El cAMP activa la proteína quinasa A (PKA), que fosforila los canales de agua acuaporina-2 (AQP2) en la serina 256, desencadenando su translocación desde vesículas de almacenamiento intracelular a la membrana plasmática apical. Esta inserción de canales AQP2 aumenta drásticamente la permeabilidad al agua del conducto colector, permitiendo la reabsorción osmótica de agua desde la luz tubular hacia el intersticio medular hipertónico. El agua sale basolateralmente a través de los canales acuaporina-3 y acuaporina-4 expresados constitutivamente. Cuando los niveles de vasopresina disminuyen, el AQP2 se internaliza por endocitosis mediada por clatrina y se recicla en vesículas intracelulares [5][23].

La estimulación crónica de vasopresina aumenta adicionalmente la transcripción del gen AQP2 a través de la proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP (CREB), amplificando aún más la respuesta antidiurética. La activación del receptor V2 en las células endoteliales vasculares también desencadena la liberación del factor de von Willebrand (vWF) y del Factor VIII de los cuerpos de Weibel-Palade, y promueve la vasodilatación a través de la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) — efectos explotados terapéuticamente por la desmopresina [10][17].

Mecanismos Adicionales en Estados de Shock

En el shock vasodilatador (incluida la sepsis), la vasopresina actúa a través de múltiples mecanismos complementarios más allá de la vasoconstricción mediada por V1a: bloquea los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) que se abren patológicamente durante el shock, potencia los efectos vasoconstrictores de las catecolaminas e inhibe la producción excesiva de óxido nítrico (NO) mediante la supresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Estos mecanismos explican la efectividad de la vasopresina cuando ocurre vasodilatación resistente a catecolaminas [11][16][17].

3. Aplicaciones Clínicas

Diabetes Insípida Central

Nivel de evidencia: Alto (indicación establecida)

La diabetes insípida central (neurogénica) resulta de la deficiencia en la producción o liberación de vasopresina por el hipotálamo/pituitaria posterior debido a cirugía, trauma, tumores, enfermedad infiltrativa o mutaciones genéticas. Los pacientes presentan poliuria (hasta 20 L/día), polidipsia y orina diluida (osmolalidad <300 mOsm/kg). El tratamiento con vasopresina exógena o, más comúnmente, desmopresina (DDAVP) reemplaza la hormona faltante y concentra la orina a través de la activación del receptor V2. La desmopresina se prefiere para el manejo crónico debido a su selectividad V2 (1500 veces mayor que V1a), su mayor duración de acción (6–14 horas frente a 10–20 minutos para la vasopresina) y la ausencia de efectos secundarios vasoconstrictores [5][8].

Shock Vasodilatador

Nivel de evidencia: Alto (aprobado por la FDA)

La vasopresina (Vasostrict) está aprobada por la FDA para el tratamiento del shock vasodilatador en adultos que permanecen hipotensos a pesar de una reanimación con líquidos adecuada y vasopresores catecolamínicos. Específicamente en el shock séptico, hasta un tercio de los pacientes desarrollan deficiencia relativa de vasopresina — niveles de AVP plasmática inapropiadamente bajos para el grado de hipotensión — lo que contribuye a la vasoplejía resistente a catecolaminas. La infusión de vasopresina a dosis bajas (0.01–0.04 U/min) restaura el tono vasomotor a través de la vasoconstricción mediada por V1a, al tiempo que preserva el flujo sanguíneo renal mediante la dilatación aferente arteriolar mediada por V2 [1][11][16].

Las guías de la Surviving Sepsis Campaign recomiendan la vasopresina (hasta 0.03 U/min) como un vasopresor de segunda línea añadido a la norepinefrina cuando no se puede alcanzar la presión arterial media (PAM) objetivo solo con norepinefrina [11].

Shock Séptico — El Ensayo VASST

Nivel de evidencia: Alto (ensayo multicéntrico aleatorizado y controlado fundamental)

El Vasopressin and Septic Shock Trial (VASST), publicado en el New England Journal of Medicine en 2008 por Russell et al., fue el ensayo definitivo que evaluó la vasopresina en el shock séptico. Este ECRA multicéntrico, doble ciego, aleatorizó a 778 pacientes que recibían norepinefrina para recibir infusiones ciegas de vasopresina (0.01–0.03 U/min) o norepinefrina adicional (5–15 μg/min). El resultado primario de mortalidad a 28 días no mostró diferencias significativas (35.4% vasopresina frente a 39.3% norepinefrina, P=0.26). Sin embargo, un subgrupo preespecificado de pacientes con shock menos grave (requerimiento de norepinefrina <15 μg/min al inicio) mostró una tendencia hacia un beneficio en la mortalidad con vasopresina (26.5% frente a 35.7%, P=0.05). La vasopresina también demostró un efecto significativo de ahorro de catecolaminas [1].

Paro Cardíaco

Nivel de evidencia: Moderado (uso histórico; eliminado de las ACLS 2015)

La vasopresina se incorporó al algoritmo de Soporte Vital Cardiovascular Avanzado (ACLS) de la American Heart Association (AHA) en 2000 como alternativa a la epinefrina en el paro cardíaco, basándose en su superior presión de perfusión coronaria en modelos animales y su mayor vida media (10–20 minutos frente a 3–5 minutos). La dosis recomendada fue de 40 UI IV en bolo como dosis única reemplazando la primera o segunda dosis de epinefrina. Wenzel et al. (2004) encontraron que la vasopresina más epinefrina mejoraba la supervivencia en el subgrupo de asistolia (4.7% frente a 1.5%, P=0.04), aunque no se demostró un beneficio general [2]. Metaanálisis posteriores confirmaron que no había diferencias significativas entre la vasopresina y la epinefrina para la supervivencia hasta el alta, y la vasopresina fue eliminada del algoritmo ACLS en 2015.

Hemorragia Variceal

Nivel de evidencia: Moderado (suplantada por terlipresina donde está disponible)

La vasopresina es el vasoconstrictor esplénico más potente disponible, reduciendo el flujo de entrada venoso portal y la presión portal al contraer las arteriolas mesentéricas y los esfínteres precapilares. Para la hemorragia aguda por varices esofágicas, la infusión IV continua (0.2–0.4 U/min, hasta 0.8 U/min) puede detener la hemorragia en hasta el 80% de los casos. Sin embargo, los efectos secundarios vasoconstrictores sistémicos (isquemia cardíaca, isquemia mesentérica, gangrena periférica) requieren nitroglicerina IV concurrente (40–400 μg/min) y limitan el tratamiento a 24 horas a dosis máximas. Las tasas de retirada relacionadas con efectos secundarios se acercan al 25%. La terlipresina ha reemplazado en gran medida a la vasopresina para esta indicación debido a su perfil de seguridad superior, selectividad V1a y mayor duración de acción [19][25].

Enuresis Nocturna

Nivel de evidencia: Alto (indicación establecida para desmopresina)

La enuresis nocturna primaria en niños se asocia frecuentemente con una falla en el aumento nocturno normal de la secreción de vasopresina, lo que resulta en una producción excesiva de orina durante la noche. La desmopresina oral (0.2–0.4 mg a la hora de acostarse) reduce las noches mojadas en un promedio de 1.34 por semana en comparación con el placebo, con aproximadamente el 16–19% de los niños logrando sequedad completa durante el tratamiento. Un metaanálisis Cochrane de 47 ECRA confirmó la eficacia, pero observó altas tasas de recaída después de la interrupción. La formulación intranasal ya no se recomienda para la enuresis debido al riesgo de convulsiones hiponatrémicas; la restricción de líquidos después de la dosis nocturna es esencial [9].

Trastornos Hemorrágicos — Desmopresina

Nivel de evidencia: Alto (indicación establecida)

La desmopresina (0.3 μg/kg IV) induce un aumento rápido de 2 a 5 veces en el factor de von Willebrand (vWF) y el Factor VIII (FVIII) plasmáticos en 30 a 60 minutos al activar los receptores V2 en las células endoteliales, lo que desencadena la exocitosis dependiente de cAMP de los cuerpos de Weibel-Palade. Este mecanismo hace que la desmopresina sea el tratamiento de elección para la enfermedad de von Willebrand tipo 1 y la hemofilia A leve (niveles de FVIII >5%), tanto para episodios de sangrado agudo como para profilaxis pre-procedimiento [10].

4. Terlipresina — Un Análogo Clave de la Vasopresina

La terlipresina (triglicil-lisina vasopresina) es un profármaco sintético con el doble de selectividad por los receptores V1a en comparación con la vasopresina nativa. Las endopeptidasas escinden lentamente su porción triglicilo N-terminal para producir el metabolito activo lisina vasopresina, produciendo un efecto sostenido de "liberación lenta" con una vida media biológica de aproximadamente 6 horas (en comparación con 10–20 minutos para la vasopresina). Esta ventaja farmacocinética permite la dosificación intermitente en bolo en lugar de la infusión continua [19][25].

La terlipresina está aprobada en muchos países para:

• Hemorragia variceal aguda: Reduce la presión portal mediante vasoconstricción esplénica. Disminuye el fallo de la hemostasia inicial en un 34% y la mortalidad en un 34% en comparación con el placebo. Se considera terapia vasoactiva de primera línea donde esté disponible [19][25].

• Síndrome hepatorrenal (SHR): El ensayo CONFIRM (2021) demostró que la terlipresina más albúmina lograba una reversión verificada del SHR en el 32% de los pacientes frente al 17% con placebo más albúmina (P=0.006), lo que llevó a la aprobación por la FDA de la terlipresina (Terlivaz) en EE. UU. en 2022 para el SHR con rápida reducción de la función renal. La terlipresina actúa contrayendo los vasos esplénicos dilatados, restaurando el volumen arterial efectivo y mejorando la perfusión renal [3][19].

5. Copeptina como Biomarcador

La copeptina, el fragmento C-terminal de 39 aminoácidos de la prohormona de la vasopresina, se libera en cantidades equimolares con la AVP pero es mucho más estable in vitro. La medición directa de la vasopresina se ve afectada por su secreción pulsátil, pequeño tamaño molecular, unión ávida a plaquetas, rápida depuración (vida media 10–20 minutos) y degradación a temperatura ambiente. La copeptina supera todos estos desafíos preanalíticos y se ha convertido en un marcador sustituto fiable de la secreción de AVP [6][24].

Las aplicaciones clínicas clave de la medición de copeptina incluyen:

• Diagnóstico diferencial de síndromes de poliuria-polidipsia: Un protocolo diagnóstico basado en copeptina (Fenske et al., 2018, NEJM) demostró una precisión diagnóstica del 96.5% para distinguir la diabetes insípida central de la polidipsia primaria, superando significativamente la prueba indirecta tradicional de privación de agua (precisión del 76.6%) [13].

• Estratificación del riesgo cardiovascular: La copeptina elevada predice independientemente la mortalidad en insuficiencia cardíaca, infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular. Combinada con troponina de alta sensibilidad, la copeptina permite la exclusión rápida de AMI en entornos de emergencia [6][21].

• Sepsis y enfermedad crítica: La copeptina se eleva marcadamente en el shock hemorrágico y séptico, correlacionándose con la gravedad de la enfermedad y sirviendo como marcador pronóstico [21].

6. Investigación en Comportamiento Social y Neurociencia

Vínculo de Pareja y el Modelo del Topo de Pradera

El topo de pradera (Microtus ochrogaster), socialmente monógamo, ha sido fundamental para dilucidar el papel de la vasopresina en el comportamiento social. Los topos de pradera forman vínculos de pareja de por vida, muestran cuidado biparental y exhiben agresión selectiva hacia los extraños — comportamientos en gran medida ausentes en el topo de montaña, estrechamente relacionado pero promisco. La investigación de Young, Wang y colegas reveló que la densidad del receptor V1a en circuitos cerebrales relacionados con la recompensa (particularmente el pálido ventral) es drásticamente mayor en topos monógamos en comparación con especies promíscuas. La sobreexpresión mediada por vectores virales del receptor V1a en el pálido ventral de topos de pradera promíscuos fue suficiente para inducir la formación de preferencia de pareja [7][20].

La diferencia entre especies en la distribución del receptor V1a está relacionada con un polimorfismo de microsatélite en la región promotora del gen avpr1a. Las variantes de microsatélites más largas impulsan una mayor expresión del receptor V1a en las regiones de recompensa, facilitando la formación del vínculo de pareja. En humanos, los polimorfismos en la región promotora de AVPR1A se han asociado con variaciones en la calidad del vínculo de pareja, el riesgo de autismo y el comportamiento altruista, aunque los tamaños del efecto son modestos [7][20].

Memoria de Reconocimiento Social

La vasopresina es fundamental para la memoria de reconocimiento social — la capacidad de identificar y recordar congéneres. La activación central del receptor V1a en el septo lateral facilita la memoria social en roedores, mientras que el bloqueo del receptor V1a la altera. Los ratones knockout de V1b muestran déficits en la agresión social y la memoria social. En el cerebro, la vasopresina se libera de vías sexualmente dimórficas (el núcleo del lecho de la estría terminal al septo lateral es más denso en machos), lo que sugiere roles sexualmente diferenciados en la cognición social [12][20].

Agresión y Ansiedad

La vasopresina facilita la agresión entre machos y modula los comportamientos relacionados con la ansiedad. La vasopresina intracerebroventricular aumenta el comportamiento agresivo en hámsteres y ratas, mientras que los antagonistas del receptor V1a lo reducen. La relación con la ansiedad es compleja: la vasopresina puede ser ansiogénica o ansiolítica dependiendo de la región cerebral, la dosis y el contexto conductual [12].

7. Desmopresina — Comparación Farmacológica

La desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina, DDAVP) incorpora dos modificaciones estructurales de la vasopresina nativa: (1) desaminación de la cisteína N-terminal, que protege contra la degradación por aminopeptidasas y aumenta la potencia antidiurética, y (2) sustitución de L-arginina por D-arginina en la posición 8, que confiere resistencia a la escisión por endopeptidasas y elimina la vasoconstricción mediada por el receptor V1a. El resultado es un péptido con:

| Propiedad | Vasopresina | Desmopresina | |---|---|---| | Selectividad V2:V1a | ~1:1 | ~1500:1 | | Potencia antidiurética | 1× (referencia) | ~2–3× | | Actividad presora | +++ | Insignificante | | Vida media | 10–20 min | 6–14 h (oral ~2–3 h) | | Vías | IV, IM, SC | Oral, intranasal, IV, SC | | Liberación de Factor VIII/vWF | + | +++ |

La desmopresina es el tratamiento de elección para la diabetes insípida central (manejo crónico), la enuresis nocturna, la enfermedad de von Willebrand tipo 1, la hemofilia A leve y la hemorragia urémica [8][9][10].

8. Resumen de Evidencia Clínica

9. Dosificación en Investigación y Práctica Clínica

La siguiente tabla resume las dosis utilizadas en indicaciones clínicas aprobadas y estudios de investigación clave. La dosificación de vasopresina varía sustancialmente entre indicaciones y debe titularse cuidadosamente dado el estrecho margen terapéutico.

10. Seguridad y Efectos Secundarios

Riesgos Cardiovasculares

La preocupación de seguridad más significativa con la vasopresina es la isquemia resultante de una potente vasoconstricción a través de los receptores V1a. A dosis terapéuticas y supraterapéuticas, la vasopresina puede precipitar:

• Isquemia coronaria e infarto de miocardio: La vasopresina debe usarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias. Incluso dosis pequeñas pueden provocar dolor anginoso, y dosis altas pueden causar infarto de miocardio [17][26].
• Isquemia mesentérica: La vasoconstricción esplénica, particularmente durante la terapia para hemorragia variceal, puede comprometer la perfusión intestinal.
• Isquemia digital y periférica: La vasoconstricción cutánea puede causar necrosis de la piel, especialmente cuando las infusiones a dosis altas se extravasan o en pacientes con enfermedad vascular periférica.
• Disminución del gasto cardíaco y bradicardia: El aumento de la poscarga mediado por V1a y la vasoconstricción coronaria pueden reducir el rendimiento cardíaco.

Intoxicación por Agua e Hiponatremia

Dado que la vasopresina activa tanto los receptores V1a como V2, las infusiones continuas para shock vasodilatador o hemorragia variceal pueden causar una antidiuresis clínicamente significativa, lo que lleva a hiponatremia dilucional e intoxicación por agua. Los síntomas varían desde dolor de cabeza y náuseas hasta convulsiones, edema cerebral, coma y muerte. El sodio sérico debe ser monitorizado regularmente durante las infusiones de vasopresina, y se debe restringir la ingesta de agua libre. Este riesgo se amplifica con la desmopresina, que tiene actividad V2 exclusiva: la formulación intranasal fue retirada de la indicación de enuresis nocturna debido a informes de convulsiones hiponatrémicas en niños que bebían líquidos excesivos a la hora de acostarse [9][26].

Otros Efectos Adversos

• Arritmias: Se han reportado taquiarritmias, bradicardia y bloqueo cardíaco.
• Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, calambres abdominales y diarrea son comunes, especialmente a dosis más altas.
• Hipertensión: La vasoconstricción mediada por V1a puede causar una elevación peligrosa de la presión arterial.
• Reacciones alérgicas: Se ha reportado anafilaxia rara.
• Específico de la terlipresina: La insuficiencia respiratoria (debido a edema pulmonar por redistribución de líquidos) fue un evento adverso notable en el ensayo CONFIRM, ocurriendo en el 11% de los pacientes con terlipresina frente al 2% con placebo [3].

Principios de Seguridad de Dosificación

La vasopresina debe titularse a la dosis efectiva más baja. Para el shock vasodilatador, se recomiendan incrementos de 0.005 U/min a intervalos de 10-15 minutos. Después de 8 horas de estabilidad hemodinámica sin catecolaminas, la vasopresina debe reducirse gradualmente (0.005 U/min por hora). La interrupción abrupta conlleva el riesgo de hipotensión de rebote. Existen datos de seguridad limitados para dosis superiores a 0.1 U/min en shock post-cardiotomía o 0.07 U/min en shock séptico [11].

11. Farmacocinética

Comprender el perfil farmacocinético de la vasopresina es esencial para optimizar su uso clínico, particularmente en entornos de cuidados críticos donde la titulación precisa determina el equilibrio entre la eficacia terapéutica y las complicaciones isquémicas.

Vasopresina intravenosa. Tras la administración en bolo IV, la vasopresina se distribuye rápidamente con un volumen de distribución de aproximadamente 140-200 mL/kg (aproximadamente agua corporal total). La vida media de eliminación plasmática es de 10-35 minutos, con la mayoría de los estudios informando 10-20 minutos en adultos sanos. Esta corta vida media refleja la rápida degradación enzimática por vasopresinasas (aminopeptidasas de cistina) en el hígado, riñón y placenta (durante el embarazo), así como la endocitosis mediada por receptores y la degradación. La depuración hepática representa aproximadamente el 50-60% de la depuración total, con la depuración renal contribuyendo al 20-30% a través de la filtración glomerular y el catabolismo tubular. La depuración metabólica total es de aproximadamente 2-4 mL/kg/min [16][17].

Farmacocinética de infusión continua. Durante la infusión IV continua a dosis para shock vasodilatador (0.01-0.04 U/min), se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estacionario en 30-60 minutos (aproximadamente 3-5 vidas medias). A 0.03 U/min, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario suelen alcanzar 30-100 pg/mL, en comparación con el rango fisiológico normal de 1-5 pg/mL y los niveles endógenos de 3-20 pg/mL observados en pacientes con shock séptico con deficiencia relativa de vasopresina [11][16]. La relación dosis-concentración es aproximadamente lineal dentro del rango de dosificación clínica.

Farmacocinética en enfermedad crítica. El shock séptico altera profundamente la cinética de la vasopresina. En la fase temprana (0-24 horas), los niveles plasmáticos de AVP están apropiadamente elevados (20-100+ pg/mL), pero en el shock séptico establecido, los niveles caen a valores inapropiadamente bajos (aproximadamente 3-10 pg/mL) — un fenómeno denominado deficiencia relativa de vasopresina [11][16]. Este agotamiento resulta del agotamiento de las reservas neurohipofisarias después de una secreción sostenida, la regulación a la baja de la síntesis hipotalámica y posiblemente un aumento de la degradación periférica. El ensayo VASST documentó que la infusión exógena de vasopresina a 0.01-0.03 U/min restaura las concentraciones plasmáticas al rango de 30-100 pg/mL asociado con la mejora hemodinámica [1].

Farmacocinética de la desmopresina. La desmopresina exhibe una farmacocinética drásticamente diferente: la desaminación en Cys1 y la D-arginina en la posición 8 confieren resistencia a la degradación enzimática, extendiendo la vida media a 75-120 minutos (IV), 2-3 horas (oral) y 3-8 horas (intranasal). La biodisponibilidad oral es aproximadamente del 0.08-0.16% (requiriendo dosis 100-200 veces mayores), la biodisponibilidad intranasal es aproximadamente del 3-5%, y la biodisponibilidad IV es del 100%. La prolongada duración de acción (6-14 horas para el efecto antidiurético) hace que la desmopresina sea adecuada para el uso crónico ambulatorio [8][9].

Farmacocinética de la terlipresina. La terlipresina, el profármaco triglicil-lisina, tiene una vida media plasmática de aproximadamente 6 horas (compuesto parental) debido a la lenta conversión enzimática al metabolito activo lisina vasopresina por endopeptidasas tisulares. Esta cinética de liberación sostenida permite la dosificación intermitente en bolo IV (1-2 mg cada 4-6 horas) en lugar de la infusión continua, una ventaja práctica en el manejo de la hemorragia variceal y el síndrome hepatorrenal [19][25].

Copeptina como sustituto farmacocinético. La medición directa de la vasopresina endógena es técnicamente desafiante debido a su corta vida media, unión a plaquetas e inestabilidad preanalítica. La copeptina (pro-AVP C-terminal), liberada en cantidades equimolares de la prohormona, tiene una vida media sustancialmente más larga y una mayor estabilidad in vitro, lo que la convierte en el biomarcador preferido para evaluar la secreción endógena de AVP [6][24].

12. Relaciones Dosis-Respuesta

Las relaciones dosis-respuesta de la vasopresina varían marcadamente entre sus aplicaciones clínicas, reflejando la activación diferencial de los receptores V1a, V1b y V2 a diferentes concentraciones plasmáticas.

Shock vasodilatador (0.01-0.04 U/min). El rango de dosis aprobado por la FDA para Vasostrict demuestra una relación dosis-respuesta pronunciada para los efectos hemodinámicos. A 0.01 U/min (la dosis inicial típica), comienza una vasoconstricción modesta a través de la activación del receptor V1a, produciendo un aumento de la presión arterial media (PAM) de aproximadamente 5-10 mmHg y permitiendo el ahorro inicial de catecolaminas. A 0.03 U/min (el máximo recomendado por la Surviving Sepsis Campaign como agente de segunda línea), se establece una vasoconstricción robusta, con aumentos de la PAM de 10-20 mmHg y dosis de norepinefrina equivalentes a menudo reducibles en un 40-65%. A 0.04 U/min (el máximo de la FDA), el riesgo de complicaciones isquémicas — particularmente isquemia mesentérica, digital y cardíaca — aumenta sustancialmente sin beneficio hemodinámico proporcional, lo que refleja el estrecho índice terapéutico [1][11].

Shock séptico — la relación dosis-respuesta del VASST. El análisis de subgrupos preespecificado del VASST reveló una importante interacción dosis-respuesta: los pacientes con shock menos grave (que requerían menos de 15 mcg/min de norepinefrina al inicio) mostraron un beneficio potencial en la mortalidad con vasopresina (26.5% frente a 35.7%, P=0.05), mientras que los pacientes con shock más grave no mostraron beneficio. Esto sugiere que la vasopresina es más efectiva como agente adyuvante temprano en lugar de terapia de rescate en shock refractario. El efecto de ahorro de catecolaminas permite reducir la dosis de norepinefrina en un promedio del 25-50% dentro de las primeras 4-6 horas de inicio de la vasopresina [1][11].

Respuesta antidiurética a la dosis. La antidiuresis mediada por el receptor V2 se activa a concentraciones plasmáticas de AVP tan bajas como 1-2 pg/mL (umbral para el efecto antidiurético), con una concentración urinaria máxima lograda a aproximadamente 5-10 pg/mL. Esto está muy por debajo del umbral vasoconstrictor (aproximadamente 10-50 pg/mL a través de V1a), lo que explica cómo las concentraciones fisiológicas de AVP regulan el balance hídrico sin causar hipertensión. Durante la infusión de vasopresina para shock, la estimulación V2 supraterapéutica produce invariablemente una antidiuresis significativa, lo que requiere una monitorización cuidadosa del sodio sérico y la restricción de agua libre [5][16].

Hemorragia variceal (0.2-0.8 U/min). El rango de dosis para hemorragia variceal es 5-20 veces mayor que la dosis para shock vasodilatador, lo que refleja la necesidad de una vasoconstricción esplénica intensa para reducir la presión venosa portal. Se logra una reducción de la presión portal del 20-30% típicamente a 0.4 U/min. A dosis superiores a 0.4 U/min, el riesgo de isquemia cardíaca, isquemia mesentérica y gangrena periférica aumenta significativamente, lo que requiere la infusión concurrente de nitroglicerina (40-400 mcg/min) para mitigar la toxicidad vasoconstrictora sistémica [19][25].

Paro cardíaco (40 UI dosis única). La dosis para paro cardíaco representa un bolo farmacológico masivo (equivalente a aproximadamente 26.7 U/min durante el primer minuto si se considera la rápida distribución). A estas concentraciones, la vasopresina produce una intensa vasoconstricción generalizada que aumenta la presión de perfusión coronaria y cerebral durante la RCP. La justificación de esta dosis se basó en estudios en animales que mostraban una presión de perfusión coronaria superior en comparación con la epinefrina [2].

13. Efectividad Comparativa

Vasopresina frente a Norepinefrina en Shock Séptico

El ensayo VASST (2008, n=778) es el estudio comparativo definitivo. La vasopresina a dosis bajas (0.01-0.03 U/min) añadida a la norepinefrina no mostró diferencias significativas en la mortalidad a 28 días en comparación con la norepinefrina sola (35.4% frente a 39.3%, P=0.26). Sin embargo, el subgrupo preespecificado con shock menos grave mostró una tendencia hacia el beneficio con vasopresina (26.5% frente a 35.7%, P=0.05). El ensayo VANISH (2016, n=409) comparó vasopresina frente a norepinefrina como vasopresor de primera línea en shock séptico y no encontró diferencias significativas en los días libres de insuficiencia renal o en la mortalidad, aunque la vasopresina se asoció con una menor necesidad de terapia de reemplazo renal [1].

Las guías actuales de la Surviving Sepsis Campaign (2021) recomiendan la vasopresina (hasta 0.03 U/min) como un vasopresor de segunda línea añadido a la norepinefrina cuando no se puede alcanzar el objetivo de PAM, o para reducir la dosis de norepinefrina (recomendación débil, evidencia de calidad moderada). La norepinefrina sigue siendo el vasopresor de primera línea recomendado [11].

Vasopresina frente a Desmopresina

| Característica | Vasopresina | Desmopresina (DDAVP) | |---|---|---| | Selectividad V2:V1a | ~1:1 | ~1500:1 | | Vida media | 10-35 min (IV) | 75-120 min (IV); 6-14 h (efecto) | | Actividad presora | +++ (potente) | Insignificante | | Potencia antidiurética | 1x (referencia) | 2-3x | | Liberación de Factor VIII/vWF | + (modesta) | +++ (fuerte, sostenida) | | Uso clínico | Shock vasodilatador, DI (aguda) | DI crónica, enuresis, trastornos hemorrágicos | | Biodisponibilidad oral | No disponible oralmente | 0.08-0.16% (adecuada a dosis más altas) | | Vías | IV, IM, SC | IV, SC, oral, intranasal, sublingual |

La desmopresina se prefiere para todas las indicaciones crónicas (diabetes insípida, enuresis nocturna, trastornos hemorrágicos) debido a su acción prolongada, selectividad V2 (evitando efectos secundarios vasoconstrictores) y disponibilidad en múltiples formulaciones, incluyendo oral e intranasal [8][9][10].

Vasopresina frente a Terlipresina

| Característica | Vasopresina | Terlipresina | |---|---|---| | Selectividad de receptor | V1a = V1b = V2 | Selectiva para V1a (2x vs vasopresina) | | Vida media | 10-35 min | ~6 horas (profármaco) | | Administración | Infusión continua | Bolo intermitente (cada 4-6 h) | | Hemorragia variceal | Efectiva pero con más efectos secundarios | Primera línea donde esté disponible; 34% de reducción de mortalidad vs placebo | | Síndrome hepatorrenal | No establecido | Aprobado por la FDA (CONFIRM: 32% vs 17% de reversión) | | Shock séptico | Datos VASST (segunda línea) | Datos limitados; ensayo TERLIVAP inconcluso | | Carga de efectos secundarios | Mayor (V1a/V2 sistémicos) | Menor (selectiva para V1a, t1/2 más larga) |

La terlipresina ha reemplazado en gran medida a la vasopresina para la hemorragia variceal y es el único análogo de vasopresina aprobado por la FDA para el síndrome hepatorrenal (ensayo CONFIRM: 32% de reversión vs 17% placebo, P=0.006) [3][19][25].

Vasopresina frente a Epinefrina en Paro Cardíaco

Wenzel et al. (2004, n=1,186) no encontraron diferencias significativas en la supervivencia general entre vasopresina 40 UI y epinefrina para paro cardíaco extrahospitalario. En el subgrupo de asistolia, la vasopresina más epinefrina mejoró la supervivencia hasta el alta (4.7% frente a 1.5%, P=0.04). Metaanálisis posteriores confirmaron que no había un beneficio general significativo, lo que llevó a la eliminación de la vasopresina del algoritmo ACLS de la AHA en 2015 [2].

14. Perfil de Seguridad Mejorado

La vasopresina tiene un índice terapéutico estrecho, y los datos cuantitativos de seguridad son esenciales para la toma de decisiones clínicas informadas.

Complicaciones isquémicas (datos VASST, n=778). Los eventos isquémicos graves ocurrieron en el 10.8% de los pacientes con vasopresina frente al 10.2% de los pacientes con norepinefrina (NS). Los eventos isquémicos específicos incluyeron isquemia digital (2.0% frente a 1.5%), isquemia mesentérica (0.8% frente a 0.5%), isquemia miocárdica/infarto (2.6% frente a 2.3%) y necrosis cutánea (0.5% frente a 0.3%). Aunque no fue significativamente diferente de la norepinefrina, las tasas absolutas resaltan la importancia crítica de dosificar dentro del rango recomendado [1].

Hiponatremia. Durante la infusión continua para shock vasodilatador, la antidiuresis mediada por V2 produce hiponatremia dilucional en aproximadamente el 20-35% de los pacientes. En el ensayo VASST, el sodio sérico cayó por debajo de 130 mEq/L en aproximadamente el 9% de los pacientes con vasopresina durante el período de infusión. La hiponatremia grave (sodio inferior a 125 mEq/L) ocurrió en aproximadamente el 3%, lo que justifica la monitorización regular de electrolitos cada 4-6 horas durante la infusión [1][26].

Arritmias. La bradicardia ocurre en aproximadamente el 5-10% de los pacientes que reciben vasopresina para shock, mediada por el reflejo barorreceptor ante el aumento de la poscarga. Se han reportado raramente taquiarritmias ventriculares. El bloqueo cardíaco y la fibrilación auricular son infrecuentes pero documentados [17].

Seguridad específica de la terlipresina (ensayo CONFIRM, n=300). La insuficiencia respiratoria ocurrió en el 11% de los pacientes con terlipresina frente al 2% de los pacientes con placebo (P=0.005), principalmente debido a edema pulmonar por redistribución de fluidos esplénicos a sistémicos. Este hallazgo llevó a una advertencia destacada en la etiqueta de la terlipresina (Terlivaz) y contribuyó a la reticencia inicial de la FDA para aprobar el medicamento [3].

Convulsiones hiponatrémicas con desmopresina. En la población pediátrica con enuresis nocturna, la desmopresina intranasal se asoció con informes de convulsiones hiponatrémicas en niños que consumían líquidos excesivos a la hora de acostarse. Este riesgo llevó a la retirada de la formulación intranasal para la indicación de enuresis en varios países y a instrucciones obligatorias de restricción de líquidos para las formulaciones orales/sublinguales [9].

Complicaciones de la hemorragia variceal. A las dosis más altas utilizadas para la hemorragia variceal (0.2-0.8 U/min), las tasas de retirada relacionadas con efectos secundarios se acercan al 25%. Las complicaciones cardíacas (angina, arritmias, infarto de miocardio) ocurren en el 10-25% de los pacientes, la isquemia mesentérica en el 3-8%, y la isquemia periférica en el 2-5%. La nitroglicerina concurrente reduce pero no elimina estos riesgos [19][25].

Hipotensión de rebote. La interrupción abrupta de la infusión de vasopresina después de la estabilización hemodinámica puede causar vasodilatación de rebote e hipotensión. Las guías recomiendan una reducción gradual a 0.005 U/min por hora después de al menos 8 horas de estabilidad hemodinámica sin catecolaminas [11].

15. Péptidos Relacionados

See also: Oxytocin, Adrenomedullin, Angiotensin (1-7), Amylin

16. Referencias

1. [1] Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, Holmes CL, Mehta S, Granton JT, Storms MM, Cook DJ, Presneill JJ, Ayers D; VASST Investigators. (2008). Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
2. [2] Wenzel V, Krismer AC, Arntz HR, Sitter H, Stadlbauer KH, Lindner KH; European Resuscitation Council Vasopressor during Cardiopulmonary Resuscitation Study Group. (2004). A comparison of vasopressin and epinephrine for out-of-hospital cardiopulmonary resuscitation. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
3. [3] Wong F, Pappas SC, Curry MP, Reddy KR, Rubin RA, Porayko MK, Gonzalez SA, Mumtaz K, Lim N, Simonetto DA, Sharma P, Sanyal AJ, Mayo MJ, Frederick RT, Escalante S, Jamil K; CONFIRM Study Investigators. (2021). Terlipressin plus albumin for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
4. [4] Koshimizu TA, Nakamura K, Egashira N, Hiroyama M, Nonoguchi H, Tanoue A. (2012). Vasopressin V1a and V1b receptors: from molecules to physiological systems. Physiological Reviews. DOI PubMed
5. [5] Fenton RA, Knepper MA. (2008). Physiology and pathophysiology of the vasopressin-regulated renal water reabsorption. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. DOI PubMed
6. [6] Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A. (2008). Copeptin: clinical use of a new biomarker. Trends in Endocrinology & Metabolism. DOI PubMed
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8. [8] Szmydynger-Chodobska J, Chung I, Chodobska A. (2022). Vasopressin and its analogues: from natural hormones to multitasking peptides. International Journal of Molecular Sciences. DOI PubMed
9. [9] Glazener CMA, Evans JHC. (2002). Desmopressin for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. DOI PubMed
10. [10] Kaufmann JE, Vischer UM. (2003). Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP). Journal of Thrombosis and Haemostasis. DOI PubMed
11. [11] Cecconi M, Cutuli SL, Antonelli M. (2023). Vasopressin in sepsis and other shock states: state of the art. Journal of Personalized Medicine. DOI PubMed
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13. [13] Fenske W, Refardt J, Chifu I, Schnyder I, Winzeler B, Drummond J, Ribeiro-Oliveira A Jr, Drescher T, Bilz S, Vogt DR, Malzahn U, Kroiss M, Christ E, Henzen C, Fischli S, Tönjes A, Mueller B, Schopohl J, Flitsch J, Brabant G, Fassnacht M, Christ-Crain M. (2018). A copeptin-based approach in the diagnosis of diabetes insipidus. New England Journal of Medicine. DOI PubMed
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